JPS5995220A - 免疫療法剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インターロイキン１（以下ＩＬＩと略記する
）産生増強物質とインターロイキン２（以下ＩＬ２と略
記する）、ナチュラルキラー細胞活性化因子（以下ＮＫ
Ｆと略記する）、マクロファージ活性化因子（以下ＭＡ
Ｆと略記する）、Ｔ細胞代替因子（以下ＴＲＦと略記す
る）、インターフェロン（以下ＩＦＮと略記する）など
のヒト細胞由来リンホカインとを有効成分とする免疫療
法剤ｔこ関する。因みｅこ、このようなりンホカインは
、ヒトリンパ球、ヒト悪性化細胞、ノ・イブリドーマな
どの細胞培養や、これ等の細胞を起源として製造され、
また本発明の架剤は、癌、感染、つ・イルス性疾患、免
疫不全症などを含む免疫疾患患者ｅこ適用する事の出来
る免疫疾患の治療あるいは予防剤として使用される。

最近免疫療法は各種感染症をはじめ癌、免疫不全症、自
己免疫疾患などを含む免疫疾患患者に臨床適用する事の
出来る手段として重要視されてきている。その事に伴い
多くの免疫疾患Ｐこ対する冶療及び予防剤の開発が広く
試みられる状況に至っている。

癌患者ｔこ於ては、免疫機能の低下、抑制が知られてお
り、癌ｔこ勾する免疫応答を増強、修復するだけてなく
一般免疫能を改善する事も宿主機能の改善として有用で
あると言われている。

本発明者らは、いわゆる免疫賦活剤と云われるいくつか
の薬剤の制癌作用機構を検討した結果、癌免疫療法剤投
与による癌退縮効果は、癌を攻撃する免疫エフェクター
細胞の誘導増強ｅこもとづく事、この免疫エフェクター
細胞誘導増強は、免疫賦活剤がマクロ７アー２等Ｖこ作
用し、リンパ球活性化因子として知られるＩＬＩを産生
増強し、ついでこのＩＬＩが未成熟Ｔリンパ球を成熟化
させ、従ってリンパ球より産生される生体由来因子であ
るリンホカイン？こ対する免疫エフェクター前駆細胞の
応答性を増強する事ｔこより免疫エフェクター細胞誘導
１こ到るという機構の存在する事を発見した（秋山由紀
雄ら「多糖の抗腫瘍性発現の機序と免疫学的性状の特徴
ｊ蛋白質・核酸・酵素上ｌ。

（３１２０８（１９８１）　）。

本発明者らは、いわゆる免疫賦活剤の多くがＩＬＩを産
生増強する事をｉｎ、ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖ。

の実験ｔこより確認した。しかし、いかＶこＩＬＩが産
生増強され、免疫エフェクター細胞の前駆細胞が成熟し
、リンホカインに応答可能となっても、リンホカインが
存在しなければ、そのような成熟細胞は癌ｒこ対し細胞
障害的に働き、癌退縮効果を有する免疫エフェクター細
胞へは分化しない。実際に、ある種の担癌状態、自己免
疫疾患などではりンホカインの産生が低下している事が
観察されている（漆崎一部ら「癌患者末梢単核球のＩＬ
２産生能とその調節機構」第４１回日本癌学会総会（大
阪）３３６（１９８２））。

他方リンホカインについては、従前リンパ球より産生さ
れる量は微量であり、そのｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　及びｉ
ｎ　ＶｉＶＯの効果も必ずしも明白ではなかったが、癌
特異的免疫応答発現ｅこ重要な役割を担う免疫エフェク
ターとして標的癌細胞に特異性を示す細胞障害性Ｔリン
パ球（ＣＴＬ）の誘導ｅこはＩＬ２が関テし、非特異的
癌免疫応答の免疫エフェクターである活性化マクロ７ア
ー２、活性化ナチュラルキラー細胞の誘導には、ＭＡＦ
ＳＮＡＦなどのリンホカインが関与するなどの生物活性
も最近次第に明らかｅこなってきた。

特に本発明者らは、ＩＬＩ産生増強能を有する免疫賦活
剤を投与したマウス由来肺細胞、マウス腹腔マクロファ
ージを上記リンホカイン存在下で培養すると、各リンホ
カインに応じて、ＣＴＬ。

