JPS5991962A - 吸収性止血材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は出血制御用の外科用材料に関し、そして特に合
成吸収性ポリマーから成る布状止血用材料に関する。

出血の制御は成る種の外科的処置ならびに各種の救急創
傷に際して重大な問題である。腎臓、脳または肝臓ある
いは切断された毛細血管および静脈から持続的に浸出す
る出血は、たとえば、縫合または結さつのような慣用的
な方法により制御することが特に困難であり、そして多
くの場合にこの種の出血は生命を非常に重大な危険にさ
らすものである。止血剤、たとえば塩化第二鉄、トロン
ビン等のような止血剤を含浸させた慣用のガーゼパッド
または類似の物品から成る外科用止血具が多年にわたり
出血を阻止するために用いられて来た。しかし、このタ
イプの止血具は閉鎖した傷のその場所に放置することが
できない。それは異物組織反応が起きる可能性があるか
らである。出血場所から止血具を除去する限り、これは
重大な欠点となり、しばしば生成された何らかの血液の
凝塊を分断し、その結果再び出血を生ずる。

閉鎖した傷の適所に残すことができる生物学的に融和性
ある吸収性止血材料の必要性は、米国特許第３．３６４
．２００号中に記載されるような酸化セルロース吸収性
止血具ならびに米国特許第３，７４２．９５５号に記載
されるような細かく粉砕した繊維状コラーゲン止血具の
開発をもたらした。皮ふゼラチンから調製された吸収性
止血用スポンジもまた米国特許第２，４６５，３５７号
中に記載されている。

先行技術による吸収性止血具は動物性または植物性材料
に由来するものであり、従ってそれらはこの種の材料に
固有の組成および性質において或る種のバラツキをこう
むるものである。更にゼラチンスポンジはおびただしい
出血創傷、たとえば牌臓切開に対しては効果的ではなく
、またコラーゲンのけばは粘着性となり、そして取扱い
が困難である。

米国特許第４．３２０．２０１号中に記載されるよ５　
ナコラーゲンスポンジ止血材料はおびただしい出血創傷
に対しても有効な止血具であり、また取扱いが容易であ
る。それにも拘らず、動物の皮に由来し、かつ繊維状コ
ラーゲンを回収するために処理した生成物における固有
のバラツキをこうむることになる。

従って、本発明の目的は優れた物理的および止血特性に
より特徴づけられる吸収性止血材料を提供することにあ
る。

更に本発明の目的は制御された吸収時間を有する完全に
合成の吸収性止血材料を提供することＫある。

本発明のさらに他４の目的は優れた取扱いおよび止血特
性を有する布状の合成吸収性止血材料を提（７） 供することにある。

本発明のこれらおよび他の特性は以下の記載および特許
請求の範囲から明らかとなろう。

吸収性止血用生地材料はラクチドおよびグリコリドのホ
モポリマーまたはコポリマーを含んで構成される合成吸
収性繊維から調製される。調製された生地はコバルト−
６０または電子ビームからの５　ＭｒａｄＳを超えるγ
線を照射して内移植に関する吸収度を増加させる。生体
内の生地の本来の吸収時間はポリマーの組成、分子量お
よび処理条件によって５０乃至９０日もしくはそれ以上
である。

放射線量は生体内吸収時間を約２８日未満、そして最も
好ましくは１４乃至２８日に減少するように選択される
。

この生地は織成または編成すればよく、あるいは不織フ
ェルトまたは生地として形成してもよい。

代表的な生地は３２ゲージのトリコット用ミシン上で３
０デニールのヤーンから調製され、かつ密度１６■／ｃ
ｍを有するメリヤストリコットベロアである。「ポリグ
ラフチン９１０」およびグリコ（８） リド／ラクチドの９０／１０コポリマーから成り、そし
て３２．５　Ｍラドのコバル）−６０放射線に曝露した
生地は約７０日から約２１乃至２８日に減少した吸収時
間を有している。

本発明の吸収性止血生地は優れた止血性能および良好な
処理特性により特徴づけられている。このメリヤス材料
の柔軟性が、多くの他の止血材料の取扱いが困難である
とされている動脈吻合個所の周りに止血具を形成せしめ
るものである。

