JPS5993086A

JPS5993086A - セフアロスポリン類およびそれらの製造法

Info

Publication number: JPS5993086A
Application number: JP58198180A
Authority: JP
Inventors: ギユンタ−・キナスト; ミヒヤエル・ボベルク; カルル−ゲオルク・メツツガ−; ハンス−ヨアヒム・ツアイラ−
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1982-10-23
Filing date: 1983-10-22
Publication date: 1984-05-29
Also published as: PH20665A; PH20908A; AU556826B2; NO833644L; HUT34210A; NZ206017A; KR840006487A; EP0107138B1; EP0107138A3; HU189763B; US4489076A; ATE29498T1; DK486183A; PT77501A; DE3373476D1; DK486183D0; DE3239365A1; IL70012A; ZA837850B; EP0107138A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明に、新規なセフアロスポリン類、それらの医薬と
して、とくに抗バクテリア治療剤として使用、およびそ
れらの製造法に関する。

本発明によれば、一般式■ のセフアロスポリン類が提供される。

一般式■において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、フエニルまたはハロゲン置
換フエニルを表わし、そしてＲ２およびＲ３は同一であるかあるいは異なり、Ｈ、Ｃ
１−Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、カルバモイルまたは
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルバモイルを表わす。

好ましい化合物は、Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ５アルキル、そしてＲ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、カルバモイル、塩素
または臭素、の化合物である。

非常にとくに好ましい化合物は、Ｒ１＝ＣＨ３、そしてＲ２およびＲ３＝Ｈ、の化合物である。

式■の化合物は、Ｒ４が普通の保護基を表わす、式■の
酸を、式■の混合無水物に変え、これらを式■の既知の
化合物と反応させ、次いで保護基Ｒ４を式■の生ずる化
合物から切り離すことからなる方法によつて得られる。

この方法において、Ｒ４として、保護基、たとえば、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリチルまたはホルミル
、これらは酸に対して不安定である、を使用し、そして
Ｖ中のＲ４を、たとえば、トリフルオロ酢酸またはギ酸
で切り離すことは、有利である。

さらに、Ｒ５にＣＨ３を選択することは有利である。

化合物■および■は、次の反応式に従つて製造まず、式
■の化合物（たとえば、Ｅ．Ｃａｍｐａｉｇｎｅおよび
Ｔ．Ｐ．Ｓｅｌｂｙ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈ
ｅｒｍ．１７（１９８０），１２５５参照）を式Ｘの化
合物に転化する。

意味は次のとおりである：Ｒ４はアミン保護基、たとえば、アセチル、ペンゾイル
、ホルミル、トリクロロアセチル、ベンジルオキシカル
ボニル、メトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルであり、Ｒ６およびＲ７は同一であるかある
いは異なり、そして置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリー
ルまたは複素環式を表わすことができ、そして前記基の
置換基として異種原子、およびアルケニル基およびシク
ロアルケニル基中の二重結合は少なくとも１個の炭素原
子によりオキシカルボニル基か分離されている。

とくに、Ｒ６およびＲ７は、１〜１５個の炭素原子を有する置換
されていてもよいアルキル基、３〜１５個の炭素原子を
有する置換されていてもよいアルケニル基、３〜１０個
の炭素原子を有する置換されていてもよいシクロアルキ
ル基、５〜１０個の炭素原子を有する置換されていても
よいシクロアルケニル基、１〜３個の環を有する置換さ
れていてもよいアリール基または１〜３個の環を有しか
つ５個までの窒素原子、イオウ原子または酸素原子を含
有できる置換されていてもよい複素環式基である。

前述のアルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびシ
クロアルケニル基は、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基、１〜４個の炭素原子を有するＯ−アルキル基、
ハロゲン、好ましくは塩素、置換されていてもよいフエ
ニル基、Ｃ≡ＮおよびＣ１−Ｃ５−トリアルキルシリル
により置換されることができる。

すべてのアリール基および複素環式基、前述のフエニル
基、はアルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、アルコ
キシカルボニル、ハロゲンおよびフエニル基ならびにニ
トロおよびＣ≡Ｎにより置換されることができ、すべて
のアルキル基は１〜４個の炭素原子を有することができ
る。

基Ｒ６および／またはＲ７が、好ましくは前述の基によ
り、置換されている場合、それらは１〜５個、好ましく
に１または２個の置換基を有することができる。

この方法において、Ｒ４が、塩基に対して安定でありか
つ酸中で切り離されうる、保護基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルであるとき、そしてＲ６が、塩基性媒質中で
加水分解されうる基、たとえば、メチルまたはエチルで
あるとき、とくに有利である。

式■の化合物は、それ自体既知の化合物を、式Ｒ１−Ｏ
−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７のピロカーボネートと適当
な溶媒中で反応させることにより、得られる。

とくに適当な溶媒は、非プロトン、極性溶媒、たとえば
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドおよびジメチルスルホキシド、とく
に最後に述べた２種類である。この反応は室温または低
温、たとえば０〜−５０℃においてとくに有利に実施さ
れ、そして成分を互いに１〜７日間反応させる。一般に
、２〜２５モル当量のピロカーボネートを用いる。

式■■の化合物を製造するため、１〜１．１当量の塩基
を適当な溶媒中の式Ｘの化合物ヘ低温において加え、次
いで１〜１．２当量の式Ｒ１−ＣＨＯのアルラヒドを加
える。

この反応に使用できる溶媒の例は、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよびトルエン、好ましくはテトラヒドロ
フランであり、そして使用できる塩基はアルコラート、
水素化物、アミドおよび有機金属化合物、好ましくはカ
リウムｔｅｒｔ−ブチラート、リチウムジイソプロピル
アミドおよびブチル−リチウムである。この反応を実施
するために、塩基を■の溶液へ−５０〜−８０℃におい
て加え、次いでアルデヒドを−５０〜−６０℃において
加え、この混合物をほぼ１２時間−５０〜−６０℃にお
いて加える。式■■の生成物を単離するため、この混合
物を中和し、処理する。