活性化マクロファージ及びＮＫ細胞の誘導が著明ンこ増
強される事を見出した。更に１９７７球指向性免疫アジ
ュバントであるレンチナンの作用全詳細ｅこ倹約する中
で、レンチナンを投与したマウス由来の胸腺細胞をＩＬ
２と共ｔこ培養すると、アロＣＴＬの誘導増強が起る事
を見出した。胸腺細胞は主として未成熟Ｔリンパ球によ
り構成されていると考えられており、従ってレンチナン
投俟Ｖこまり、リンホカインであるＩＬ２ｆこ応答する
成熟細胞数が増加してＣＴＬ誘導増強が起きる事が推定
され、実際ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　の実験系でＣＴＬの前
駆細胞が増化する事も示された（　Ｌｅｖｙ＋　Ｊ−Ｐ
−らｌｌＣｅ１ｌｕｌａｒ　１ｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ
　ｉｎ　ｖｉＬｒｏ　ｉｎ　ａｐｒｉｍａｒｙ　ａｎｔ
ｉｔｕｍｏｒ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　（］　９８１　）　
＋　”　ｌｎ＋Ｔ、　Ａｏｋｉ＋　Ｍａｎｉｐｕｌａｔ
ｉｏｎ　ｏｆ　ｈｏｓｔ　ｄｅｆｅｎｃｅｍｅｃｈａｎ
ｉｓｍｓ＋　Ｅｘｃｅｒｐｉａ　Ｍｅｄｉｃａ　）。

レンチナンをはじめとする免疫賦活剤の多くは前述の如
（ＩＬＩ産生な増強する。従って、この産生増強された
ＩＬＬはＩＬ２、ＭＡＦｌＮＫＦ。

ＴＲＦなどのリンホカインと相乗的ｔこ働き、エフェク
ター細胞の誘導増強及び抗体産生増強などの作用を発揮
する可能性が考えられる。

以上の事からＩＬＩはりンホカインと共ｔこ組合せれば
、癌などの免疫疾患に対し、リンホカイン単独で発現す
る以上の治療、予防効果を発揮する事が期待出来る。し
かし、現在に至るまで、ＪＬｌ自体の生物活性の研究は
進んでいるが、化学構造も明確ｅこされておらず、また
大量ンこ得られてもいない。更に、ＩＬＩ自体は大量に
投与すると発熱性を有するという事も報告されており（
Ｌ　Ｊ。

Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ、　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ　６３　＋　　］　６４（１９８１））、従
って、たとえＩＬＩが大量に得られたとしても臨床使用
上は問題となると考えられる。

そこで、本発明者らは、リンホカインと組合せる薬剤を
ＩＬＩそのものではなく、生体内ンこ適用した場合、Ｉ
ＬＩを産生増強する物質で代替することを試み、これら
物質として、免疫賦活剤であるＢＣＧ、ストレプトコッ
カス・ピオジュネス菌体、ビンハニール、Ｚカルブイア
細胞壁骨格成分などの菌体もしくは菌体成分およびレン
チナン、シゾブイラン等のβ（１→３）グルコシド結合
を主体とする多糖体が適切である事を見い出し、本発明
を完成した。

これ等免疫賦活剤は単独で使用した場合ｅこも制癌効果
をはじめとする免疫賦活作用が報告されており、この作
用は必ずしもＩＬＬ産生作用に基づくものだけてはない
。例えば、免疫賦活剤によっては補体の活性化、あるい
は直接マクロファージの活性化を引き越し、ＩＬＩ産生
増強ｅこもとづく免疫活性化作用を総合的に助けている
とも考えられる。従って、これ等免疫賦活剤は、ＩＬｌ
そのものを使用する場合と比較すると、免疫賦活作用増
強に有利であると考えられる。

更に、これ等の免疫賦活剤の中でも、例えば、レンチナ
ンは発熱性作用を有さす本質的に発熱性である物質ピ／
バニールなどと比較すると、適切１こ用いれば生体内で
のＩＬＩ産生増強を発熱を伴わすｅこ惹起せしめる可能
性を有している。

更ンこ、これ等免疫賦活剤の多くは直接リンパ球系細胞
ｅこ作用してリンホカインを産生ずる能力に欠如し、又
このような能力を有する免疫賦活剤の場合ｅこも産生さ
れるリンホカイン量は少量であり、そのような量のりン
ホカインが免疫賦活作用Ｖこ直接関与しているか否かは
定かではない。

