JPS5995285A - フエニル置換三環式抗菌剤 - Google Patents

フエニル置換三環式抗菌剤

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JPS5995285A
JPS5995285A JP58198968A JP19896883A JPS5995285A JP S5995285 A JPS5995285 A JP S5995285A JP 58198968 A JP58198968 A JP 58198968A JP 19896883 A JP19896883 A JP 19896883A JP S5995285 A JPS5995285 A JP S5995285A
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acid
nitro
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JP58198968A
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ジヨン・フランクリン・ガ−スタ−
リチヤ−ド・マ−ク・スタ−ン
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Riker Laboratories Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は二環性複素環式化合物の誘導体に関する。更に
詳細には本発明は任意に置換されたフェニル環により置
換されているキノリジン、ペンゾキザノン、キノキデリ
ン及びピロロキノリン環式の化合物に関する。これらの
化合物の抗菌剤としての用途、該化合物を首府する製薬
学的組成物及び該化合物製造に有用な合成中間体も又本
発明の範囲内に包言される。
米国特許第３’１７２１ｊタ　号明細書はフェニル基で
乙又は７位を置換された／−アルキル−八≠−へヒドロ
ー≠−オキソ−３−キノリンカルボン酸を記載している
。
米国特許第３ｆ９乙／３／号及び３り了ｊＫＫ）号各明
細書は有用な抗菌剤であるベンゾ（ｉｊ　］］キノリノ
ンー２−カルボンを記載している。これらの化合物には
ベンゾ環のざ、り又は１０位にフェニル基を有しない各
種置換体が包含されている。
米国特許第３ｇ１３！；２２　　号明細書は有用な抗菌
剤であるピリド〔八−２Ｊ−ｄｅａｌ−へ≠−ベンゾキ
サシンー乙−カルｄ？ン酸を記載している。これらの化
合物にはベンゾ環にフェニル基を有しない各種置換体が
包言される。
化合物、２．３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
／　８．７　Ｈ−ピリド〔八Ｊ、、３−　ｄｅ　〕〕キ
／キデリンー乙−カルピンは静菌化合物であることがス
チグンス（５ｔｅｖｅｎｓ＋　Ｊ、　ｏｆ　Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｌａｌＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　（／７．
１）、乙、！；３３；−タ１１．２　　）により報告さ
れている。
ビリドキノキデリンは本件と同じ出願人による係属中の
米国出願第、２！；ｌ／Ｌ９７３号明細書に記載されて
いる。１旦しベンゾ環の１０位にフェニル置換基をもつ
ビリドキノキデリンは開示されていない。
米国特許第３り／７乙θり号明細書は抗菌剤として有用
などロロ［３，２，／　−ｉｆ　］　　］キノリンーｊ
−カルボンを記載している。これらの化合物にはベンゾ
壌土にフェニル基をもたない各種置換体が言まれでいる
。
日本国特開昭夕ｊ−／／どグ／乙　号公報はと−（／−
ビ被うノニル）−乙、７−ノヒドロー／−オキノー／Ｈ
，ｍ−ベンツ［ｉｉ）キノリジンーノーカ）し＋ｌ？ン
酸を記載している。
本発明は抗微生物剤として有用な三環式化合物に関する
。本発明は又本発明の三環式化合物の有効Ｂｉを微生物
と接触させることから成る微生物感染と戦う方法及び本
発明の二環化合物の有効量と製薬掌上許容可能担体との
双方を言む製薬学的組成物に関する。本発明は又本発明
の二環化合物の製造に有用な合成中間体にも関連する。
詳述すると本発明は式す る１ｊ１．から選ばれ；ｍはθ又は／ＣＤ数値であり：
Ｒエ　は水素、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級ア
ルカンアミド、低級Ｎ、Ｎ−ノアルキルアミノノ、ホル
ムアミド、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロケ９ン、
低級ハロアルカンアミド及びビリールから成る群から選
ばれ：ｎは／又はノの数値であり：Ｒ２は水素、メチル
、フルオロ、クロロ及びニトロから成る群から選ばれる
）を有する化合物に関する。上式■の化合物のアシルク
ロリド、エステル、アルキルアミノアルキルエステル、
アミド及び製薬学士許容可能なカルボン酸塩も又本発明
の範囲内に包言される。
本発明６中のアルキルを示す用語１低級１は直鎖又は枝
鎖の配置形における／〜約弘個の炭素原子を有するアル
キル基を示すための用語である。
本発明の化合物のすべてのアルキル基は低級アルキルで
ある。好ましい低級アルキル基はメチル基及びエチル基
である。
本発明の化合物は光学活性（旋光性）の炭素原子を有す
る−７この光学活性炭素はチノリノン壌糸の５位、ベン
ゾキサノン及びキノキデリンの双方の環系の３位、そし
てピロロキノリン環糸のノ位に存在する。これらの光学
異性体はすべて本発明の８む曲内にある、 本発明の化合物をいくつかの方法で命名し得る。
純及び応用化学国際連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
　Ｕｎｉｏｎｏｆ　Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ
　ＣｈｅｍｉｓｔｒＹ　）の最も普通に許容される糸を
用いると下記のように示し得る。
＋２Ｔ　Ｊ−ジヒドロ−３−メチル−７−オキノー７０
−フェニル−７日−ピリド〔ム、ｌ、３−ｄｅ　〕−〕
へグーペンゾギ丈ノンー乙−カがン酸系：！、３−ジヒ
ドロー３−メチル−７−オキノー／θ−フェニル−／Ｈ
，７Ｈ−ビ替ドー〔／、、２．３−　ｄｅ　）キノキデ
リンー乙−力ルボン酸系：Ｊ、７−ソヒドローよ一メチ
ルー／−オキソーｇ−フェニル−／Ｈ，！；Ｈ−ベンゾ