式■■の化合物において、Ｒ４，Ｒ６およびＲ７は式■
の化合物の場合において列挙した意を有し、そしてＲ１
は前述の意味を有する。

式■の化合物の製造法を実施するため、式■■の化合物
を単離することは不必要である。その代わり、それをそ
の場で直接式■■の化合物に転化することは有利である
。これを実施するため、一般に混合物を、アルデヒドＲ
１−ＣＨＯの添加後、室温に加温することで十分である
。この時間までに、■■の■■への転化が完結しない場
合、１〜１．２当量の塩基、たとえば、水素化物、アル
コラートまたはアミド、とくにカリウムｔｅｒｔ−ブチ
ラートを加え、この混合物を約１．０時間室温でかきま
ぜる。

他方において、式■■の化合物を前もつて単離した後、
式■■の化合物は１．１〜２．２当量の塩基を適当な溶
媒中の式■■の化合物の溶液へ加えることによつて調製
される。使用できる溶媒および塩基は、■から■■への
転化について述べたもの、好ましくはテトラヒドロフラ
ンおよひカリウムｔｅｒｔ−ブヂラートである。

式Ｘ■の化合物はＥ／Ｚ異性体混合物として得られ、こ
れは、たとえば、再結晶化またはシリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーにより分割することができる。

式■■の化合物において、Ｒ１，Ｒ４およびＲ６は式■
■の化合物におけるのと同じ意味を有する。

式■のＺ−カルボン酸を製造するため、式Ｘ■のエステ
ルのＥ／Ｚ異性体混合物を分割することによつて得るこ
とができる、Ｚ−エステルを加水分解することができる
。しかしながら、式■の化合物の製造法は、式■■のエ
ステルのＥ／Ｚ異性体を選択的に加水分解し、この加水
分解においてまずＥ−エステルを式■ａのＥ−カルボン
酸におだやかな条件下で転化し、その後、エステル基が
立体的により大きい程度に保護されている、残りのＺ−
エステルを激烈な条件下に加水分解して式■のＺ−カル
ボン酸を得る場合、より有利に実施できる。

Ｅ−カルボン酸■ａに導くおだやかな加水分解は、たと
えば、エタノール／２Ｎ水酸化ナトリウム溶液／室温／
２４時間である。この加水分解は、有利には、式■■の
化合物を式■■の化合物へ転化した後、２Ｎの水酸化ナ
トリウム溶液を反応混合物へ直接加え、この混合物を室
温において、あるいはわずかに加温しながら、Ｅ−エス
テルが加水分解されるまでかきまぜるような方法で実施
される。

その後、Ｚ−エステルを混合物からアルカリ媒質中の抽
出により分離し、そしてより激烈な条件下で加水分解す
る。

より激烈な加水分解条件は、たとえば、エタノール／２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液／２４時間の還流−必要に応じ
て、さらに強い水酸化ナトリウム溶液または高い沸点の
溶媒、たとえば、ジオキサンである。

このようにして、式■の所望のＺ−カルボン酸および式
■ａのＥ−カルボン酸が得られる。後者はシリルエステ
ルに、たとえばビストリメチルシリルアセタミドで転化
することができ、これらは、適当な溶媒、たとえばジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、塩基，た
とえばカリウムｔｅｒｔ−ブチラート、および引き続く
希酸を用いる加水分解により、式■ａのＥ−カルボン酸
と式■のＺ−カルボン酸との混合物に転化することがで
きる。

このＥ／Ｚ−異性体混合物から、式■のＺ−カルボン酸
は、結晶化によりあるいはイオン交換を用いる分割によ
り、純枠な形で単離されうる。

イオン交換体を用いる分割は、式■のＺ−カルボン酸が
式■ａのＥ−カルボン酸よりも非常に強く酸性であるの
で、簡単である。こうして、メタノールを用いて式■ａ
のＥ−カルボン酸を弱塩基性イオン交換体から溶離する
ことさえ可能であるが、式■のＺ−カルボン酸は、電解
質、たとえぱ２Ｎ水酸化ナトリウムの添加後にはじめて
溶離される。弱塩基性イオン交換体とは、第三アミノ基
を含有する固体または液体の形態のイオン交換体、たと
えばＬｅｗａｔｉｔ　ＭＰ６２であると理解すべきであ
る。

式■および■ａの化合物において、Ｒ１およびＲ４は式
■■の化合物におけるのと同じ意味を有する。さらに、
式■■の化合物において、加水分解前、Ｒ４がアルカリ
により加水分解されうる保護基、たとえば、アセチルで
ある場合、Ｒ４はＨであることができる。しかしながら
、式■の化合物の製造法を実施するためには、Ｒ４が加
水分解条件下に安定な保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルである場合、いつそう有利である。

セフアロスポリン化学において、最終的にはペプチド化
学から誘導される、多数の方法が、カルボン酸を７−ア
ミノセフアロスポラン酸へのカツプリングについて知ら
れている。しかしながら、式■のＺ−カルボン酸と式■
のセフアロスポラン酸との間にアミド結合を形成する試
みにおいて、これらの方法は不成功に終るかあるいは、
とくにＲ１がアルキル基であるとき、非常に低い収率に
導くにすぎない。この理由は、式■のカルボン酸中のカ
ルボキシル基の基Ｒ１による高度の立体障害、およびカ
ルボキシル官能基の活性化後、たとえば酸クロライドへ
の転化後、基Ｒ１のＥ型へ異性化する顕著な傾向にある
。

しかしながら、式■のＺ−カルボン酸は、これを低温で
式■の混合無水物へ転化する場合、簡単な、おだやかな
かつ経済的方法で、活性化することができる。

式■のこのような混合無水物は、カルボン酸■および適
当なアミンを等モル量で適当な溶媒中に溶解し、次いで
それらを１〜１．０５当量の式■のスルホン酸誘導体と
反応させることによつて、製造できる。

適当な溶媒は、反応条件下で安定なすべての溶媒、たと
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルムまた
はジメチルホルムアミドである。