他方、本発明の他の有効成分であるリンホカインについ
て述べると、前述の如く、その産生される量が極微量で
あるため、化学的、物理的特徴はＩＬＩと同様ｅこ多く
の研究者により追求されてしる最中であり、その免疫薬
理学的性格はｉｎ　ｖｉｔｒ。

の実験を中心ｔこして明らか（こされはじめたばかりで
ある。リンホカインの１つであるヒトＩＬ２は、例えば
、ヒト由来Ｔ細胞白血病細胞であるジュルカノト細胞よ
り産生され、Ｔリンパ球の活性化、増殖に重要な働きを
示すことが認められており、又別のリンホカインである
ＭＡＦは、ヒｌ−Ｔリンパ球ヲコンカナバリンＡ　（Ｃ
ｏｎＡ　）　　で刺激した培養」−清より得られ、マク
ロファージを活性化し、例えば非動異的に腫瘍細胞ｅこ
対し障害活性を示すことが知られている。ナチュラルキ
ラー細胞を活性化する因子としてヒトＩＬ２の存在する
ことを我々は最初に見出した。更ｅこ、ＩＬ２以外にも
、Ｔリンパ球の産生ずるリンホ杓イン群には、ＩＬ２と
異なるＮ　Ｋ　Ｆの存在することが知られている。

ナチュラルキラー細胞もやはり非特異的ｅこ腫瘍細胞を
障害し転移抑制効果を有する事が知られている。又、Ｉ
ＦＮもナチュラルキラー細胞を活性化シ、一種のＮＫＦ
と考えられている。更に、抗体産生ｅこは８９７７球の
抗体産生細胞への分化が必要であるがこれを引き起す因
子ＴＲＦの存在が、最近、リンパ球をフンカナバリンＡ
　（ＣｏｎＡ　）　　で刺激して得られる上清などｅこ
判明し、抗体産生増強ｒこ於ても、このようなリンホカ
インが作用する事が知られるようになった。

そして、これ等リンホカインは最近の細胞工学の急速な
進歩により、臨床応用ｅこ可能な量が得られるよう１こ
なってきた。

そこで、本発明者らは、免疫賦活剤などの）Ｌ１産生増
強物質を投かされた動物の免疫担当細胞が、ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ　　ｔ’こ於て、ＩＬ２、ＭＡＦ、ＮＫＦ。

ＴＲＦ、ＩＦＮなどのリンホカインの存在下Ｐこ培養す
ると、免疫賦活剤だけの処理に比し、癌を攻撃するエフ
ェクター細胞の誘導増強及び抗体産生増強を引き越すと
いう実験結果から、これ等リンホカインをそのようなＩ
ＬＩ産生増強物質と共にｉｎ　ｖｉｖｏ投午すれば、そ
れぞれが単独で示す以上の免疫賦活効果が得られると考
え、リンホカインおよび免疫賦活剤を併用したときのｉ
ｎ　ｖｉｖｏの効果を検討した。

１ｎｖ１ｖｏ実験の結果は、各種リンホカインｅこ対す
る生体内の抑制因子の存在、誘導されたエフエフター細
胞の局所への到達性など、そのよう併用投与療法にり、
］する困欠１［性が予測されたにもかかわらず、実際ｅ
こは、例えば同系担癌のリンホカイン産生か低下してい
る時期及び免疫賦活剤を投与しＩ　Ｌ　］産生増強が認
められる時期を選択し、適切なガ）の免疫賦活剤及びリ
ンホカインを投与ずれば同系固型担癌動物ｅこ文・ｊす
る癌退縮効果を示した。

この他にも同様に適切な時期及び投与量を選択すれば術
後の転移性腫瘍に対する延命効果、自家癌担癌動物ｅこ
対する化学療法剤との併用効果、同系転移性ｊ１…瘍ン
こ刻する肺転移形成阻止効果、癌病巣摘出動物に創する
延命効果のみならず細菌感染ｅこヌ・］する延命効果、
ウィルス感染に刻する延命効果も認められ、更Ｐこ羊赤
血球ｅこ対する抗体産生増強効果も認められ、本発明の
有効成分である免疫賦活剤などのｌ　Ｌ　］産生増強物
質及びリンホカインそれぞれの単独効果と比較してこれ
を上まわる効果を示し、免疫賦活剤などのＴ　Ｌ　Ｉ産
生増強物質とヒトリンポカインを組合せた本薬剤が癌退
縮効果だけてなく各種免疫療法Ｖこ有効な薬剤であると
の有用性を示した。更ンこ本薬剤の有用性は前述の如き
免疫賦活剤などのＩＬＩ産生増強物質とリンホカインを
併用する基本原理Ｖこ基つくものてあり、当業者が容易
に類推・実施し得る免疫系疾患全般を適用対象として含
むものである。