ー〔１ｊ〕キノリジン−！−カルはン酸系： パノーノヒドローノーメテルー乙−オキノータ＝フェニ
ル−乙Ｈ−ピロロ−［：　３．．２．／　−ｉｊ　）キ
ノリン−ｊ−カルビン酸系： 本発明の好適化合物はピリド〔バーｔＪ　−ｄｅ　］−
］へ≠−ベンゾキサジン類びベンゾ〔ｉｆ　）キノリジ
ン類である。本発明の好適化合物Ｑユ上式中Ｒ□　カ水
素、ハロダン、ヒドロキシ、ニトロ、アミハメトキシ、
エトキシ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ、ハロアルカンアミＰ及びビリール：ｎが／
又はにそしてＲ２が水素、メチル又はハロｒ／である化
合物である。
製薬挙上許容可能の塩例えば製薬挙上許容可能の活性酸
のアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、鉄
、銀及びその他の金属の塩並びにアミン塩は対応酸の均
等物であって或場合には吸収、処方又は類似の事項につ
いて有利でさえあることは当業界で周知である。本発明
の遊離酸化合物の塩は該酸と塩基とを反応させてからこ
れを蒸発乾燥することにより容易に製造される。塩基は
有機塩基例えばナトリウムメトキシド又はアミンであり
、或は無機塩基例えば水酸化ナトリウムであってよい。
弐ｌの酸のエステルは酸の製造の際の中間体として得ら
れるか又は戊場合に該エステルは標準合成法を用いて酸
から直接製造され得る。エステルは抗微生物活性を示す
けれども合成中間体とじて主に興味がもたれる。或場合
に加水分解可能のエステル又は塩形成可能のエステルが
治療薬として興味の対象となる。本発明の好適エステル
はアルキルエステル及びアルキルアミノアルキルエステ
ルである。特に好適なエステルはアルキルアミノアルキ
ルエステル例えばツメチルアミノエチルエステルであっ
てこれは塩例えば１ＭＭ塩を形成する。
式１の遊離酸から本発明のエステルを製造するには式■
の＋！！２離酸を塩化チオールと反応させて新規の塩化
アシルル号導体をつくる。次にこの塩化アシルを適宜の
アルコールと反応させて所望のエステルをつくる。
本発明のアミドは本発明の塩化アシルをア、モニアと反
応させて第一級アミド企つくり、第一級アルキルアミン
と反応させて第二級アミドをつくり、又は第二級アルキ
ルアミンと反応させて第三級アミドをつくることにより
容易に与えられる。
本発明の化合物の抗微生物活性は抗生物質に対する細菌
の感度に関する周知の標準的な平板希釈法によって示さ
れ得る。抗生物質、スルホンアミド及びその他の化学療
法剤に対する生育中の微生物の感受性試験法に適する培
養基を使用する。下記の組成のトリグトンノーヤ寒天（
オキソイド）を培養基に使用する。
オキノイドトリジトン （０ｘｏｉｄ　ｔｒｙｐｔｏｎｅ　）　　　　　　　　
／　ｊ　ｌオキノイドンーヤペゾトン （０ｘｏｉｄ　ｓｏｙ　ｐｅｐｔｏｎｅ　　）　　　　
　　　　　３１塩化ナトリウム　　　　　　　　　ｊｇ
オキソイド塞天 （０ｘｏｉｄ　ａｇａｒ−ａｇａｒ　Ｎｏ、　３　）　
　　　／　！；　９水　　　　　　　　　　　　　　　
　　／　を上記試験法の使用により本発明の化合物がダ
ラム陽性及びダラム陰性の微生物に対し広いスペクトラ
ムの活性をもつことが見出された。
本発明の化合物は１０％馬血清の不在及び存在のいずれ
の場合においても対微生物活性を有する。
本発明に関して使用される活性測定試験を行うことによ
り寒天平面培地上の微生物成育に対し完全阻止、一部阻
止又は阻止不能を与えるＩＣ要する化合物の使用量につ
いて情報が得られる。この試験法において被検化合物を
寒天培地／を当りゼロ、／、１０及び１００ダを与える
濃度となるまで添加する。これらの一度を有する一連の
平面培地を準備する。７．２株の微生物のそれぞれの液
体培養の既知液を各種濃度の被検在合物を言む寒天平面
培地上に接椋する。これらの平面培地を１０チニ彪化戻
素言有雰囲気内で３７℃に／ど〜、２≠時間恒温保持す
る。各平面培地上の微生物生育度を肉眼観察し最少の部
分的阻止、又は完全阻止濃度を記録する。この試験に供
された微生物は下記の通りである： （１）　　スタフイロコクス　アウレウス（５ｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）（２）　　バチ
ルス　スプチリス （Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ　）（：３）　
　エシェリキア　コリ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）（４）　　ノ
ンイドモナス　エルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）（６）　　アスペルギルス　
ニゲル （Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ　）（７）　　
力／シダ　アルビカンス （Ｃａｎｄｌｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）（８）　　ア
シネトバクチル　ロフイ （Ａｃ１ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　１ｗｏｆｆｉ　）（９
）　　アシネトバクチル　アニトラツム（Ａｃ１ｎｅｔ
ｏｂａｃｔｅｒ　ａｎｉｔｒａｔｕｍ　）に）　クレズ
シエラ　ゾノイモニエ （Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）α
■　ストレクトコクス　７エカリス （５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆｅｃａｅｌｉｓ　）
α擾　上２チア　マルセスセンス （５ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）（注）
芳ω１究機関（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ
　ｏｆＤｅｎｔａｌ　Ｈｅａｌｔｈ　）においてムシ／
々罹患のラット又はノ・ムスターから分離され培地（Ｐ
ＦＹ又はＡＰＴ寒天）上に生育した菌株 本発明の化合物は上記の微生物の一種又（ま複数種に対
して抗微生物活性を有する。
本発明の化合物中の或ものは試験の結果一種又は複数種
の嫌気性細菌例えば・ぐクチロイド種（Ｂａｃｔｅｒｏ
ｉｄｓ　Ｓｐ、　）及びり０ストリジウムウエルチ（Ｃ
ｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　　ｗｅｌｃｈ＋ｉ　）に対し抗
菌活性を示すことが見出された。本発明の或種の化合物
（まエルウィニアアミロ？う（Ｅｒｗｉｎｉａ　ａｍｙ
ｌｏｖｏｒａ　）即ち、ファイア　プライト（ｆｉｒｅ
　ｂｌｉｇｈｔ　ｌ胴枯れ病の一種）として知られる植
物の病気を起すダラム陰性微生物に対し有用な抗微生物
活性を示す。
すべての微生物に対してスクリーニンーグを実施するこ
とは不可能であるので上記の使用菌は代表的指示用菌で
の＾ことをＢｍ技術者は私解するであろう。
選択された代表的微生物種に対して示された活性に基づ
いて広いスペクトル範囲の活性を予測し得ることは当業
技術者にとって周知である。
本発明の化合物の或ものは試験の結果それらが動物に経
口投与されたとき活性を呈することが見出された。それ
らは尿中に排泄され哺乳動物の泌尿器における抗菌剤と
して有効である。それらが肺感染、軟組織感染、火傷後
の感染及び菌血症の治療に使用可能であることも企図さ
れている。
本発明の化合物は試験管内で又は局所使用の際に微生物
に対し抗菌活性を示す。インビトロ活性はそれ自体で有
用であるがそれは医療器具、歯科器具及び類似物の感染
防止及び滅菌に使用され得るからである。
本発明の化合物は又動物の生体内で活性である。
本発明の化合物の急性経口毒性は有効経口投与量に比し
一般に中等度乃至低度であって許容可能の治療比（ＬＤ
５ｏ／　ＥＤ５ｏ　）を有する。
本発明のカルデン酸化合物は純化後圧通常は白色又は帯
黄色結晶又は無定形物質である。それらは水、低級アル
コール及び炭化水素に対し実質上不溶性であってＩ・ロ
ダン化溶剤、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド及び類似物
に対し一般に溶解性な増す。エステルは有機溶剤に対し
一般に幾分溶解性を増す。塩、特にアルカリ金属塩は水
及び低級アルコールに対し明かに溶解性を示す。
本発明の化合物を経口又は腹腔内投与に適する有機又は
無機の慣用の製薬学的担体へ添加して処方し得る。イン
ビトロ又は局所的に使用する場合には単純な水性溶液又
は懸濁物が特に便利である。
この目的には本発明の化合物濃度として１００万重量部
の水に対し７００重最部乃至１ｏｏｏ重険部の水に対し
約５重量部が適当である。この処方物の中へ被処理物品
を浸漬するか又は感染域に対して局所的に施すことによ
り使用される。
治療目的例えば泌尿器への微生物感染の経口投与による
治療目的のための本化合物の用量は有効鼠であって毒性
最以下である。医療技術分野の熟練者に周知されている
通り感染制御のための投与量は生物種、性、体重、物理
的状態及びその他の多くの要因に依存する。通常の場合
にこの鼠は／回投与当り１００ｍｇ１ｋｇ以下である。
これを常用の！！！！！薬学的調製物例えばカプセル、
タブレット、エマルジョン、酢液及び類似物の形状で投
与することが便利である。付形剤、充填材、被覆物及び
その他の物質をタブレット又はカプセルと共に一般に使
用することは当業界公知である。
抗微生物剤が各種動物及び鳥類の成育促進に有用である
ことは周知である。本発明の化合物をこの目的にも使用
し得ることは未だｉｉ＋’ｘ証されてはいないけれども
明かな抗微生物活性からそれが推測される。イ１ａ物の
微生物（例えばエルウィニア　アミロボラ）に基づく感
染を罹患区域上への例えば噴射剤又は粉剤処方物による
本化合物の施用下に制御するために本発明の化合物を使
用することも可能である。
本発明の化合物の製造は公知化合物を原料として行われ
る。
式Ｉの本発明のベンゾキサジンは下記の反応式１に一般
に示される通りに製造される：但し上式中Ｒ１，ｎ及び
Ｒ２は前定義の通りであってＲ３は独立的に低級アルキ
ルである。
反応式夏の工程（１）において酢酸存在下の硝酸を用い
テノーヒドロキシビフェニル（弐ｎ）を硝化してｌ−ヒ
ドロキシ−３−ニドミービフェニル（式１１１）を与え
る。この反応を行わせる好適方法は下文の通りである。
ビフェニル（式■）を氷酢酸中に温度／ｊ−！θ℃でと
かす。次にこれに対し濃硝酸を加えて得られた混合物そ
短時間（普通約７時間以下）攪拌する。その後に混合物
を等容積の水でうすめる。この混合物からｌ−ヒドロキ
シ−１−＝）ロビフェニル（弐ｍ　）が通常は油状物と
して分離され、これに熱ヘキサンを加えて細末化してか
らクロマトグラフィで精製する。工程（１）を行う代り
に工程（２）より以後において既知化合物ｆ７）、２−
ヒｌ’ロキシー３−ニトロビフェニルを直接使用し得る
。
スーヒドμキシー３−ニトロビフェニル（式１１１）の
フェノール基の塩を形成させこの塩とα−ノ・ロアセト
ン例えば（χ−クロロアセトン（式ＩＩＩＡ）とを反応
させることにより新規化合物（弐■）を工程（２）で製
造する。フェノール基ｔこ対し塩基例えばアルカリ金属
又はアルカリ土類金属水１″段化物例えば水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムを反応させることにより塩を形
成する。これらの塩は新規であって輝きをもつ有色（例
えば赤色）結晶性固体として単離され得る。これらの塩
は強極性溶剤例えばＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミドの中
に部分的に又は完全にとける。次にアルカリ金属ハロゲ
ン化物例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの等
モルｉＪ支を加えてからα−ハロアセトンヲ加える。こ
の反応を中等度の温度例えば２０〜乙θ℃で行う。生成
品（式ＩＶ　）の単離は常法例えば抽出及びクロマトグ
ラフィにより容易に行われる。
工程（３）において式Ｉｖの化合物を還元環化して新規
のベンゾキサジン（式■）を与える。還元環化は触媒例
えばラネーニッケル又は炭素上白金の存在下に水素ガス
使用ｔこより接触的に行われる。
不反応性溶剤例えばエタノールを使用する。０〜ｊＯ℃
の中等度の温度が反応の適当速度の達成に一般に充分で
あるけれどもそれより高い温度も使用され得る０ 次にベンゾキサジン（式Ｖ）を工程（４）におし）で等
モルハノアルコキシメテレンマロン酸ノエステル、！：
反応させる。好適なジエステルは例示されたジアルキル
アルコキシメチレンマロネート（式ｖＡ）例えばジエチ
ルエトキシメチレンマロネートである。けれども池の適
宜のアルコキシメチレンマロン酸ジエステル例えばＮ−