適当なアミンは第三アミン、たとえば、トリエチルアミ
ンまたはトリブチルアミン、ならびに立体障害第二アミ
ン、たとえば、ジイソプロピルアミンである。

この反応は−８０℃ないし室温において実施でき、そし
て低温は二重結合における置換基の異性化を回避する。

この反応は−２０〜−５０℃においで１０分ないし１０
時間の反応時間の間有利に実施される。

式■の化合物は、たとえは、テトラヒドロフランを溶媒
としてかつトリエチルアミンを塩基として使用し、生ず
るトリエチルアミン塩酸塩をろ過し、そして溶媒を真空
蒸留することによつて、単離することができる。しかし
ながら、式■の化合物の得られる溶液を式■のセフアロ
スポラネートと直接反応させることはいつそう有利であ
る。この目的で、式■のセフアロスポラネートまたはそ
の塩を適当な溶媒中に１〜４当量のアミンとともに溶解
し、この溶液を所望の引き続く反応温度に予備冷却し、
そしてこの溶液を、この温度において、前述の式■の化
合物の溶液へ加える。式■の反応生成物中の基Ｒ１の異
性化を回避するために、反応は有利には−６０〜−３０
℃において実施し、この混合物を一夜で室温に到達させ
る。

式■の化合物を溶解するために、式■の化合物の製造の
場合において述べた溶媒を使用し、そして、塩基として
、それに関連して述べたアミンを使用することが可能で
ある。

一般に、溶媒中の式■の化合物の溶解度は非常に限定さ
れるので、この場合において、シリル化をそれ自体既知
の方法で実施するか、あるいは溶媒として水を用いるこ
とは有利である。

保護基を用いないでかつスルホン酸誘導体■を用いて、
カルボン酸■を式■の混合無水物に転化し、そしてこれ
を直接■と反応させて式■の化合物を生成することは、
とくに有利である。

■はＣｌ、ＢｒまたはＯＳＯ２Ｒ５を表わし、そしてＲ
５は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基またはフ
エニル基を表わし、前記アルキル基はフツ素、塩素、Ｃ
Ｎ、フエニル、アルコキシカルボニル、アルコキシまた
はアルキルで置換されることができ、後者のアルキル基
は１〜４個の炭素原をもつことができ、前記フエニル基
はフツ素、塩素、臭素、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフ
ルオロメチルおよびフエニルで置換されることができ、
後者のアルキル基は１〜４個の炭素原子をもつことがで
きる。

Ｒ５が置換されているとき、好ましくはｌ〜３個の置換
基、好ましくは前述の置換基が存在する。

Ｒ５は非常にとくに好ましくはメチルまたはｐ−トリル
基を表わす。

式■の混合無水物は、式■の無水物と同様にして、式■
のカルボン酸および１〜１．４当量のアミンを溶媒中に
溶解し、そしてそれらを１．２当量の式■のスルホン酸
誘導体と反応させることによつて、製造される。

適当な溶媒は、反応条件下で安定な溶媒、たとえば、ジ
エチルエステル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
、アセトン、塩化メチレン、クロロホルムまたはジメチ
ルホルムアミドである。

この反応は−８０℃ないし室温において実施することが
でき、そして低温は二重結合における置換基の異性化を
回避する。有利には、Ｃｌ−ＳＯ２ＣＨ３との反応はジ
メチルホルムアミド中で−４０〜−６０℃において実施
する。

式■の化合物を溶解するために、式■の化合物の製造の
場合に述べた溶媒を使用することができ、そしてそれに
関連して述べたアミンを塩基として使用できる。

一般に、溶媒中の式■の化合物の溶解度は非常に限定さ
れるので、この場合においてシリル化をそれ自体既知の
方法で実施するか、あるいは溶媒として水を用いること
は有利である。

式■の化合物は、式■の化合物から保護基を、たとえば
Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で、切り離すことによ
つて得られる。

式■の化合物のそれ以上の製造法は、式■■のセフアロ
スポリンと式■■のピリジンとの、次のような、反応で
ある；Ｒ１〜Ｒ３は式■の化合物の場合において述べた意味を
有する。この反応は極性有機溶媒、たとえば、ジメチル
ホルムアミド中で、あるいは水中で−好ましくに水と過
剰のピリジン中で−一般に１０当量において、４０〜９
５℃の温度で、５分ないし６時間の反応時間において実
施する。式■の生成物を単離するために、ピリジンの抽
出後、得られる粗生成物を、　樹脂、たとえば、　Ｄｉ
ａｉｏｎ　ＨＰ２０またはＸＡＤ７、あるいはさらにセ
ルロース、のクロマトグラフイーに付すことは有利であ
る。

式■■の化合物は、式■の本発明の化合物と同様にして
得ることができる。この目的に、式■の化合物のカツプ
リングにおいて、式■のセフアロスポラネートの代わり
に７−アミノセフアロスポラン酸を単に用いるだけでよ
い。

本発明による化合物は、強力なかつ広い抗微生物活性を
、とくにグラム陰性およびグラム陽性のバクテリアに対
して有する。これらの性質のため、本発明の化合物を医
薬において化学療法的に活性な化合物として使用できる
。この化合物の助けにより、グラム陰性およびグラム陽
性のバクテリアおよびバクテリア様微生物により引き起
こされる病気を予防し、軽減しおよび／または治療する
ことができる。

本発明による化合物は、バクテリアおよびバクテリア様
微生物に対してとくに活性がある。したかつて、それら
は人間および獣の医薬において、これらの病原菌により
引き起こされる局所的および全身的な感染の予防および
化学療法に適する。