なお本発明の免疫療法剤て２つの有効成分をイノ１用す
るといっても必ずしもこれらの有効成分を混合物の形て
投与することｅこ限られるものてはなく、別個に投与す
る場合も含まれる。また、本発明の免疫療法剤の製造、
販売の実際（こおいては、一方の有効成分がアンプル入
り溶液で、他方の有効成分がアンプル入り凍結乾燥品で
あるといったよりな剤型の異なるキットの形とすること
ももちろん出来る。

また、本発明の免疫療法剤の投！５−量は、対象とする
疾患ｅこより適当な量を選ぶとよく、投与方法は主とし
て静注であるが、場ａｅこよっては腹腔内、皮下、筋肉
内への注射でもよい。

以下、本発明を実施例１こよりさらｅこ詳細に説明する
。

実ＪＭ　例］　　レンチナンとＭＡＦによるｉｎ　ｖｉ
ｔｖ。

細胞障害性効果 ＤＢＡ／２マウスｅこ同系腫瘍Ｌ５１７８とりンホーマ
］　Ｘ　］　Ｏ’　７０．１　ｍｌを皮下移植し、移植
後７．１４．２１日にレンチナンを各２５μ２静脈注射
し、２５日目に腹腔細胞を採取し、そのプラスチック（
ｉ　着性細胞（マクロファージ）をヒトＴ細胞のＣｏｎ
Ａ刺激培養上清由来ＭＡＦ２０単位と共に１２時間培養
し、腫瘍細胞に幻する細胞障害活性を５１ｃｒ遊１８［
１法により測定した。結果を表口こ示す。

表１　腫瘍細胞障害活性鍾） ＭＡＦ非存在ＭＡＦ存在 レンチナン非投学　　　　０　　　３９レンチナン投与
、　　　　３９　　　８３（本発明）表１ンこ示ず通り
、レンチナン投与したプラスチック（□Ｉ着性腹腔細胞
（マクロファージ）はＭＡＦ存在下て培養すると著明な
障害活性を示した。

実１＆　例２　　レンチナンとＮ　Ｋ　Ｆ　ｒこよ７）
　ｉｎ　ｖｉｔｒ。

細胞障害性効果 ＤＢＡ／２−ｖウスに同系Ｖｍ５Ｑ　ｐ　ａ　］　５マ
ストサイトーマ１×巨６／　０．１　ｍｌを皮下移植し
、移植後７．１４．２１日にレンチナンを各２５１１？
静脈注射し、２２日目に牌細胞を採取し、ヒｌ−Ｔ細胞
のＣｏｎＡ刺激培養上清（含］Ｌ２、ＩＯ小単位あるい
はαＩＦＮ５単位と共に２４時間培養し、ナチュラルキ
ラー細胞に対し感受性のＹＡＣ−１腫瘍細胞ンこ対する
細胞障害活性を５１ｃｒＭ離法Ｖこより測定した。結果
を表２に示す。

表２　腫瘍細胞障害活性（イ） ｖ−ｉｆｆ／ＪＪ４５ｐＪ−２２３１０レンチナン投与
　　　１２　　　　６２（本発明）　４７（本発明）表
３に示す通り、レンチナン投与した牌細胞はヒトＴ細胞
のＣｏｎＡ刺激培養上清ＩＬ２あるいはαｌ　Ｆ　Ｎ存
在下で培養すると著明な障害活性を示した。