本発明の合成吸収性止血具はラクチドおよびグリコリド
のホモポリマーおよびコポリマーから成る繊維またはフ
ィラメントを含んで構成されている。この種のポリマー
は外科用縫合糸およびポリマーの調製に関し広範な用途
が見出されており、またこのポリマーからのフィラメン
トの押出しは当該技術分野において周知である。たとえ
ば、米国特許第２．６６８．１６２号（Ｌｎｗｅ　）　
、第２．６７６゜９４５号（Ｈｉｇｇｉｎｓ　）および
第３，２９７，０３３号（Ｓｃｈｍｉｔｔ　）を参照さ
れたい〇ラクチドおよびグリコリドポリマーの吸収度は
第一に該ポリマーの組成および分子量に左右される。吸
収はポリマーを乳酸および／またはグリコール酸に逆戻
りさせる加水分解の結果として生ずる。一般にポリラク
チドおよび多量のラクチドと少量のグリコリドとを含ん
で成るコポリマーはポリグリコリドよりも長い吸収時間
を有しており、また高分子量ポリマーは低分子量ポリマ
ーより長い吸収時間を示す。

外科用縫合糸として広く用いられているポリマーコンパ
ウドの一種は「ポリグラフチン９１０」、すなわちグリ
コリド９０チおよびラクチド１０チから成るコポリマー
である。この配合物を押出し、かつ延伸して連続的なフ
ィラメントを形成する場合、該配合物は高い引張りおよ
び結節強さ、良好な取扱い特性、および生体内吸収時間
約７０日により特徴づけられる。

編成または織成生地を調製するに際して「ポリグラフチ
ン９１０」の高い引張りおよび結節強度は有用な性質で
ある。それはこの種のフィラメントから成る糸はより強
度の小さい材料について経験するのよりも破損し難いか
らである。本発明の生地の調製に際して、たとえば我々
は「ポリグラフチン９１０」ヤーンをトリコット編機で
容易に処ｆｆｒＪ、ｔ、て、良好な風合いおよび均一な
メリヤス構造の得られることを見出している。

「ポリグラフチン９１０」フィラメントは、ヒトに移植
した場合、約７０日で完全に同化する。

このような吸収塵は外科用縫合糸としては望ましいが、
それでも通常止血用製品に関し所望の１４乃至２８日間
よりも可成り長い。吸収は加水分解のメカニズムを介し
て生ずることが知られているので、移植後に起こる同化
のための時間は移植前に部分的加水分解を起こさせるこ
とにより減少させ得る。この方法は米国特許第３．８７
５，９３７号によるポリグリコール酸フィラメントから
成る外科用手当用品に関連して示唆されている。しかし
、加水分解反応は時間、温度、湿度およびその他の環境
条件の関数であり、また加水分解的に不安定な物質を予
め処理して加水分解の制御した度合で信頼性をもって得
ることは困難である。

（１１） 本発明者等は、「ポリグラフチン９１０」を含むラクチ
ドおよびグリコリドから成るホモポリマーとコポリマー
を含んで構成される外科用材料の吸収時間が、該材料を
所定の線量の放射線に曝露するという制御された方法に
おいて迅速かつ調和的に減少され得ることを見出した。

縫合糸品質のフィラメントから成る止血用生地の有する
。たとえば吸収時間７０日はコバル）−６０または電子
ビームよりの４０　ＭｒａｄＳの照射後には完全に吸収
されるのに２１日以下となることが見出されている。

所望の吸収時間を得るために要する線量は全ての与えら
れたラクチド／グリコリドポリマーコンバウンドについ
て実験的に容易に決定される。「ポリグラフチン９１０
」の場合には、コバルト６０放射の線量増加罠関連する
吸収時間は第１図および下記のデータによって示される
。

照射線ｉｔ（Ｍｒａｄｓ）：　０２．５１０１５３０４
０５０平均吸収時間（日数）：　７０　６０　５０　４
０　２５　１９　１４（１２） 照射ｆｆＪｆｊＪ（２，５Ｍｒａｄｓは外科用繊維およ
び縫合糸に関する滅菌用照射について確立されている。

本発明の好ましい方法において、止血用生地は非滅菌条
件下、慣用の織物編成または織成機、あるいは不織布用
機械によって縫合糸グレードの繊維から調製される。完
成生地は所望の吸収時間を得るために選択した約５乃至
４５　Ｍｒａｄｓの照射線量を受ける。放射線照射生地
は、その後直ちに気密封止、防湿材料、たとえばアルミ
ホイルで包装し、そしてその包装内で更に２・５　Ｍｒ
ｓｄＢの放射線を照射して滅菌する。この布の最終吸収
度は最初の照射線量プラス２．５　Ｍｒａｄｓの滅菌線
量の合計から得られるところのものである。

本発明による吸収性止血具の調製に際して、注意すべき
は予備移植用加水分解を最小に保って最終製品の最終吸
収度における変動を生ずるこの種の加水分解における変
動を回避することである。