たとえば、次の病原菌および次の病原菌の混合物により
引き起こされる局所的および／または全身的な病気を処
置および／または予防することができる：Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、たとえばＳｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｉ、たとえばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ
　ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓおよ
びＳｔａｐｈ．　ａｇｒｏｇｅｎｅｓおよびＧａｆｆｋ
ｙａ　ｔｅｔｒａｇｅｎａ（Ｓｔａｐｈ．＝Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏ−ｃｃｕｓ）；Ｌａｃｔｏｂａｃｔｅｒｉａ
ｃｅａｅ、たとえばＳｔｒｅｐｔｏ−ｃｏｃｃｉ、たと
えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｐｓ，
α−およびβ−溶血性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、非−
（γ−）−溶血性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、　Ｓｔｒ
．ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｓｔｒ．ｆａｅｃａｌｉｓ（Ｅｎ
ｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）およびＤｉｐｌｏ−ｃｏｃｃｕｓ
　ｐｎｅｕｍｏｎｉｏｅ（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ）（
Ｓｔｒ．＝Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）；　Ｅｎｔｅ
ｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、たとえばＣｏｌｉ群の
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｅ　バクテリア：Ｅｓｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａ　バクテリア、たとえばＥｓｃｈｅｒｉ−ｃ
ｈｉａ　ｃｏｌｉ、　Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　バク
テリア、たとえばＥ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓおよびＥ．ｃ
ｌｏａｃａｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　バクテリア、た
とえばＫ．　ｐｎｅｕ−ｍｏｎｉａｅ，Ｓｅｒｒａｔｉ
ａ　、たとえばＳｅｒｒａｔｉａｍａｒｖｅｓｃｅｎｓ
（　Ｅ．　＝Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）（Ｋ．＝Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）、およびＰｒｏｔｅｕｓ群のＰｒｏ
ｔｅａｅバクテリア：Ｐｒｏｔｅｕｓ、たとえばＰｒｏ
ｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ，　Ｐｒ．　ｍｏｒｇａｎｉ
ｉ、　Ｐｒ．　ｒｅｔｔｇｅｒｉおよびＰｒ．　ｍｉｒ
ａｂｉｌｉｓ、（Ｐｒ．＝Ｐｒｏｔｅｕｓ）；Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、たとえばＰｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓバクテリア、たとえばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐｓ．＝Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）；およびＢａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、たとえば
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　バクテリア、たとえばＢａｃ
ｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌｉｓ（Ｂ．＝Ｂａｃｔ
ｅｒｏｉｄｅｓ）。

病原菌の上のリストは、例示であり、限定的に解釈して
はならない。

本発明の活性化合物により予防、軽減および／または治
療することができる病気の述べることができる例は、次
のとおりである；呼吸通路および咽頭腔の病気；耳炎；
咽頭炎；肺炎；腹膜炎；腎猛腎炎；膀胱炎；心内膜炎；
全身感染；気管支炎；関節炎；および局所感染。

本発明は、無毒の不活性の製薬学的に適当な賦形剤に加
えて、本発明の１種またはそれ以上の活性化合物を含有
する製剤、あるいは本発明の化合物から成る製剤、およ
びこれらの製剤の調製方法を、包含する。

本発明は、投与単位形態の製剤をも包含する。

このことは、製剤が個々の部分の形態、たとえば錠剤、
糖剤、カプセル剤、丸薬、坐薬およびアンプル剤の形態
であり、それらの活性成分の含量が個々の投与量の数分
の１または多数倍であることを意味する。適用単位は、
たとえは１、２、３または４の個々の投与量あるいは個
々の投与量のｌ／２、１／３または１／４を含有する。

個々の投与量は、好ましくは１回の投与で与えられかつ
通常１日量の全部、半分または３分の１に相当する量の
活性化合物を含有する。

無毒の、不活性の製薬学的に適する賦形剤とは、すべて
の種類の固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤およ
び配合助剤であると理解すべきである。

述べることのできる好ましい製剤は、錠剤、糖剤、カプ
セル剤、丸薬、小丸薬、坐薬、溶液、懸濁液および乳濁
液、泥膏剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、散剤
および噴霧剤である。

錠剤、糖剤、カプセル剤、丸薬および小丸薬は、１種ま
たはそれ以上の活性化合物に加えて、次ぎの普通の賦形
剤を含有することができる：（ａ）充填剤および増量剤
、たとえば、でんぷん、ラクトース、サツカロース、グ
ルコース、マニトールおよびシリカ、（ｂ）結合剤、た
とえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類
、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン、（ｃ）湿潤剤
、たとえば、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、たとえば、寒
天、炭酸カルシウムおよび重炭酸カルシウム、（ｅ）溶
解遅延剤、たとえば、パラフイン、および（ｆ）吸収促
進剤、たとえぱ、第四アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤
剤、たとえば、第四アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤
、たとえば、セチルアルコールまたはグリセリンモノス
テアレート、（ｈ）吸着剤、たとえば、カオリンおよび
ベントナイト、および（ｉ）潤滑剤、たとえば、タルク
、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシ
ウムおよび固体のポリエチレングリコール、または（ａ
）〜（ｉ）に記載した物質の混合物。

錠剤、糖剤、カプセル剤、丸薬および小丸薬は、不透明
剤を含有してもよい、普通の被膜または外殻を有するこ
とができ、あるいは活性化台物のみを、あるいはそれを
優先的に、腸管のある部分に、遅延した方法で、開放す
るような組成物であることができ、使用できる組成物を
埋め込む物質の例はポリマーの物質またはワツクスであ
る。

活性化合物は、１種またはそれ以上の前述の賦形剤と一
緒に、マイクロカプセル封入された形態であることもで
きる。

坐薬は、活性化合物に加えて、普通の水浴性まだは水不
溶性賦形剤、たとえば、ポリエチレングリコ−ル、油脂
、たとえば、カカオ油脂、および高級エステル（たとえ
ば、Ｃ１４−アルコールとＣ１６脂肪酸とのエステル）
またはこれらの物質の混合物を含有できる。

非経口的投与のためには、溶液および乳濁液、血液と等
張である無菌の形態であることもできる。

治療学的に活性な化合物は、好ましくは、前述の製剤中
に、合計の混合物の約０．１〜９９．５重量％、好まし
くは約０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

前述の製剤は、本発明による活性化合物に加えて、他の
製薬学的に活性な化合物を含有することもできる。

前述の製剤は、既知の方法に従い、通知の方法で、たと
えば、活性化合物と賦形剤の１種またはそれ以上と混合
することによつて、調製される。

活性化合物または製剤は、局所的に、経口的に、非経口
的に、腹腔内におよび／または経直腸的に、好ましくは
経口的または非経口的に、たとえば、静脈内または筋肉
内に、投与することができる。