実施例３　同系癌退縮効果 Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ　　７ウスンこ同系腫瘍ＭＭ　４６　　
ｔｘｔｏ）０．１ｍｌを皮下移植し、ノカルディア細胞
壁構成成分（Ｎ−ＣＷＳ　）　　２５　μｔとヒトＴ細
胞のＣｏｎＡ刺激培養上清由来ＭＡＦ２０単位よりなる
免疫療法剤（１日１回投学量）を移植後１０日目より１
６日目まで連続７日（７回）腹腔内投与し、腫瘍移植後
２８日目ｅこ腫瘍のサイズより腫瘍の増殖阻止率を測定
すると共に移植後５６日目のマウスの生存数を調べた。

結果を表３ｔこ示す。

表３　同系癌退縮効果 Ｎ−ＣＷＳ　、ＭＡＦとも？こ非投学 （ブランク）０　　　　　　　２／１２Ｎ−ＣＷＳ単独
投学（対照）　　　　　　　６１　　　　　８／１２Ｍ
ＡＦ単独投ケ４（幻照）　　　　　　　　３　　　　　
　３／１２表３ｅこ示す通りＮ−ＣＷＳとＭＡＦよりな
る免疫療法剤は著明な抗腫瘍効果を示した。

実施例４　同系癌退縮効果 Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスに同系腫１ｍ　ＭＭ　］　０２、
３×１０６／　０．１　ｍｌを皮下移植し、レンチナン
２５μグとＡＴＣＣＣＲＬ　８１２９細胞由来ヒトＩＬ
２１０単位よりなる免疫療法剤（１日１回投！−５−量
）を移植翌日より１週間？こ２回の間隔にて４週間静脈
内投与し、腫瘍移植後３５日目ｅこ腫瘍のサイズより腫
瘍増殖阻止率を測定すると共ｔこ移植後７０日目のマウ
スの生存数を算出した。結果を表４に示す。

表４　同系癌退縮効果 レンチナン、ＩＬ２ともｅこ非投午　　　　　０　　　
　　　　３／１２レンチナン単独投与　　　　　　　　
　５０　　　　　　７／１２１Ｌ２韓ｑ虫投亭　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１３　　　　　　　　　
　３／１２表４ｅこ示す通りレンチナンとＩＬ２よりな
る免疫療法剤は著明な抗腫瘍効果を示した。

実施例５　術後の転移性腫瘍に対する効果転移性腫瘍と
して知られているマウス腹水肝癌ＭＨＩ　３４．５×巨
５をＣ３Ｈ／ＨｅＮ　７ウスの足前皮下１こ移植し、移
植後１４日目に腫瘍移植部位を切除後、ピシバニール（
○に４３２）２０単位（２０ＫＥ）とヒｌ−Ｔ細胞Ｃｏ
ｎＡ刺激培養上清由来ＭＡＦ２０単位よりなる免疫療法
剤（１日１回投学量）を連続１４日間腹腔内投学し、７
０日日月：ての生存数を調べた。結果を表５に示す。

表５　術後の転移性腫瘍に対する効果 ０Ｋ４３２、ＭＡＦともニ：Ｊ１４９与　　３／１０（
生存数／処置数）ＯＫ４３２単独投与　　　　　　５／
１゜ＭＡＦ単独投ｔｉ−３／１０ ＯＫ４３２とＭＡＦの耐用投与　１０／１０表５１こ示
す通り、０Ｋ４３２とＭＡＦよりなる免疫療法剤は術後
の転移性腫瘍ｔこ割し、著明な延命効果を示した。

実施例６　自家癌担動物に対する化学療法剤との缶用ｅ
こよる延命効果 ３−メチルコナントレン（ＭＣ）のオリーフ゛油懸濁液
（０，５ｍ９　／　０．１　ｒＪ４　）をＳＷＭ／Ｍｓ
マウスノ腰部皮下ｅこ０．１ｍｌ投与し、触知法ｔこて
小豆大だ。

第１群は対照群（ブランク）となし、第２群にはサイク
ロフォスフアミド（ｃＹ）を１００ｍｇ／に７腹腔内投
与（１日月）、第３群ンこはＡＴＣＣＣＲＬ　　８１２
９細胞由来ヒトＩＬ２．１００単イＶＯ，１ｍｌを１４
日目より３３日目までの各日に静脈内没年し、第４群ｅ
コは、Ｎ−ＣＷＳ２５μＦを同（羊１４日月より３３日
目まで静脈内投手した。さらに、上記と同様のプロトコ
−／Ｌ、　ｔコ−ｃ　ｇ　ｓ　Ｗ（ＣＹとｌ　Ｌ　２の
併用投与）、第６群（ＣＹとＮ−ＣＷＳのｆ）（用投与
）、第７群（Ｎ−ＣＷＳとＩＬ２のイノ（用役か）およ
び第８群（Ｎ−ＣＷＳと１１．２よりなる免疫療法剤と
ＣＹとの併用投Ｌｉ−）を設けた。各群の間での平均生
存日数を比較した。