糸および生地は、たとえばフィラメントの押出時から最
終製品の包装時まで熱湿環境において貯蔵される。織物
処理は調節された湿度を有する環境において行われるの
が好ましく、そして関係する時間は十分に短く、かつ一
定であって最終製品の性能における重大な変動を回避す
るものである。

生体内吸収時間約７０日を有する「ポリグラフチン９１
０」は重量平均分子量約３０．０００に相当する固有粘
度的１．２０を有する。コバルト−６０または電子ビー
ム放射に対するこの物質の照射は、第２図に示すように
全放射線量の函数として固有粘度の減少をもたらす。吸
収性止血具として用いるために放射線量は固有粘度を約
０．７未満に減少させるように選択することが好ましく
、そして最も好ましくは約６．１５乃至０．３０であり
、これは生体内吸収時間約１４乃至２８日に対応する。

ポリマーの固有粘度は細管粘度計および２５℃において
乾燥へキサフルオロイソプロパツール溶媒中のポリマー
から成るＯ−１％　（Ｗ／Ｖ）溶液を用いる慣用の分析
法によって測定される。

以下のデータが得られ、そしてそれらを第２図中にプロ
ットした。

放射線（Ｍｒａｄｓ）　　固有粘度（ｄ１３／９→０　
　　　　　　　　　　　　　　　　１．２　０１．６　
　　　　　　　　　　　　　　０．９　５２．５　　　
　　　　　　　　　　　　０．８　７５．０　　　　　
　　　　　　　　　　０．７　０３　０．０　　　　　
　　　　　　　　　　０．３　１４　７．５　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１　５４７．５　Ｍｒａｄ
ｓの放射線に曝露した「ポリグラフチン９１０」繊維は
更に核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光学によって特徴づけられ
、そしてこの種の材料の数平均分子量は約３０００ダル
トンであることが算出された。

以下の実施例は本発明による「ポリグラフチン９１０」
から成る合成吸収性止血具の調製を例示するものである
。これらの実施例は例示だけの目的で示されており、そ
れらは本発明の限定として解釈されるべきではない。

〔実施例Ｉ〕

「ポリグラフチン９１０」の未捲縮３０デニー（１５） ルのフィラメントヤーン８本から成る連続フィラメント
を３２ゲ一ジトリコツト編機で、閉鎖した、完全なルー
プベロアメリャス生地に転換した。クォリティ（ｑｕａ
ｌｉｔｙ　）　６　］／４インチ（１５，９ｃｒＩＫ）
をもってフロントバーをメリヤス１−０／１０−１１に
、そしてバックバーをメリヤス１−２／１−〇にセット
した。得られた生地の密度は１６即７ｃｍであった。メ
リヤス生地を酢酸エチルで精練して編成潤滑剤を除去し
、そしてこれを３×５インチ（７，６Ｘ　ｔ　２．ｔｃ
ｒｎ　）のパッドに切り取った。

これらのパッドをコバルト−６０放射室において３０　
Ｍｒａｄｓで照射し、そして乾燥環境中でヒートシール
可能なポリマーフィルムを塗布したアルミホイル内に包
装した。この封止した包装物を２．５Ｍｒａｄｓのコバ
ルト−６０放射線に曝露することにより滅菌した。

このメリヤス生地を、以下のような牌臓出血モデル動物
試験における吸収性止血具として評価した。雑種犬を麻
酔し、そして無菌条件下の手術に備えた。腹部にメスを
当て、そして正中線腹腔切（１６） 開を行って牌臓への接近を図った。この牌臓を手術領域
ならびに遂次的に切開する上および下極に分離した。止
血用生地が適用できるようになるまで、出血は指による
圧縮で制御した。止血具は縫合糸で固定し、そして出血
は約４．５分で停止するのが観察された。他のイヌにお
ける皮下移植により測定されたこの布の吸収時間は１４
乃至２１日であった。

〔実施例■〕

機械のフロントおよびバンクバーを夫々１−０／３−４
および１−２／１−０にセットした以外は実施例Ｉの方
法罠従って、メリヤストリコットベロア生地を調製した
。実施例Ｉで得られたものよりも粗い、得られた生地は
密度４■／備を有していた。牌臓出血モデル試験におい
て、出血は約６．５分で停止することが認められた。

〔実施例１〕 実施例Ｔのメリヤス生地にコバルト−６０放射線を１５
　Ｍｒａｄ８で照射した。牌臓出血モデル試験において
、出血が約４・５分で停止することが観察された。皮下
移植された生地試料は３５乃至４０日で吸収された。