一般に、人間および獣の両者の医薬において、本発明の
活性化合物は、所望の結果を達成するためには、必要に
応じていくつかの個々の投与の形態で、約１〜１，００
０、好ましくは１〜２００、ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で
、２４時間毎に投与するととは、有利であることが明ら
かにされた。個々の投与量は、好ましくは、約１〜約２
５０、好ましくは１〜６０、ｍｇ／ｋｇ体重の量で、本
発明の活性化合物を含有する。しかしながら、前述の適
量から逸脱しなければならないことであり、とくにその
ことは処置を受ける動物の種類および体重、病気の性質
および重さ、医薬６の調製法およひ投与法、および投与
の時間または間隔に依存する。こうして、ある場合には
前記量よりも少ない量で十分であり、一方他の場合には
前記量を超えなくてはならないことがある。特定の必要
な最適な適量および活性化合物の投与法は、この分野に
精通する者により、その専門分野の知識に基づき、容易
に決定することができる。

作用のスペクトルを広げるために、本発明の化合物を他
のβ−ラクタム抗生物質と、あるいはアミノグリコシド
抗生物質、たとえば、ゲンタマイシン、シソマイシン、
カナマイシン、アミカシンまたはトブラマイシンとさえ
、組み合わせることができる。

実施例１．　　７−〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）一プロペンカ
ルボキシアミド〕−３−ピリジニウムメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート５ミリモル（１．４２ｇ）の１−（２−ｔｅｒｔ−ブト
ギシ力ルボニルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）
−プ口ペンカルボン酸および５．５ミリモル（０．７６
ｍｌ）のトリエチルアミンを３０ｍｌの無水ジメチルホ
ルムアミド中に溶かし、この溶液を−５５℃に冷却し、
５．１ｍｌ（０．４ｍｌ）のメタンスルホン酸−クロラ
イドを加え、この混合物を３０分間−５５℃でかきまぜ
た。

このように調製された溶液を、−５５℃において、２　
ｍｌの水中の４ミリモル（１．１６ｇ）の７−アミノ−
３−ピリジニウムメチル−３−セフエム−４−カルポキ
シレートおよび４ミリモル（０．５５ｍｌ）のトリエチ
アミンの溶液上に一度に注ぎ、この混合物を室温に加温
し、ｐＨを８〜９．５にこの手順の間トリエチルアミン
で保持した。

３０分後、この混合物を回転蒸発器で真空蒸発し、残留
物を少量の水中に溶かし、ｐＨを３〜４に調整し、この
溶液を酢酸エチルで抽出し、水溶液を凍結乾燥した。

２．　　７−〔　１　−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）一ブテ
ンカルボキシアミド〕−３−ピリジニウムメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート製造は実施例１におけるようにして、１−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブトギシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）−
１（Ｚ）一ブテンカルボン酸から実施した。

３．　　７−〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ペンテンカ
ルボキシアミド〕−３−ピリジニウムメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート製造を実施例１におけるようにして、１−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）−
１（Ｚ）−ペンテンカルボン酸から実施した。

４．　７−〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘプテンカル
ボキシアミド〕−３−ビリジニウムメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート製造を実施例１におけるようにして、１−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）−
１（Ｚ）−へプタン−カルボン酸から実施した。

５．　７−〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカル
ボキシアミド〕−３−（４−アミノカルボニルビリジニ
ウム−メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレート製造を実施例１におけるようにして、１−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）−
１（Ｚ）−プロペンカルボン酸および７−アミノ−３−
（４−アミノカルボニルピリジニウムメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレートから実施した。

６ａ）　　７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル
）−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド〕−３−ピリ
ジニウムメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ−ト４１ミリモル（７．５ｇ）の１−（２−アミノチアゾル
−４−イル）−１（Ｚ）一プロペンカルボン酸および４
５ミリモル（６．３ｍｌ）のトリエチルアミンを２００
ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、この溶液
を−５５℃に冷却し、４２ミリモル（３．３ｍｌ）のメ
タンスルホン酸−クロライドを加え、この混合物を３０
分間−５５℃でかきまぜた。

その後、この溶液を、−５５℃において、２０ｍｌの水
中の３１ミリモル（１１．２ｇ）の７−アミノ−３−ピ
リジニウムメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
トおよび３１ミリモル（４．３ｍｌ）のトリエチルアミ
ンの溶液上に一度に注ぎ、この混合物を激しくかきまぜ
ながら室温まで加温し、ｐＨを８〜９．５にトリエチル
アミンで保持した。

この混合物を仕上げるため、それを回転蒸発器で真空蒸
発し、残留物をエーテルで粉砕し、数回塩化メチレンと
アセトンで洗浄した。

残留する塩および不純物を除去するため、生成物をセル
ロースのクロマトグラフイーによりアセトニトリル／水
５：１を用いて、あるいは、たとえば、Ｄｉａｉｏｎ　
ＨＰ２０またはＸＡＤ７に吸着させかつ水／アセトンで
脱着することにより、精製した。収量１０．５ｇ。

６ｂ）　　７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル
）−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド〕−３−ピリ
ジニウムメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート４１ミリモル（７．５ｇ）の１−（２−アミノチアゾル
−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸およひ４
５ミリモル（７．８ｍｌ）のエチル−ジ−イソプロピル
アミンを１００ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に溶
解し、この溶液を−５５℃に冷却し、４２ミリモル（３
．３ｍｌ）のメタンスルホン酸−クロライドを加え、こ
の混合物を−５５℃でかきまぜた。

その後、この溶液を、−５５℃において、１２ｍｌの水
中の３１ミリモル（１ｌ．２ｇ）の７−アミノ−３−ピ
リジニウム−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートの激しくかきまぜた溶液上へ一度に注ぎ、３１ミリ
モル（４．３ｍｌ）のトリエチルアミンを同時に加え、
この混合物を室温に加温し、ｐＨを８．５〜９．５　に
トリエチルアミンで保持した。

この混合物を仕上げるため、それを１０〜２０分後１．
５ｌのアセトン中にかきまぜながら入れ、沈殿を吸引ろ
過し、数回塩化メチレンとアセトンで洗浄した。

残留する塩およひ不純分を除去するため、生成物をシリ
カゲルのクロマトグラフイーに付し、アセトニトリル／
水５：１で溶離することにより、あるいは、たとえば、
ＤｉａｉｏｎＨＰ２０またはＸＡＤ７上に吸着させかつ
水／酸９０：１０で脱着することにより、精製した。収
量１０．５ｇ。