結果を表６に示す。

表６　自家癌担癌動物ｅこ対する化学療法剤との併用ｒ
こよる延命効果 １　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４　５．０２　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４　５．５３　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４１．９４　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６　７
．０５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１　０　０．８６　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　６５．１７（本発明）　　　　　　
　　１０４．０８（本発明）　　　　　　　　１３１．
１上記表６に明らかな如く、Ｎ−ＣＷＳと■Ｌ２よりな
る免疫療法剤は自家癌担癌の系ｅこ於ても顕顕著な生存
日数の延長が認られ、これはサイクロフォスフアミドと
のＯｆ用ンこよりさらｅこ効果的ｖこなる事が立証され
た。

実施例７　同系転移性腫３ｍ　Ｖこ対する効果転移性腫
瘍として知られるＢ１６メラノーマ５　Ｘ　Ｉ　Ｏ’を
Ｃ５７ＢＬ／６　　マウス皮下Ｐこ移植し、移植後１４
日目よりレンチナン２５μ２とヒトＴ細胞のＣｏｎＡ刺
激培養上清由来ＮＫＦ　　Ｉ’０単位よりなる免疫療法
剤（１日１回投４量）を３日間隔で４回静脈内投早し、
２８日目の肺転移結節の生じた肺転移形成マウス数を調
べた。結果を表７ｅこ示す。

表７　同系転移性腫瘍ｔこ対する効果 レンチナン単独投ｌｊ−４／　８ Ｎ　Ｋ　Ｉ吋閤虫投与　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　７／８レンチナンとＮ　Ｋ　Ｆの（ＪＩ用
投’７−　　　　　　　１７　ｓ表７ンこ示ず如く、レ
ンチナンとＮＫＦよりなる免疫療法剤は同系マウスの肺
転移形成１こついて著量な防止効果を示した。

実施例８　細菌感染ｅこ対する延命効果リステリア（Ｔ
ｙｐｅ　４６　）を５Ｘ１０６ケＩＣＲ−７ウスＶこ静
脈内投与感染さぜ、感染１日後にレンチラーン　７５μ
２とヒＩ・Ｔ細胞のＣｏｎＡ刺激培養上清山来ＭΔＩ”
　５０単位よりなる免疫療法剤を静脈内股！ｊ−Ｌ、２
週間後の生存率を対照と調べ、結果を表８に示す。

表８　細菌感染に対する延命効果 レンチナン、ＭＡＦともに非投与　　　３／２０（生存
数／処置数）レンチナン単独投俟　　　　　　　　　８
／２０ＭＡＦ単独投与　　　　　　　　　　　５／２０
レンチナンとＭＡＦの併用投与　　　１８／２０上表ン
こ示す如く、レンチナンとＭＡＦよりなる免疫療法剤は
細菌感染ｅこ刻する延命効果を示す事が立証された。

実施例９　癌病巣摘出手術動物に対する延命効果Ｃ５７
ＢＬ／６　マウスｅこ同系腫瘍であるＥＬ４リンパ肺細
胞をｉ　Ｘ　Ｉ　Ｏ６／　０．１　ｍｌ皮下移植し、腫
瘍が増大した１４日目１こ本固型腫瘍を外科的に切除し
、傷口をナイロン縫合糸ｅこで縫合し、翌日より３日間
連続してン／フィラン２５０μりとＡＴＣＣＣＲＬ　８
１２９　　細胞由来ヒトＩＬ２．１００単位よりなる免
疫療法剤（１日１回投与量）を静脈内没年し、マウスの
生存を調べた。結果を表９Ｖこ示ず。

表９　　ＥＬ４す／パ腫固型癌摘出後の治療効果手術ブ
！１ξ　　　　　２５　　　１／３０手術有　　　　　
３９　　　４／３０ 手術有、ンノ゛フィラン単独投ｑ−５５１５／３０手術
有、ＩＩ、２単独投与　　　　　５６　　　　　２２／
３０手術有、ンノ゛フィランと■Ｌ２　　　７５　　　
　　　２８／３０イノ（月１投ＩＪ− 表９？こ示ず如く、シゾフイランとＩＬ２よりなる免疫
療法剤は癌病巣摘出手術動物ｅこ対する延命効果を示し
た。