シクロイソゾロビリデニルアルコキシマロネート（例、
ｔＧｆ　Ｎ　−シクロインゾロビリデニルエトキシマロ
ネート）を使用してもよい。この縮合反応を溶剤不在下
Ｖこ温度７００〜２００℃、及び好ましくは１３０〜７
５０℃で数時間行うことが一般である。反応進行状態は
クロマトグラフィにより追跡され、出発物質のすべてが
反応するまで反応を行う。所望により工程（５）遂行前
に新規化合物（式Ｖ＋　）を単離し精製する。
工程（５）において中間体（式Ｖｌ　）に対しポＩＪ　
１ノン酸を加えこの混合物を約１００〜１ｌＡｏ℃の温
度に加熱すると縮合反応によりエステル（式Ｖｌｌ）を
与える。
工程（６）においてエステル（式ＶＯ）を強酸例えば塩
酸又は塩基例えば水酸化すトリウムで加水分解して遊離
酔（式Ｖｌｌｌ）を得る。
キノリジン（式Ｉ）の製造は下記の反応式Ｈこ例示され
るように遂行される： ／ ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　×ンく 巴し上式中Ｒｎ、Ｒ及びＲ３は前定義の通り１’　　　
　　　　２ である。
工程（１）＆こおいて式ＩＸ　　の化合物と公知の任意
に置換されたフェニルマグネＳ／タムプロミド（ＩＸＡ
）とを常用のグリニア反応によって反応させる。新規化
合物（式Ｘ）は固体として容易に単離される。
この化合物（式Ｘ）を脱水し工程（２）で芳香化して新
規の任意に置換されたｊ−フェニルキナルシン（式ＸＩ
）を与える。この反応は高沸点性芳香族溶剤例えばクメ
ンの中で還流温度下にＰ−トルエンスルホ／酸と炭素上
／　０　％　＝ラジウムとの存在下に行われる。反応進
行をクロマトグラフィにより追跡し得る。Ｐ−）ルエン
スルホン酸を、２０重量−以下（式Ｘの化合物に基づく
）好ましくは約ｊ重肌チの段で使用する。炭素上パラゾ
ウムを≠０處批−未満（式Ｘの化合物に基づく）好まし
くは／θ〜３０虞社チの鼠で使用する。ｊ−フェニルキ
ナルジン（式ＸＩ　）を固体として単離し得るし、或は
更に純化することなく工程（３）で直接使用し得る。
ｊ−フエごルキナルジン（式Ｘ１）を工程（３）で還元
すると新規の任意に置換されたｊ−フェニルテトラヒド
ロキナルジン（式ｘｎ　）を４える。この還元は適宜の
不反応・曲必剤例え＆よエタノール中で水素存在下に接
触的に行われる。好適触媒Ｃま炭素上白金である。
工程（４）において式Ｘｌｌの化合物とジアルキルアル
コキシメチレンマロネート（式ＸＩＩＡ）、！：を反応
式１の工程（４）記載と同様にして反ｐ６させる０操作
は反応式ｌの工程（４）の操作と同様であるＯ工程（５
）において中間体（式Ｘ１ｌｌ　）　＆こ対しポｌノリ
ン酸を添加し反応式１の工程（５）の操作に従って７１
［１熱するとエステル（式ＸＩＶ）を与える。
工程（６）において強酸又は強塩基を用１，１エステル
（弐ＸＩＶ　）を遊離酸（式Ｘｖ月こまでｊＪＩＪ水分
解する。
反応式ＩＩＩはキノキデリン（式１　）　！’ｊ’Ｊ造
をＶｌｌ示する。
但し上式中Ｒ工、ｎ、Ｒ２及びＲ３は前定義の通りであ
る。
出発原料物質は公知の、又は容易調製可能の任意に置換
された！−クロロー３−ニトロビフェニル（式ＸＶＩ）
である。工程（１）において常用反応法により反応性塩
素をメチルアミン（式ＸＶＩＡ）で置換して中間体（式
ＸＶＩＩ　）を与える。
工程（２）では中間体（式ＸＶＩＩ　）のニトロ基を接
触還元してシアミン（式＜ｖ＋ｎ）を与える。触媒とし
てラネーニッケルが好ましい。
工程（３）において中間体（式ＸＶＩＪＩ　）をα−ケ
ト醜例えば例示のピルビン酸（式ＸＶＩＩＩ　Ａ　）と
縮合させて新規中間＃（式Ｘ＋Ｘ　）を与える。
工程（４）においてシバ−ランと適宜のｍ剤例えばテト
ラヒドロフランとを用いて新規中間体（式ＸＩＸ）を新
規のフェニルキノキデリン（式ｘＸ）へ還元スる。
工程（５）　、　（６）及び（７）を反応式■及び■の
工程（４）。
（５）及び（６）記載の通りに行い中間体（弐ＸＸＩ　
）及び中間体（式ＸＸＩＩ）並びに最終製品（式ＸＸＩ
ＩＩ）をそれぞれ製造する。
下記の反応式＋Ｖ　　は反応式ｎと直接的に類似であっ
て本発明のピロロキノリンの製造を記載する０−＋　　
　　　　　　　　　　、！０ 工 但し上式中Ｒｎｅ　Ｒ２及びＲ３は前定翰の通り１＃ である。
本Ａ　明のピロロキノリンの製造における出発原料物質
は公知化合物（式ＸＸＩＶ　）である。反応式■の工程
（１）〜（６）は反応式■の各工程（１）〜（６）につ
いて説明された操作に従って遂行される。
下文中の非限定的な諸実流側を参照して本発明について
更に説明する。
重要性と広いスペクトラムにわたる活性とに基づき本発
明の好適化合物は例／、２．／ｊ、／ｌ、。
／７．／り、、２０．２２．２３．２３．２乙。
、２１．２９及び３０の諸化合物である。
例　　／ ！、３−ノヒドロー３−メチル−７−オキソ−７０−フ
ェニル−７日−ピリド（／＝、２．３−　ｄｅ　）　−
／、≠−ぺ／ソ千す・シンー乙−カルゴン酸の製造Ａ部
　α−（，２−ニトロ−乙−フェニルフェノキシ）−ア
セト／の製造 エタノール（７ｊ、ｌ）中の水ｆａ化カリウム（９，Ｉ
ｙ：ｏ、／７ｓモル）のω液をエタノール（’７３　ｍ
ｔ　）中の公知化合物即ち！−ヒドロキシー３−二トロ
ビフェニル（／　ｆｆ、　ｆ　ｇ）に対して加えた。
この溶液を／乙詩間冷却して得られた中間体即ちフェノ
ール基のカリウム塩を渥過し光沢ある赤色結晶として分
別しヘキサンで洗った。この結晶をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（７ｊｔｍ）にとかした溶液にヨウ化す）　
ＩＪウム（／、　３．９　；　、ｒ、　７４’モル）を
加えた。この溶液をＩ／ｌＯ〜よ０℃の温度に保持しな
がらクロロアセトン（７，ｔ　；　０．０１７１Ｉ−モ
ル）を加え、２時間後にこの溶液を水（！ｊθ−）に注
入した。この溶液を７よ−ずつのノエチルエーテルで抽
出しこのエーテル抽出物を１００−ずつの水で２回洗っ
てがら硫酔マグネシウム上で乾燥し７″：。溶剤蒸発に
より黄色油状物（／１．．２９７７７％）を与えた。赤
外スペクトル分析によりこの生成品はα−（２−ニトロ
−乙−７エニルフエノキシ）アセトンであることが示さ
れた。
８部３．≠−ジヒドローｊ−フエ二に一２Ｈ−／、ｌｌ
−一ペンゾキサジンの製造 エタノール（３ｊθｒｎｌ）中のα−（−２−二トロ−
６−フェニルフエノキシ）アセトンＣ！ｉニア９　；０
．　Ｏｊ　１モル）の溶液を炭素上５％白金Ｃ１，！；
Ｅｌ）の触媒の使用下に水素化した。水素圧３０ｐｓｉ
（３，！；　ｋｇ／ｃｒｒｔ２）下に、ｅ　−ル（Ｐａ