７．　　７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド〕−３−ピリジ
ニウムメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート実施例１の生成物を２０ｍｌのトリフルオロ酢酸ととも
に２時間室温においてかきまぜ、この混合物を回転蒸発
器で蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、生成物を吸
引ろ過し、トリメチルアミン含有塩化メチレン、塩化メ
チレンおよびアセトンで洗浄し、実施例６　におけるよ
うにして精製した。

８．　　７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ブテンカルボキシアミド〕−３−ピリジニ
ウムメチル−３−セフエム−４−カルボキシレートこの化合物を調製するため、実施例２からの生成物を実
施例７におけるようにして転化した。

９．　　７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ペンテンカルホキシアミド〕−３−ピリジ
ニウムメチル−３−セフエム−４−カルボキシレートこの化合物を調製するため、実施例３から生成物を実施
例７におけるようにして転化した。

１０．　７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ヘプテンカルボキシアミド〕−３−ピリジ
ニウムメチル−３−セフエム−４−カルボキシレートこの化合物を調製するため、実施例４からの生成物を実
施例７におけるようにして転化した。

１１．　７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド〕−３−（４−
アミノカルボニルピリジニウムメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレートこの化合物を調製するため、実施例５からの生成物を実
施例７におけるようにして転化した。

１２．　１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１（
Ｚ）−プロペンカルボン酸５０ｇ（０．１７６モル）の１−（２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）
−プロペンカルボン酸および３５０ｍｌのトリフルオロ
酢酸を０℃において一緒にし、この混合物を３時間室温
においてかきまぜた。トリフルオロ酢酸を真空ストリツ
ピングし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残留物に加えてｐ
Ｈ２とし、次いで飽和ＫＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ３
．７〜４．０とし、残留物をかきまぜ、氷冷した。沈殿
を吸引ろ過し、水洗し、Ｐ２Ｏ５で真空乾燥した。

収量２９．５ｇ（９１％）。

１３．　　７−〔ｌ−（２−アミノチアゾル−４−イル
）−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド〕−３−（２
−メチルピリジニウム）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートこの化合物を実施例６におけるようにして３ミリモル（
５５２ｍｇ）の１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（ｚ）−プロペンカルボン酸および３ミリモル（９
１５ｍｇ）の７−アミノ−３−（２−メチルピリジニウ
ム）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートから
つくつた。

仕上げのため、この混合物を４５０ｍｌのアセトン中に
注ぎ、沈殿を吸引ろ過し、Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ２０上へ
の吸着および水／アセトニトリル９：１を用いる脱着に
より精製した。

収量：３７７ｍｇ。

１　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ＝９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６　Ｈｚ，Ｈ−６−Ｐｙ
）；９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ）；８．４
２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４−Ｐｙ）；７．９７（２Ｈ，ｍ，
Ｈ−３，５−Ｐｙ）；６．９８（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２）
；６．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８　Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ）；６
．１８（１Ｈ，Ｓ，チアゾール）；５．６６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ−７−ラクタム）；５
．３９（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ２−Ｐｙ）；５．０７（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝５　Ｈｚ，Ｈ−６−ラクタム）；３．４２（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８　Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；３．０９（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）：２．８４（２
Ｈ，ｓ，Ｐｙ−ＣＨ３）；１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
　Ｈｚ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）。

１４．　７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド〕−３−（３−
メチルピリジニウム）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート調製を実施例１３におけるようにして、７−アミノ−３
−（３−メチルピリジニウム）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから行った。

収量：３７０ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ＝９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５　Ｈｚ，Ｈ−６−Ｐｙ
）；９．２９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２−Ｐｙ）；９．１８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝　７Ｈｚ，ＮＨ）；８．４２　（１Ｈ，
ｄ．Ｊ＝　８Ｈｚ，Ｈ−４−Ｐｙ）；８．０６（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−５−Ｐｙ）；６．９８（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２）
：６．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８　Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ）；６
．１７（１Ｈ，ｓ，チアゾール）；５．６５（２Ｈ，ｍ
，Ｈ−７−ラクタム，ＣＨ２−Ｐｙ）；５．０９（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝５ＨＺ，Ｈ−６−ラクタム）；５．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）：３．５５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；３．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；２．４８（３Ｈ
，ｓ，Ｐｙ−ＣＨ３）；１．７５（３Ｎ，ｄ，Ｊ＝８　
Ｈｚ；Ｃ＝Ｃ− ＣＨ３）。

１５．　７−［１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３−（４−
メチルピリジニウム）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート調製を実施例１３におけるようにして７−アミノ−３−
（４−メチルピリジニウム）メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレートから実施した。

収量：３６０ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ＝９．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６　Ｈｚ，Ｈ−２，６−
Ｐｙ）；９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ）；７
．９９　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−３，５−Ｐｙ）
；６．９８（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２）；６．３０（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８−１ｚ　　．Ｃ−ＣＨ）：６．１８　（１Ｈ
，ｓ，チアゾール）；５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝５　　Ｈｚ，Ｈ−７−ラクタム）；５．６１（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）：５．１１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５　Ｈｚ，Ｈ−６−ラクタム）；５．
０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）；３
．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；３．
０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８　Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；２．
６０（３Ｈ，ｓ，Ｐｙ−ＣＨ３）；１．７６（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ＝Ｃ− ＣＨ３）。

１６．　７−［１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３−（４−
エチルピリジニウム）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートこの化合物を実施例１６におけるようにして７−アミノ
−３−（４−エチルピリジニウム）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートからつくった。

収量：１４０ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ−９．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６　ＨＺ，Ｈ−２，６−
Ｐｙ）；９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）；８
．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−３，５−Ｐｙ）；
６．９８（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２）；６．２９（１Ｈ，ｑ
，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ）；６．１８（１Ｈ，ｓ，チア
ゾール）；５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５
　Ｈｚ，Ｈ−７−ラクタム）；５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）：５，１０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５　Ｈｚ，Ｈ−６−ラクタム）；５．０５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）；３．５４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；３．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８　Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；２．８９（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６　Ｈｚ，Ｐｙ−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．７５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）；１．２６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｐｙ−ＣＨ２−ＣＨ３）。