実施例１０　　ウィルス感染に対する延命効果（Ｔ３Ａ
ＬＢ／ＣＸＣ５７ＢＬ／６）Ｆ、　　マウスニ水泡性口
内炎（ｖｓｖ）ウィルスを１．２　Ｘ　１０５ｐｆｃ単
位／　０．０５　ｍ、ｌ当りエーテル麻酔下鼻腔より感
染させてピンバニール（ＯＫ４３２）を２０位（２０Ｉ
（Ｅ）とＡＴＣＣＣＲＬ　　１］　２９細胞由来ヒトｌ
Ｌ２　１０単位よりなる免疫療法剤（１日１回投Ｌｊ−
量）をウィルス感染の３日前より感染後５日日まで投与
し生存率を調べた。結果を表１０１こ示す。

表１０　ウィルス感染に対する延命効果２／１０ ０に４３２、ＩＬ２とも一徹与　　　　（生存匹Ｖヶ□
匹数）ＯＫ４３２単独投学　　　　　　　　　　　　　
　７／１０ＩＬ２単独投与　　　　　　　　　　　　　
　　　　８／１００に４３２とＩＬ２の併用投与　　　
　　　　　１０／１０表１０に示す如く、０Ｋ４３２と
ＩＬ２よりなる免疫療法剤はウィルス感染ｅこ対し、延
命効果を有していた。

実施例１１　羊赤血球に対する抗体産生増強効果ＩＣＲ
マウ７．ンこ羊赤血球（５ＲＢＣ）　Ｉ　Ｏ’ケを腹腔
内投俟した。レンチナン２−５μ２とＢＡＬＢ／Ｃマウ
スの結核菌感作Ｔ細胞を各種抗血清と神体処理しＰＰＤ
抗原提供細胞と共？こ培養して得た上清０．２５　ｍｌ
！　（ＴＲＦ　）よりなる免疫療法剤（１日１回投Ｕ−
量）を、羊赤血球を投与した日から３日間続けて腹腔内
投俟し、５ＲＢＣ投与後投与口７肺細胞を採取しプラー
ク形成細胞（ｐｆｃ　）数を測定した。結果を表１１ｐ
こ示す。

表１１　羊赤血球１こ対する抗体産生増強効果８０±２
４ ｖｖ−ｆ−ｉ−ｖ、　ＴＲＦとも″９１股’　　　（ｐ
　ｆｃ／　１ｘ　１ｏ６牌細胞）ＴＲＦｊ４河虫投与　
　　　　　　　　　　　　　　９２±２９レンチナン崩
虫投学　　　　　　　　　　　　１９７±４゜Ｔ　ｒ＜
　Ｆ　、！：　レンチナンノｏｆ用投！ｊ−２ｓ　３±
３７表１１に示す如く、レンチナンとＴＲＦよりなる免
疫療法剤は羊赤血球ンこ対する抗体産生に対し増強効果
を示した。

特許出願人　味の素株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　ヒトインターロイキン１産生増強物質および
   ヒト細胞由来りンポヵインを有効成分とする免疫疾患治
   療、予防剤。 （２）　　ヒトインターロイキン１産生増強物質を有効
   成分とする第−剤とヒｌ−’Ｊンポヵインを有効成分と
   する第二剤よりなるキットの形の特許請求範囲第１項記
   載の免疫疾患治療、予防剤。 （，３）　　ヒトインターロイキン１産生増強物質が免
   疫賦活剤である菌体もしくは菌体成分またはβ（１→３
   ）ゲルコンド結合を主鎖とする多糖体である特許請求範
   囲第１項または第２項記載の薬剤。 （４）　　ヒトｆｔ１ｌ　胞由来リンホカインがヒトイ
   ンターロイギン２、ヒトマクロファージ活性化因子、ヒ
   トナチュラルキラー細胞活性化因子、ヒトＴ細胞代替因
   子、またはヒトインターフェロンである特１；′Ｆ　：
   ｌ：″１求範囲第１項記載の薬剤。