ａｒ　）　の装置を使用し水素化反応を３０分間継続し
た。反応混合物をセライトへ通過させてＦＬｉ剤を蒸発
して除き３、’ｌ−−ジヒドローｊ−フェニルー２日−
へ≠−ベンゾキサジン（’Ａ３Ｅ／：り７％）を暗色液
体として得た。赤外スペクトルによりこの生成品は表記
構造化合物と一致した。
０部　エチル　、２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキノー７０−フェニル−７Ｈ−ピリド［／　＊−２，
３−ｄｅ　〕−／　＋４’　−ヘア　：／’　＋　？　
シｙ　−Ａ−カルブキシレートの製造 ３、’Ａ−ジヒドローｊ−フェニルー、２　Ｈ−／、≠
−ペンゾキサノｙ（’？、５；１ｇ　）とジエチル　エ
トキクメチレンマロネート（／９３＆＞との混合物を／
≠θ℃に）、５時間加熱した。薄層クロマトグラフィ分
析により原料物質のすべてがジエチル　−−ＣＮ−Ｃ３
，ｌＡ−・ゾヒドロー！−フェニルー２Ｈトに転化した
ことが示された。この混合物にポ１ノリン酸（夕θｙ）
を加えたが追加の加熱を行わなかった。発熱停止の後に
ｄ４合物を１００℃に。、５時間加熱し、次にこの濃稠
混合物を攪拌中の水（３ｏ　ｏ　、ｔ　）に注いてから
Ｆず七暗色Ｊ体を与えた。これをエタノールから再結す
ると綿毛状固体のエチル　ｌ、３−ソヒトーー３−メチ
ル−７−オキソ−７０−フェニル−７日−ビリド−〔ハ
！、３−　ｄｅ　〕−／　ｍ’ｌ−ベンゾキサジン−６
−カル？キシレート、融点、２部乙℃、が得られた。分
析３：０２□Ｈ□９ＮＯ４トシテ計算値：Ｃ７２，，２
％；Ｈよよ％；　Ｎ’ＡＯ％　；実験値：Ｃ７／、、ｒ
％；Ｈ！、／％；Ｎｊ’、乙チ。赤外スペクトル分析に
よりこの生成品の構造示標を確認した。
０部　ノウ３−ジヒドロ−３−メチル−７−オギソー１
０−フェニルー７日−ビリド〔八−９３−ｄｅ　　〕−
〕／ｓ’ｉ’−ベンゾキサジンー乙カルがン酸の製造 エチル　２．３−　ジヒドロ−３−メチル−７−、ｔ−
キ７−　／　Ｑ　−ｙ　ｘ　ニル−７）４−　ヒ！Ｉ　
Ｐ　［／　Ｃ２，３−ｄｅ　］　−］／＃≠−ベンゾキ
サノンー乙−力ルポキシレート　／　／、　ｊ　、？　
）と氷酢酸（７６ｗ）との混合物を還流温度にまで加熱
してから乙Ｎ塩ａ？　（７ｊイ）を加えた。還流を７時
間続けた後に水（／　３０−）を加え、この溶液を冷却
し濾過して淡褐色固体の！、３−ジヒドロー３−メチル
−７−オキソ−／θ−フェニルー７日−ビリド［／、、
２．３−　ｄｅ　］−］／、≠−ベンゾキサジンー乙−
カボーカルボン酸！りｊ−２７乙℃を与えた。水性Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結して決黄色結晶を得
た。
分析”　Ｃ１９日１５ＮＯ４として計算値：　Ｃ７／、
　ｏ％；Ｈ’Ａ７％；ｌ’ｌｌ久ｇ％；実験値：Ｃ７ｏ
、１１ｔ％；Ｈ４４乙％　；　Ｎ４４３％。赤外吸収ス
ペクトル分析及び核磁気共鳴分析によりこの生成品の構
造示標を確認した。
Ｅ　部　　ナトリウム　ム３−ノヒドロー３−メｆルー
７−オキンー１０−フェニル−７日−ピリド〔パノ、３
−　ｄｅ、）　−／滓−ペンゾキサジンー乙−カルボキ
シレートの・叫造 水酸化ナトリウム（０，０７９７ｇ）の水（ｊＯｍ！　
）中溶液に対し２．３−ジヒドロ−３−メチル−７−オ
キソ−／θ−フェニルー７Ｈ−ビ’Ｊ　ｌ’　（／、２
．３−　ｄｅ　）−へクーヘンゾキサジンー乙−カルが
ン酸（０，１，！９）を加え、カル？ン酸がとけるまで
この混合物を短時間だけ加熱した。次にこの溶液を炉し
Ｆ液を蒸発して残留物を得、この残留物を水（ｊＯ，ｙ
）にとかし、許してから涙液を凍結乾燥すると淡黄褐色
固体のナトリウム　ノ、３−ノヒド０−３−１ｆルー７
−オキノー／θ−フェニルー７日−ビリド〔ム、、２ｅ
３−　ｄｅ　）−へ≠−ヘンゾキサジン〜乙−カル？キ
シレート、ｍ点、２３６℃（分解）を与えた。分析：　
Ｃ工、Ｈｌ、Ｎ　Ｎａ　０４・／ｊ　Ｎ２０としてｄＥ
算値二〇乙／、乙％　；　ｌ−１，乙％　；　Ｎ３　ｆ
％ｉ実験値：Ｃ乙／、　１／Ｌチ：ＨＩＡ３チ；Ｎ３．
乙一。
赤外線スペクトル分析により構造示標を確認した。
例　　ノ 乙、７−シヒドローｊ−メチルー／−オキノーど−フェ
ニルー／　Ｈ、ｊＨ−ぺ／ゾ〔１１〕キノリジン−２−
カルがン酸の製造 Ａ部　ｊ−ヒドロキシーターフェニルータ、乙、７．了
−テトラヒドロキナルジンの製造 ジエチルエーテルＣ，：２ｊＯｖｌ）中のフェニルマグ
ネシウムブロミ１Ｐ（０，／３にモル）の攪拌溶液に対
しジエチルエーテル（１０θ−）中のよ一ケトー５．乙
、７１ｇ−テトラヒドロキナルジン（２，０，！９：０
、／２≠２部）の溶液を滴下した。テトラヒドロキナル
ノンの全部を加えた後に混合物を過剰の塩化アンモニウ
ム飽和水溶液で処理した。エーテル層を分別し、脱水し
蒸発して残留物を与え、この残留物を希塩酸にとかして
酸性水層を順次にジエチルエーテルとへキサンとで抽出
した１つ酸性層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
として濾過すると黄色固体のｊ−ヒドロキシ−５−フェ
ニル−！；ｄ、、’７．Ｉ−テトラヒドロキナルノ／を
与えた。
ジクロロメタン−へキサ／混合物から再結した後にこの
ものは融点７３０〜／３１Ａ℃を示した。
分析：Ｃ工。Ｈよ、ＮＯとして計ｉ値：Ｃど０．３％；
Ｈ７、，２％；Ｎよタチ；実験値：　Ｃｆ　Ｏ，λチ：
Ｈ７，２％　；　Ｎ、５：５％。赤外吸収スペクトル分
析及び核磁気共鳴スペクトル分析により構造示標を確認
した０８部　ｊ−フェニルキナルジンα皐μ直ターヒド
ロキシーターフェニル−タ、乙、７．ど−テトラヒドロ
キナルノンＣ２０ｇ：０．０１４ｔモル）、炭素上１０
％・母ラジウム（／　０１！　＞　、、・ぐラドルエン
スルホン酸（２，３ｇ）及びクメンＣ２００ｒｎｔ）の
混合物を還流温度で２４を時間加熱した。この混合物を
熱いうちにいしてからＦ液を蒸発して残留物を与え、こ
の残留物を希塩酸にとかした。この溶液をジエチルエー
テルで抽出し酸の層をｊＯチ水性水１シ化ナトリウム心
液で中和して生成物をジエチルエーテルの中へ抽出した
。有機層を脱水してから蒸発し固体残留物を与え、これ
をメタノールから再結してｊ−フェニルキナルジンの白
色結晶ｄ得た。分析：Ｃ工。Ｈよ、Ｎ−Ｈ２Ｏとして計
算値：Ｃざ４０％；Ｈ乙、ＩＩ−チ；Ｎよどチ；実験値
：Ｃざ／、　４１−％；Ｈ乙乙チ：Ｎよｊ係。核磁気共
鳴スペクトル分析によりＣｉ’ｊ造示標全示標した。
Ｃｈｉ；　　３ｉ−フェニル−／、、２．３．≠−テト