１７．　７−［１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３−（２，
３−ジメチルピリジニウム）メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート調製は実施例１３におけるようにして７−アミノ−３−
（２，３−ジメチルピリジニウム）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートから実施した。

収量：２８０ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ＝９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９　Ｈｚ，ＮＨ）；９．
１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６　Ｈｚ，Ｈ−６−Ｐｙ）；８．
２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−４−Ｐｙ）：７，８
８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５−Ｐｙ）；６，９８（２Ｈ，ｂｓ
，ＮＨ２）；６．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８　Ｈｚ，Ｃ＝
ＣＨ）；６．１７（１Ｈ，ｓ，チアゾール）；５．６５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９　Ｈｚ，Ｊ＝５　Ｈｚ，Ｈ−７−
ラクタム）；５．３８（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ２−Ｐｙ）；５．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５　Ｈｚ，Ｈ−６−ラクタム）；３．４２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８　Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；３．０７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８　Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；２．７４（３Ｈ，ｓ，Ｐｙ−２−ＣＨ３）；２．４０（
３Ｈ，ｓ，Ｐｙ−３−ＣＨ３）；１．７５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８　Ｈｚ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）。

１８．　７−［１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１−（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３−（２
，４−ジメチルピリジニウム）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート調製は実施例１３におけるようにして７−アミノ−３−
（２，４−ジメチルピリジニウム）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートから実施した。

収量：３２０ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ＝９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９　Ｈｚ，ＮＨ）；９．
１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ−６　Ｈｚ，Ｈ−６−Ｐｙ）；７．
８３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３−Ｐｙ）；７．８１　（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６　Ｈｚ，Ｈ−５−Ｐｙ）；６．９８　（２Ｈ
，ｂｓ，ＮＨ２）：６．２８　（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ
，Ｃ＝ＣＨ）；６．１７　（１Ｈ，ｓ，チアゾール）；
５．６５　（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ．Ｊ＝５　Ｈｚ，
Ｈ−７−ラクタム）；５．３１（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ２−
Ｐｙ）；５．０５（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５　Ｈｚ，Ｈ−６−
ラクタム）；３．４０　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８　Ｈｚ，
Ｓ−ＣＨ２）；３．０５　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８　　Ｈ
ｚ，Ｓ−ＣＨ２）；２．７５（３Ｈ，ｓ，Ｐｙ−２−Ｃ
Ｈ３）；２．５０（３Ｈ，ｓ，Ｐｙ−４−ＣＨ３）：１
．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８　Ｈｚ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）。

１９．　７−［１−（２−アミノヂアゾル−４−イル）
−１−（７）−プロペンカルポキシアミド］−３−（３
．４−ジメチルピリジニウム）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート調製は実施例１６におけるようにして７−アミノ−３−
（３，４−ジメチルピリジニウム）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートから実施した。

収量：２００ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ＝９．２０（３Ｈ，ｍ，ＮＨ，Ｈ−２．６−Ｐｙ）；
７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６　Ｈｚ，Ｈ−５−Ｐｙ）；
６．９８（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２）；６．２９　（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ）；６．１８（１Ｈ，ｓ，チ
アゾール）；５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝
５　Ｈｚ，Ｈ−７−ラクタム）；５．５８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５　　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）：５．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ−６−ラクタム）；５．００（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１５　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）；３．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；３．０５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１８　Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；２．５０（３Ｈ
，ｓ，Ｐｙ−４−ＣＨ３）：２．３６（３Ｈ，ｓ，Ｐｙ
−３−ＣＨ３）；１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８　Ｈｚ，
Ｃ＝Ｃ− ＣＨ３）。

２０、７−［１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−
１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３−（３，５
−ジメチルピリジニウム）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート調製は実施例１６におけるようにして７−アミノ−３−
（３，５−ジメチルピリジニウム）メチルー３−セフエ
ム−４−カルボキシレートから実施した。

収量：２２０ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ＝９．２０（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２，６−Ｐｙ）；９．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９　ＨＺ，ＮＨ）；８．２７（１Ｈ
，ｓ，Ｈ−４−Ｐｙ）：６．９７（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２
）；６．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８　Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ）；
６．１７（１Ｈ，ｓ，チアゾール）；５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９　Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ
−７−ラクタム）；５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５　Ｈ
ｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）；５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５　Ｈ
ｚ，Ｈ−６−ラクタム）；５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）；３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１８　Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１８　Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）；２．４２（６Ｈ，ｓ，Ｐｙ
−３，５−ＣＨ３）；１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）。

２１．　７−［１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３−（３−
クロロビリジニウム）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート調製は実施例１３におけるようにして７−アミノ−３−
（３−クロロピリジニウム）メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレートから実施した。

収量：２１０ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ＝９．９２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２−Ｐｙ）；９．５０（
１Ｈ．ｄ，Ｊ＝６　Ｈｚ，Ｈ−６−Ｐｙ）；９．２２（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）；８．８８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−４−Ｐｙ）；８．２２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８　Ｈｚ，Ｊ＝６　Ｈｚ，Ｈ−５−Ｐｙ）；６．９
８　（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）：６．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
８　Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ）：６．１８（１Ｈ，ｓ，チアゾー
ル）；５．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７−ラクタム，ＣＨ２
−Ｐｙ）；５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ−６−
ラクタム）：５．０８（１Ｈ，Ｊ＝１５　Ｈｚ，ＣＨ２
−Ｐｙ）；３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８　Ｈｚ，Ｓ−
ＣＨ２）；３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｓ−Ｃ
Ｈ２）：１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８　Ｈｚ，Ｃ＝Ｃ−
ＣＨ３）。

２２．　７−［１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３−（３−
アミノカルボニルピリジニウム）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレートこの化合物は実施例１３におけるようにして７−アミノ
−３−（３−アミノカルボニルピリジニウム）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレートから製造した。