〔実施例■〕

実施例■のメリヤス生地をコバルト−６０放射線３０　
Ｍｒａｄｓで照射した。皮下吸収は２１乃至２８日で生
じた。

〔実施例Ｖ〕

実施例■に従って手術のために雑種犬を準備し、そして
腹大動脈を略１８０度に切開した。縫合線に沿った主た
る割れ目を残したまま切開部分を大ざっばに補修したの
で、おびただしい出血が見られた。暫くの間、血管を包
むことによって実施例Ｉのメリヤス生地を適用し、その
結果出血は完全圧制御された。

上記実施例のメリヤス止血材料は隙間のある繊維および
フオームタイプの止血材料について特に好ましい。それ
はその取扱い特性が特に優れているからである。このこ
とは、実施例Ｖの大動脈出血試験におけるように止血具
を不規則なまたは管状の表面に一致させることを要する
場合に特に重要である。本発明の止血製品はコラーゲン
止血具に関して特に好ましい。それは合成重合材料の使
用により均一とすることができ、また吸収時間を制御す
る能力があるからである。特に好ましいのはメリヤス・
クォリティ５乃至１０インチ（１２，７乃至２５・４　
ｃｍ　）および生地密度１０乃至３０ｒｎｇΔｍ２を有
するトリコットメリヤス生地である。

本発明の止血材料は凝固促進剤、たとえばトロンビンま
たはトロンボプラスチン、組織因子、哺乳動物の組織、
特に脳からの抽出物として得られるリン脂質、タン白質
および脂質の混合物で含浸させてもよい。トロンボプラ
スチンはプロトロンビンをトロンビンに変換し、これが
血液を凝塊とする。この抽出物は標準プロトロンビン時
間検査を行うために病院の研究室では広く用いられてい
る。大部分の哺乳動物組織ならびに赤血球、血小板、大
豆、卵、酵母、菌類および精製したホスファチジルアミ
ンは凝血促進活性を有することが報告されている。

本発明の実施に有用なトロンビンをベースとす（ｔ９） る凝血溶液は市販の親液性トロンビンを食塩水、水また
はｐＨ８，０〜８．５の緩衝溶液で濃度約５０乃至６０
ＯＮＩＩ（単位／　ｍ１３　に再構成することにより調
製されるが、始末のついた、何らかの与えられた止血剤
の具体的な濃度が選択されると、最終製品中のトロンビ
ンの所望濃度がもたらされる。

ＮＩＨ（米国）単位は標準化フィブリノーゲン溶液１ミ
リリツトルを１５秒で凝固させるのに要するトロンビン
の量として定義される。

凝固促進剤で含浸された止血用材料は、凝固剤溶液で該
材料を飽和し、その飽和材料を凍結し、そして引続いて
この凍結材料を親液性として、原材料の全体に凝固剤が
均一に分布して成る乾燥生成物を得ることにより調製さ
れる。止血用材料中のトロンビンまたは他の凝固剤の濃
度は広い範囲にわたって変化していてもよい。それは凝
固剤が少量であっても何らかの利益ある結果をもたらす
には有効だからである。しかし、通常は止血用パッド面
積１ｃｍ当り少くなくとも５ＮＩＨ）ロンビン単位、そ
して好ましくは３０〜６０単位が推奨（２０） される。１００単位以上までの、より高い濃度はぎりぎ
りの改良結果をもたらすけれども、その改良の範囲は実
際の用途と価格に関して通常それ程顕著なものではない
。

本発明の止血物質は水分に対し鋭敏な化学的組成を有し
ているので、下敷材料の不適当な加水分解的崩落な回避
するために凝固促進剤で含浸する間注意を払わねばなら
ない。これは、材料が湿潤乃至湿度のある東件に対して
曝露される時間を最小とする迅速な処理により達成する
ことが可能である。

上述の実施例は本発明の好ましい実施態様として「ポリ
グラフチン９１０」のトリコットメリヤス生地を指向し
ているが、織成、不織成、フロック加工した生地および
その他のメリヤスタイプの生地もまた利用可能である。

更に、ラクチドおよびグリコリドから成るその他のポリ
マーならびに他の放射線源もまた、前記したような満足
すべき結果をもって利用することができる。本発明の実
施に際するこれらおよびその他の変更は当業者の能力の
範囲内圧あり、そして本発明の範囲内に含まれるもので
ある。