ラヒドロキナルジンの製造 エタノール（♂Ｏｍり中ｔＤｊ−フェニルキナルノ／（
よｓｙ；ｏ、ｏ、２部モル）及び氷酢酸（ｊ−）の酢液
に対し炭素上ｊ％白金（約２９）を加えこの混合物を・
ぐ−ル装置使用下に水素圧約３≠ｐｓｉ（，２，３１ｋ
ｇ／ｃｍ　　）において水素化し、水素吸収７０ｔｂ（
３／、７！；ｋｇ）で停止させた〔理論吸収社りｏ　ｔ
ｂ　（≠θ、ど２＋＜ｇ）Ｌこの混合物を炉しエタノー
ルを真空蒸発によって除き水（，２，ｔ−）を加えた。
この混合物を５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ
性として得られた溶液をジエチルエーテルで抽出した。
有ａ層を脱水し浴剤を蒸発して油状物（３，３ｇ）を与
えた。核磁気共鳴及び赤外吸収スペクトル分析によりこ
の生成品は所望のｊ−フェニル−／　１１１２１　Ｊ’
　ｌ≠−テトラヒドロキナルジンであることが示された
。
０部　エチル　（ｊ−フェニル−八、２．３．ｌ／Ｌ−
テトラヒドロキナルジンル）メチレンマロネートの製造 ｊ−フェニル−／　ｒ−２，３＊４’−テトラヒドロキ
ナルジン（上記Ｃ都の生成品）（左、２９：０．０２３
モル）とキシレン（／θθ−）中のジエチル　エトキシ
メチレノマロネート（Ｚ乙９：０．０３！；モル）との
混合物を還流温度で、２部時間加熱した。この混合物を
冷却し溶剤を真空蒸発して除くと所望生成品全曲状物と
して得た。
Ｅ部　エチル　、４．７−　ノヒドローｊ−メチルー／
−オキソ−ｇ−フェニル−／Ｈ，！Ｈ−ペン：／’［ｉ
ｉｌ　　キノリノン−２−カルボキシレートの製造 上記り部の生成品に対しｙＪ？　ＩＪ　リン酸（−２５
ｇ）を攪拌下に加えた。この混合物を水蒸気浴上に７時
間加熱してから水（ＩＩ−００ｄ）を加えこの混合物か
ら固体が沈殿するまでこれを攪拌した。固体を戸別する
とエチル　乙、７−−）ヒドロ−よ−メチル−／−オキ
ノーに一フェニルー／Ｈ，タＨ−ベンツ［ｉｊ）キノリ
ジン−ノーカルブキシレート（１）、ｔｇ）を与えた。
赤外吸収スペクトル分析によりこのものの構造示標を確
認した。メタノールから一回再結したものの融点は／り
了℃であった。
Ｆ部　乙、７−ゾヒドローｊ−メチルー／−オキソ−ｆ
−フェニル−／Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｉｉ：］］キノリジ
ンー２−カル？ンの製造 エチル　６．７−シヒドローｊ−メチルー／−オキノー
ど−フェニルー／Ｈ，タＨ−ベンゾ（ｉｆ）キノリシン
−！−力ル♂キシレート（２，０ｊ；ｌ）の濃塩酸中の
溶液をつくりこれを還流温度で１０分間加熱した。水を
加えて得た固体沈殿をＦし、水及びメタノールで洗い、
乾燥すると白色固体の乙、７−ノヒドローｊ−メチルー
／−オキソート−フェニル−／Ｈ，！；Ｈ−ベンゾ［：
　ｉｆ　）キノリノン−！−カルデン酸、融点！３に〜
、２４Ｌ／℃、全与えた。分析二Ｃ２ｏＨよ、Ｎ０３　
　として計算値：Ｃ７よ２チ；Ｈよ≠チロＮｌＡ１１ｔ
チ：実験値二０７≠タチ；Ｈ！１２％：Ｎ３．７チ。赤
外吸収スペクトル分析及び核磁気共鳴スペクトル分析に
より借造示標が確認された。
例　　３〜ｊ 例λ、Ａ部の方法を用い下記（第１表）の中間体を製造
した： 例　　乙〜と 例λ、Ｂ及びＣ部の方法を用い下記（第２表）の中間体
を製造した： 例　　タ〜／　／ 例！、０部の方法を用い下記（第３表）の中間体類を製
造した。
例７２〜／４を 例２．５部の方法を用い下記（第≠表）に示す式１の化
合物を・製造した： 第　　　≠　　　ン ＯＨ ］ 〕ＯＨ ＯＨ 分　　　　析 ｍ−ｐ、　＞ｒｓｏ℃； Ｃ２２Ｈ２□Ｎｏ５・０．ｊＨ２０ 乙ＬＯ％Ｃ：　よ７チ　Ｈ；３．乙チ　Ｎ：乙ざ、２％
　Ｃ；　　ｔｇ％　Ｈ：３．３チ　Ｎｍ、ｐ、２≠乙−
２３０℃； Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ４’ ’７２．．２係Ｃ；Ｊ、５チＨ；≠０チＮ；７２、／チ
Ｃ；よ１１．％Ｈ；ｌＡＯチＮｍ、ｐ、＞、２ｏθ℃； ０２□Ｈよ、Ｎｏ３・０．ｊＨ２０ニ ア３、乙チ　Ｃ；５．どチ　Ｈ；　久／チ　Ｎ；７３、
ｊ％Ｃ；左７チＨｉ　’ＡＯチＮ例　　／　ｊ エチル　乙、７−シヒドロー了−（≠−メトキシフェニ
ル）−／−オキンー／　Ｈ、ｊＨ−ベンゾＣｉｊ：）　
　−キノリジン−１−カルブキシレート′（２，ｓｇ；
乙、乙ミリモル）と≠ｆｆ％ｆｆ中化水素酸（ｊＯ−）
との混合物を還流温度に４５時間加熱した。水を加えて
ｚ、７−シヒドローｆ−（Ｉ／Ｌ−ヒドロキシフェニル
）−／−オキソ−ｊＨ，！；Ｈ−ペンツ〔ｉｉ）キノリ
ジン−２−カルピン酸、融点〉２７ｇ℃、を金色を帯び
た褐色固体として沈殿させ、水性Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを用いて再結した。分析：Ｃ２ｏＨよ、ＮＯ４
・Ｎ２０　とし、て計算値：Ｃ乙ｇ、　ｏ％；Ｈよ≠チ
：Ｎ３．タチ；実験値：Ｃ乙ｇ、　３％；Ｈよ／チ；　
Ｎ　３．７％。赤外吸収及び核磁気共鳴スペクトル分析
により構造示標を確認した。
例　　ｌ　乙 １、、’７−シヒドロー／−オキンーｇ−フェニルー−
ｊＨ，ｊＨ−ベンゾ（ｉｊ　〕〕キノリジンー２−カル
４−ンの試料、水（ｌｏｏｍｔ）及び水酸化ナトリウム
（０，／　７６ｇ）を加熱して得た水溶液を炉して凍結
乾燥し綿毛状の白色固体のす）　ＩＪウムＡ、７−　ソ
ヒドロー／−オキノーｇ−フェニル−ｊＨ，夕日−ベン
ゾ〔ｌ」〕−〕キノリジンー！−カルビキシレート融点
２３０〜．２３７℃、を与えた。分析：　Ｃ２ｏＨよ、
　Ｎ　Ｎａ　Ｃ３・／Ｊ−Ｎ２０　　として計算値：Ｃ
ｌよ２チ；Ｈよフチ；Ｎ３．了チ：実験値：Ｃ乙よ／％
；Ｈ４４了チ；Ｎ３．乙チ。赤外吸収スペクトル分析に
より構造示標を確認した。
例　　／　７ 冷時（０〜ｔ℃）攪拌の７０チ硝酸溶液に対しノウ３−
ノヒドロー３−メチル−７−オキソ−１０−フェニル−
７日−ピリド（／　Ｃ２−３−ｄａ　）−へ≠−ベンゾ
キサジンー乙−カルボンｉ（，２，θｙ；２≠ミリモル
）を少量ずつ加えた。この添加の結果として混合物は約
１０℃にまで温まった、水浴中でこの混合物を冷やし０
〜５℃に７時間攪拌した。この溶液を水（ｉｉｓｍｔ）
中に注ぎ得られた混合物を７５分間攪拌してＶｔと黄褐
色固体を４え、ＮＵＮ　−７メチルホルムアルデヒドか
ら再拮シテ、２．３−）ヒドロ−３−メチル−ど−ニト
ロ−１０−（／１．−二トロフェニル）−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド〔ハλ、３−　ｄｅ　）−へ≠−ベンゾキ