収量：５４０ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ−９．７８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２．６−Ｐｙ）：９．２
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９　Ｈｚ，ＮＨ）；８．９４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８　Ｈｚ，Ｈ−４−Ｐｙ）；８．２８　（１
Ｈ，　ｍ，Ｈ−５−Ｐｙ）；６．９８（２Ｈ，ｂｓ，Ｎ
Ｈ２）：６．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８　Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ
）：６．１８（１Ｈ，ｓ，チアゾール）；５．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）：５．６９（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９　　Ｈｚ，Ｊ＝５　Ｈｚ，Ｈ−７−
ラクタム）；５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５　Ｈｚ，Ｃ
Ｈ２−Ｐｙ）；５．１１　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５　Ｈｚ，
Ｈ−６−ラクタム）；３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８　
Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）：３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８　
Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２）　：　　１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ　，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）。

２３．　７−［１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３−（４−
アミノカルボニルピリジニウム）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート、調製は実施例１３におけるよ
うにして７−アミノ−３−（４−アミノカルボニルピリ
ジニウム）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
トから実施した。

収量：３５０ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ＝９．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６　Ｈｚ，Ｈ−２，６−
Ｐｙ）：９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）；８
．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ．Ｈ−３，５−Ｐｙ）；
６．９６（２Ｈ，ｂｓ．ＮＨ２）：６．２８　（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ）；５．７１　（１Ｈ，　ｄ
，Ｊ＝１８　　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）；５．６８（１Ｈ
，ｄｄ，　Ｊ＝５　Ｈｚ　；Ｈ−７−ラクタム）；５．
１３（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝５　Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｙ）：５．
０９　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ−６−ラクタム）
：３．５５（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝１８　Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２
）；３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８　Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ２
）；１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３
）。

２４．　７−［１−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド］−３−ピリジ
ニウムメチル−３−セフエム−カルボン酸クロライド塩
酸塩窒素雰囲気のもとに、７．０ｇ（３８．６ミリモル）の
１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プ
ロペンカルボン酸を１００ｍｌのＤＭＦ中に溶かし、７
．４ｍｌ（４２．８ミリモル）のエチル−ジイソプロピ
ルアミンを２０℃で加えた。かきまぜながら、それを−
５５℃に冷却し、次いで３．１ｍｌ（４０ミリモル）の
メシルクロライドを加え、この混合物を４０分間かきま
せた。しばらくして、１２ｍｌの水および５．８ｍｌ（
４１ミリモル）のトリエチルアミン中の１０．７ｇ（２
９ミリモル）の７−アミノ−３−ビリジニウムメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸クロライド水和物（追加
の０．７モル当量このＨＣｌを詮有する）をｐＨ７に調
製し、１０℃に冷却した。−５５℃の冷たいＤＭＦに溶
液をこの混合物中にかきまぜながら注ぎ、その間ｐＨを
トリエチルアミンの添加により９．５に維持した。１０
分後、それを０℃に冷却し、ｐＨ１．５〜２に濃１２Ｎ
のＨＣｌで調整した。次いで、追加の５０ｍｌの１２Ｎ
のＨＣｌを加え、その後合計６００ｍｌのイソプロパノ
ールを２時間以内に加え、その間に生成物は結晶化した
。氷浴中で１時間かきまぜた後、生成物を鋭く吸引ろ過
し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。収量
１０．６ｇ（６４％）生成物−二水和物。

ＮＭＲ信号（ＣＤ３ＯＤ） δ＝９．１（２Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、８．１８（２
Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６．４６（１Ｈ）、５．９５（
１Ｈ）、５．８５（１Ｈ）、５．４８（１Ｈ）、５３（
１Ｈ）、３．　７５（１Ｈ）、３．４（１Ｈ）および１
．９８ｐｐｍ（３Ｈ）。

分析訂算値：Ｃ４２．４　　Ｈ４．４　　Ｃｌ　１２．５　
　Ｎｌ２．４Ｓ　１１．３

Claims

【特許請求の範囲】

１．式■ 式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル、フエニルまたはハロゲン
置換フエニルを表わし，そしてＲ２およびＲ３は、同一
であるがあるいは異なることができ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−
アルキル、塩素、臭素、カルバモイルまたはＮ−Ｃ１−
Ｃ４−アルキルカルバモイルを表わす、の化合物。
２．Ｒ１はＣ１−Ｃ５−アルキルを表わし、Ｒ３は水素
を表わし、そしてＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、カルバモイル、塩素
または臭素を表わす，特許請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｒ１はＣＨ３であり、そしてＲ２およびＲ３は各々
Ｈである、特許請求の範囲第１または２項記載の化合物
。
４．式■ Ｒ１は特許請求の範囲第１項に記載した意味を有する，のカルボン酸を、式■ Ｘ−ＳＯ２−Ｒ６　　　　　　　　　（■）式中、Ｘは塩素、臭素またはＯＳＯ２−Ｒ５を表わし、そしてＲ５は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基または
フエニル基を表わし、前記アルキル基はフツ素、塩素、
ＣＮ、フエニル、アルコキシカルボニル、アルコキシま
たはアルキルにより置換されることができ、後者のアル
キルは１〜４個の炭素原子を有することができ、前記フ
エニル基はフツ素、塩素、臭素、ＣＮ、アルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、ニトロ
、トリフルオロメチルおよびフエニルで置換されること
ができ、後者のアルキルは１〜４個の炭素原子を有する
ことができる、の化合物と、極性有機溶媒中で低温において、反応させ
て、式■ の無水物を生成し、そしてこのようにして得られた溶液
を式■ のセフアロスポラネートまたはその塩の水溶液に１〜４
当量の塩基の存在下に加える、ことを特徴とする、特許
請求の範囲第１項記載の式■の化合物の製造法。
５．極性有機浴媒はジメチルホルムアミドである、特許
請求の範囲第４項記載の方法。
６．塩基はトリエチルアミンである、特許請求の範囲第
４または５項記載の方法。
７．式■■ 式中、Ｒ１は特許請求の範囲第１項に記載した意味を有する、のセフアロスポリンを、有機または水性の溶媒中で、式式中、Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第１項に記載した意味
を有する、のピリジンと、４０〜９５℃の温度において、反応させ
る、ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の式
■の化合物の製造法。