【図面の簡単な説明】

第１図は「ポリグラフチン９１０」繊維の吸収時間に対
する放射線照射の効果を示すグラフ、第２図は「ポリグ
ラフチン９１０」繊維の固有粘度に対する放射線照射の
効果を示すグラフである。 特許出願人　　ジョンソン・アンド・ジョンソン・プロ
ダクツ・インコーポレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ラクチドとグリコリドから成るホモポリマーおよ
   びコポリマーを含んで成る合成吸収性フィラメントから
   構成される滅菌生地を含んで成り、前記フィラメントは
   生体吸収時間約７０日を有するものであり、そして前記
   生地はこれに５　Ｍｒａｄａを超える放射線エネルギー
   を照射することにより前記生地の生体吸収時間を約２８
   日未満に減少させたものであることを特徴とする吸収性
   止血材料。 （２）構成する吸収性フィラメントが、グリコリド約９
   ０部およびラクチド１０部から成るコポリマーを含んで
   構成される特許請求の範囲第１項記載の止血材料。 （３）前記コポリマーが照射前には固有粘度少なくとも
   １．２を有し、一方照射後は約０．７未満を有する特許
   請求の範囲第２項記載の止血材料。 （４）前記フィラメントは放射線照射前には生体吸収時
   間約７０日を有し、一方散射線照射後には前記生地が生
   体吸収時間約１４乃至２８日を有する特許請求の範囲第
   ３項記載の止血用生地。 （５）前記生地が閉鎖ループ、メリヤス、トリコットベ
   ロアである特許請求の範囲第４項記載の止血材料。 （６）　前記生地がコバルト−６０放射線３０〜４５Ｍ
   ｒａｄｓで照射される特許請求の範囲第４項記載の止血
   材料。 （７）前記生地が閉鎖ループ、メリヤス、トリコットベ
   ロアである特許請求の範囲第１項記載の止血材料。 （８）前記生地がメリヤス・クォリティ５乃至１０イン
   チ（１２，７乃至２５，４ｃｒｒＬ）および生地密度１
   ０乃至３０　ｍｙ　／　ａｎ”を有する特許請求の範囲
   第７項記載の止血材料。 （９）前記生地の全体に均一に分布した凝固剤を更に含
   んで構成される特許請求の範囲第１項記載の止血材料。 （１ω前記凝固剤がトロンビンとトロンポプラスチンか
   ら成る群から選択される特許請求の範囲第９項記載の止
   血材料。 ０１）前記止血材料中の凝固剤の濃度が前記生地１平方
   センチメートル当り約５ＮＩＨ）ロンビン単位を超える
   特許請求の範囲第１０項記載の止血材料。 （１２）前記止血材料中の凝固剤の濃度が前記生地１平
   方センチメートル当り約３０乃至６ＯＮＩ）Ｔ）ロンビ
   ン単位である特許請求の範囲第１０項記載の止血材料。 （１３）グリコリド９０部とラクチド１０部から成るコ
   ポリマーを含んで成る合成吸収性フィラメントから構成
   される滅菌、閉鎖ループ、メリヤス、トリコットベロア
   において、生体吸収時間１４乃至２１日を有することを
   特徴とする吸収性止血材料。 ０４）熱湿環境において、気密封止された防湿材料中に
   包装される特許請求の範囲第１項記載の止血材料。 （Ｌ５）高分子材料に５　Ｍｒａｄｓを超える放射線を
   照射することを特徴とするラクチドとグリコリドから（
   ３） 成るホモポリマーおよびコポリマーを含んで構成される
   前記高分子材料の生体吸収時間を減少させる方法。 （１６）放射線源がコバルト−６０または電子ビームで
   ある特許請求の範囲第１５項記載の方法。 （１７）生地ＶＣ５Ｍｒａｄｓを超える放射線を照射す
   ることを特徴とするラクチドとグリコリドから成るホモ
   ポリマーおよびコポリマーを含む合成吸収性フィラメン
   トから構成される生地を含んで成る止血材料の生体吸収
   時間を減少させる方法。 （１８）前記放射線源がコバルト−６０または電子ビー
   ムである特許請求の範囲第１７項記載の方法。 （１９）前記生地は、グリコリド９０部とラクチド１０
   部から成るコポリマーを含んで成る合成吸収性フィラメ
   ントから構成され、そして前記フィラメントは放射線の
   照射前には重量平均分子最少なくとも約３０．０００を
   有する特許請求の範囲第１７項記載の方法。 ■）前記放射線照射線量が約５乃至４５　Ｍｒａｄｓで
   あり、そして前記生体吸収時間が約７０日から約（４） １４乃至２８日に減少する特許請求の範囲第１９項記載
   の方法。 （２Ｉ）前記止血材料が、閉鎖ループ、メリヤス、トリ
   コットベロア生地であって、メリヤス・クォリティ約５
   乃至１０インチおよび生地密度約１０乃至３０ｍ９７ｃ
   ｍを有する特許請求の範囲第２０項記載の方法。