サソンー乙−カルデン酸、％点！７０〜２９．２℃′（
分１１）’ｌ’　）　、カ得うレタつ分析：Ｃ工、Ｈ□
３Ｎ３０８トシテ計算値：Ｃｌよ５％；Ｈ３，ｊチ：Ｎ
１０．．２チ；実験値：Ｃｊ左θ％；Ｎ２７チ；Ｎ／θ
、ｊチ。赤外吸収及び核磁気共鳴スペクトル分析により
構造示標を確認した。
例　　／ど 冷時（ｔ℃）攪拌中のりＯチ硝酸（ＩＩ−θθ−）に対
し乙、７−ジヒドロ−５−メチルー／−オキノーど一フ
ェニルー／Ｈ，！；Ｈ−ベンゾ［ｉｊ）キノリジン−２
−カルボン酸Ｃ２，３＆）企加えた。この溶液をｊ〜／
θ℃ｔこ７時間攪拌してから氷−水（／、夕ｔ）で希釈
した。固体を戸別し乾燥してＡ、７−ゾヒドローｊ−メ
チル−ざ−（４ｔ−ニトロフェニル）−／−オキンー／
　Ｈ、ｊＨ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−ノーカルｄ？
７Ｒ１ａ点〉３００℃、を与えた。分析”　Ｃ２０Ｈ１
６’２０５　　として計算値：Ｃ６よりチ；Ｈ≠≠チ；
Ｎ７７チ：実験値：　Ｃｌ、！；、３％；Ｈ４’、乙φ
：〜７≠饅。赤外吸収及び核磁気共鳴スペクトル分析に
より構造示標を確認した。
例　　／　タ トリフルオロ酢ｍ（ｉｏｏｍｔ）中の乙、７−ゾヒ）１
’　ｏ　−３−Ｊ　ｆルー、ｒ−（１／ｌ−ニトロフェ
ニル）−／−＋キノー／Ｈ，！Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノ
リノンース〜カルがン酸（乙、’ｌ−ｇ：／７．６ミリ
モル）の溶液に対し炭素上１０％・ゼラジウム（ｉ、ｏ
ｇ＞を加えた。この混合物を・や−ル装置によりｊ（７
ｐｓｉ（３，３ｋｌｌ／ｃｔｎ　　）で水素化し理論敏
の水素〔り２ｐｓｉ（乙、≠ｋｇ／Ｌ：Ｍ））を吸収さ
せた。混合物を戸して真空蒸発して得た溶液（，２ｊ、
ｚ）を／θチ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした
。得られた混合物を涙して固体生成物を単離し水性Ｎ、
Ｎ−ジメ　チルホルムアミドから再結すると黄色結晶の
と−（ｌ／Ｌ−アミノフェニル）　−ｇ、７−ジヒドロ
−５−メチルー／−オキンー／Ｈ，ｊＨ−ベンゾ〔ｉｊ
　）キノリジンーノーカルピン酸を水和物、融点、２≠
乙〜、２１Ａ７℃、として与えた。分析：Ｃ２ｏＨ□８
Ｎ２０３・０．ｊＨ２ｏとして計算値：Ｃ乙ン′、７％
：Ｈ３，３％冊−１ｆ、　／　％　ｉ実験値：Ｃ乙２タ
チ：Ｈ左４ｔチ；　Ｎ　ｆ、　／％。赤外吸収及び核磁
気共鳴スペクトル分析により構造示標を確認した。
例　　！０ 熱酢酸（，２０ｆｎｌ）中のど−（弘−アミノフェニル
）　−ｇ、７−ゾヒドローｊ−メチルー／−オキノー／
Ｈ，３；Ｈ−ベンゾ（：　ｉｊ　）キノリジン−２−カ
ルｄ？ン酸（／、　ｏ　、！ｉ！；　３．θミリモル）
の溶液に灯し！、ターノメトキシテト２ヒドロフラン（
／、０！りを加え、この溶液を還流温度で３θ分間加熱
した。
溶液に曇りを生ずるまでこの溶液に水を加え、溶液を冷
やし、生成固体を戸別して水性Ｎ、Ｎ−ツメチルホルム
アミドから再結した。得られた生成品は乙、７−ノヒド
ローＳ−メチルー／−オキソ−ｇ−（≠−Ｎ−ピリール
）フェニル−ｊＨ，！Ｈ−ベンゾＣｉｊ］キノリジン−
２−カルボン酸水和物、融点／１９〜／り０℃（分解）
、であった。
分析：Ｃ２４Ｈ２ｏＮ２ｏ３・ｏ、７ｊＨ２ｏ　　とし
て計算値：Ｃ７，２，４ｔ％；Ｈよ≠チ：Ｎ７．０チ；
実験値：Ｃ７，２，弘チ；　Ｉ−１，５：３饅；ＮＺン
１赤外吸収及び核磁気共鳴ス被りトル分析により（？＆
構造示標確認した。
例　　、２／ Ｄ塩ｍ　（！Ｉ−０，ｔ　）中のど−（グーアミノフェ
ニル）−乙、７−ノヒドローｊ−メチルー／−オキソ−
／Ｈ２夕日−ベンゾー〔１ｊ〕　　−キノリジン−！−
カルボン酸（乙−ｔ　、９　；　ＩＡｔミリモル）の溶
液を約５Ｃに冷やし、この溶液に幻し２０％硝酸ナトリ
ウム水容液（／、７ｍｌ：ｊミリモル）を７０分間かか
つて添加した。更に１０分間攪拌した後に青銅（θｆ／
６＆）を加え１この溶液を／、５時間攪拌し、水蒸気浴
上に７５分間加熱した。次にこの溶液を攪拌水（／θ０
−）中に注入し、生成固体を戸別し水性Ｎ、Ｎ−ツメチ
ルホルムアミドカラ再結した。生成品は黄褐色結晶の了
−（グークロロフェニル）−乙、７−ソヒドローｊ−メ
チルー／−オキンー／Ｈ，！；ｌ−１−ベンゾ〔１ｊ〕
キノリジンーノーカルデン酸、融点！≠ｒ〜、２４Ｌメ
℃、であった。分析：Ｃ２ｏＨ工。Ｃ／、ＮＯ３として
計算値：Ｃ乙７り％　；　Ｉ−＋ｌＡｇ％；　Ｎ’ＡＯ
％　；　実！’−１７１Ｃ＆ｆ、、、２％　；Ｈ４４タ
チ；　Ｎ％　、５’％０赤外１１ψ収及び（寥磁気共鳴
スペクトル分析により構造示標を確認した。
例　　、２．２ 、ｒ−（ｌｌｔ−アミノフェニル）−も、７−ノヒドロ
ーｊ−メ１ルー／−オキノー／Ｈ，！；Ｈ−べ／ゾ〔１
ｊ〕キノリジン−！−カルボン酸（０，７ｇ：、２．７
ミリモル）、酢酸（！；ｔｎｔ）及び無水酢酸（２，ｊ
　ｍ／　）の混合物を固体沈殿が認められるまで葆流温
度に加熱した。この混合物を水（／θｍｌ　）でうすめ
攪拌し冷却した。生成品を戸別してに−（弘−アセトア
ミドフェニル）−１，７−ノヒドロー！−メチルー／−
オキソ−ｊＨ，３Ｈ−ベンゾ［ｉｊ　）　キノリジン−
！−カルボン酸水和物、ｍ点／乙ｇ〜／７０℃を与えた
、分析： Ｃ２２Ｈ２ｏＮ２０４・０．７ｊ　Ｈ２０として計算値
：０６７ｇ％：Ｈよ乙チ：Ｎ７．２チ：実験値：Ｃ乙７
９′チ；Ｈ左３チ：Ｎ７グチ。赤外吸収及び核磁気共鳴
ス被りトル分析により４’＋４造示標を確認した。
例　　２３ り乙悌イ立１竣（／Ｉ−５ｄ）及び３７チホルムアルデ
ヒｌ’（１ｍ／）中υｆ−（グーアミノフェニル）−乙
、７−ジヒドロ−５−メチルー／−オキソ−ｊＨ。
ｊＨ−ベンゾ〔ｉｉ　）　　キノリノン−！−カルボン
酸（０，りｇ：）、７ミリモル）の溶液を・ンール装置
使用下シこ要素上・ぞラジウム（約／Ｉ）の存在でｊ　
Ｏｐｓｉ　（３，！；　ｋｇ／　ｃｒｎ　　）において
５θ℃に７λ時間水素化した。溶液を涙してから蒸発し
て約、２０−とし、この溶液を水（２０ｙｄ）でうすめ
、次に蒸発して約７０−とじた。この溶液を先ずＮ、Ｎ
−ツメチルホルムアミドＣｌ０ｒｎｅ）でうすめ、次１
ｃ水（，２０ｒｎｌ　）でうすめた。生成品は乙、７−
ノヒドローｆ−Ｃ≠−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−アミノ）フ
ェニル〕−ｊ−メチル−７−オキノー／　ＨＪ−Ｈ−ベ
ンゾ［ｉｊ］キノリシン−ノーカルがン酸水和物、融点
２タフ〜、？ｊり℃、であった。分析：Ｈ乙、２％−Ｎ
　７．　Ａチ；実験値’、Ｃ７／、タチ；Ｈ乙、３チ：
Ｎ乙０饅。赤外吸収及び核磁気共１（Ｉスペクトル分析
により構造示標を確認した。
例　　２４１ 熱酢酸Ｃｊｆｎ！’）中の！−（グーアミノフェニル）
−１，，７−ゾヒドロー！−メチルー／−オキン〜／ｌ
−１，Ｊ−Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕　　キノリジン−ノーカ
ルｄ？　７酸試料（０，１ｇ）に対しクロロアセチルク
ロリド（０，３、ｎｔ　）を滴下した。得られた溶液を
冷やし２０分間攪拌してから濾過した固体を乾燥しテ金
色Ｆｊ　ｎのどへ（≠−クロロアセタミドフェニル）　
−ｇ、７−ソヒドローｊ−メチルー／−オキソ−／８．
５Ｈ−ベンゾ［１：　ｉｉ　］　　］キノリノン−ノー
カルノン酸水和物融点ノア７℃、を与えた。
分析二０２２Ｈよ、Ｎ２０４Ｃ２・０ｊＨ２０としてｇ
ｆ算値：Ｃ乙３．≠チ：ＨＩＡ乙チ；Ｎ乙、７％；実験
イ直：Ｃ乙ノ、タチ；ＨＩＡどチ：Ｎｌｙ、７チ。赤外
吸収及び核磁気共鳴ス被りトル分析により構造示標を確
認した。
例　　、２タ フ７％起酸（，２０ｍ／）及び無水酢酸（１０ｆｎ１．
）の熱混合物に対しと−（グーアミノフェニル）−乙、
７−ノヒドローｊ−メチルー／−オキソ−／Ｈ。
ｔＨ−ペンツ〔ｉｉ　〕　　〕キノリジンーノーカルボ
ン酸　／、　ｊ　ｇ）を加え、この混合物を水蒸気浴上
で７５分間加熱してから蒸発した。歿留物奈水で細末化
して固体を与えた、１この固体を氷酢酸から再結して乙
、７−ノヒドロー、７−　（ｐ−ホルムアミドフェニル
）＝５−メチル−／−オキノー／　Ｈ，ｊ　Ｈ−ペンツ
（ｉｊ〕キノリ・シン−ノーカルピン酸水和物、融点＞
３００℃、を得た。分析： Ｈ３，／％；Ｎ７乙チ；実験値：Ｃ乙反に係；Ｈよノ係
；Ｎ７．乙チ。赤外吸収及び核磁気共鳴スペクトル分析
により構造示標を確認した。
例　　ノ乙 １１、どチシュウ化水素酸（≠０１ｎｌ）中の了−（グ
ーアミノフェニル）−乙、７−シヒドローよ一メチルー
／−オキソー／Ｈ，３Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕　キノリジン
−ノーカルボン酸（／、５ｇ）の冷（ｔ℃）溶液に対し
２０％硝酸す）　ＩＪウム水溶液（／、７ｍ７）を３分
間かかつて加えた。この混合物ＥＪＣで／５分間攪拌し
た後に青銅（０，／　ｊ　ｇ）を加えた。
約２θ℃で約２時１ｍ攪拌を続けた後に混合物を水蒸気
浴上で約０．５時間加熱した。次に混合物を攪拌水の中
ヘデヵンテーションにより注入して得られた固体を沖合
し単離し乾燥した。水性Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
で２回再結すると了−（≠−ブロモフェニル）−乙、７
−シヒドローｊ−メチルー／−オキノー／Ｈ，！；Ｈ−
ベンゾ〔１ｊ〕　　キノリジン−２−カルボン酸、融点
、２ｚ３〜２１．６℃、を与えた。分析：　Ｃ２０ＨＩ
３　Ｓｒ　Ｎ０３＋　０．９　Ｈ２０として計算値：Ｃ
３；７．タチ；ＨＩＡ、２％；Ｎ３．弘チ；実験値：Ｃ
タフ、≠％：Ｈ３，７チ；Ｎ３．乙チ。赤外吸収及び核
磁気共鳴スペクトル分析により構造示標を確認した。
第１頁の続き ０発　明　者　リチャード・マーク・スターンアメリカ
合衆国ミネソタ州５５１４ ４セント・ポール・スリーエム ・センター２２５−５ニスｏ１

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　　下式 （ｔｊｉＬ式中Ｘは−０−１−ＣＨ２−及び−Ｎ−から
    成る群から選ばれ；ｍは０又は／の数値であり；Ｒエ　
    は水素、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルカン
    アミド、低級Ｎ、Ｎ−ノアルキルアミノ、ホルムアミド
    、ヒドロキシ、低級アルコ七シ、ハロケ９ン、低級ハロ
    アルカンアミド及ヒビリールから成る群から選ばれ；ｎ
    は／又は！）数値であり；Ｒ２は水素、メチル、フルオ
    ロ、クロロ及びニトロから成る群から選ばれる）を有す
    る化合物；又はアシルクロリド、エステル、アルキルア
    ミノアルキルエステル、アミド及び製薬掌上許容可能な
    カルボン酸塩から成る群から選ばる上式化合物の誌導体
    。
  2. （２）微生物に対し下式 る群から選ばれ：ｍはθ又は／の数値であり；Ｒ，ハ水
    素、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルカンアミ
    ド、低級Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ、ホルムアミド、ヒ
    ドロキシ、低級７．−ルコキシ、ハロｌ”７、低ｋＡｊ
    ｔハロアルカンアミド及びビリールから成る群から選ば
    れ；ｎは／又は２ノ故値であり；Ｒ２は水素、メチル、
    フルオロ、クロロ及びニトロから成る群から選ばれる）
    を有する化合物；又はアシルクロリド、エステル、アル
    キルアミノアルキルエステル、アミド及び製薬掌上Ｊ′
    ｒ容叶能なカルボン酸塩から成る群から選ぼる上式化合
    物の誘導体■有効量を接触させることを！＠！ｆ徴とす
    る微生物成育阻止方法。
  3. （３）］・式 る詳から選ばれ；ｍは０又は／の数値であり；Ｒエ　は
    水素、ニトロ、アミン、低級アルキル、低級アルカンア
    ミド、低級Ｎ、Ｎ−ノアルキルアミノ、ホルムアミド、
    ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロク“ン、低級ハロア
    ルカンアミド及びビリール′ｉＪ）ら成るｇｒ、から選
    ばれ；ｎは／又は２の数値であり；Ｒ２は水素、メチル
    、フルオロ、クロロ及びニトロから成る群から選ばれる
    ）を有する化合物；又はアシルクロリド、エステル、ア
    ルキルアミノアルキルエステル、アミｒ及び製薬学上杵
    牲可能なカルボン戯塩から成る群から選ぼる上式化合物
    の誘導体の白効憶と製薬学士許容される担体とから成る
    製察学的ｆ１．［酸物。
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