JPS5995300A - コントロ−ルされた粒度の２−シアノ−４，５−エポキシ−３−オキソ−ステロイド類およびそれらの組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、コントロールされた粒度の２−シアノ−４，
５−エポキシ−３−オキソステロイド類およびそれらの
組成物に関する。

米国特許第３，２９６，２５５号、１９６７年１月３日
発行、は２−シアノ−４，５−エポキシ−３−オキンス
テロイド類を包含する、とくに２α−シアノ−４α、５
α−エポキシアントロスタン−１７β−オール−３−オ
ン（実施例１６）、その一般名はトリロスタンである、
を包含する２−シアノ−３−オキソステロイド類を記載
している。トリロスタンは副腎皮質の阻害剤、アルドス
テロン生産の遮断剤およびカリウムの回避剤（ｓｐａｒ
ｅｒ）であり、コーン（Ｃｏ　ｎ　ｎ）の病気およびク
ッシング（Ｃｕｓｈｉｎｇ）の症候群、それらの両者は
高いアルドステロンおよび低いカリウムのレベルのより
特徴づけられる高血圧の疾患である、の処置において有
用である。

米国特許第４，１６０，０２７号、１９７９年６月３日
発行、は、前乳動物における妊娠中絶に有用である、４
−および／または６−フルキル−２−シアノ−４，５−
エポキシ−３−オキソステロイド類、とくに４α、５α
−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−４，７−シメチルー
３−オキソアンドロスクン−２α−カルボニトリル（実
施例１）を記載している。

これらのステロイド類の臨床的使用において直面する問
題は、変動性の、予測不可能な吸収特性、血液レベルお
よび生物有効性（ｂ　ｉ　ｏ　ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔ
ｙ）であった。それゆえ、たとえば、トリロスタンの従
来の製剤の臨床的使用の結果は、完全には満足すべきも
のではなかった。

本発明によるコントロールされた粒度の２−シア／−４
，５−エポキシ−３−オキソステロイド類およびそれら
の組成物を提供することにうより、これらの問題は克服
される。

化合物の面において、本発明は、基本構造式を有し、粒
状形であり、かつ約５ｐｍ〜約２０μｍの平均等画法体
積直径を有し、その９５％が約５０ｇｍより小さい粒度
を有する、２α−シアノ−４α、５α−エポキシ−３−
オキソステロイドに、関する。

第２の、より限定された化合物の面において、本発明は
、ステロイド部分がエステル基の１５〜２３個の炭素原
子を有する、このような粒状２α−シアノ−４α、５α
−エポキシ−３−オキソステロイドである。

第３の、さらにより限定された化合物の面において、本
発明は、構造式 式中、 Ｒは水素原子またはメチルであり、 Ｒ′は単独でヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシ
であり、 Ｒ”′は単独で水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ルまたは低級アルキニルであり、Ｒ゛およびＲ”は、−
緒に、オキソまたはエチレンジオキシであり、そして Ｒ”　“は水素原子またはメチルである、のこのような
粒状２α−シアノ−４α、５α−エポキシ−３−オキソ
ステロイドまたはその３−エノール低級アルカノエート
エステルである。

好ましくは、式ＩＩの化合物は、Ｒが水素原子またはメ
チルであり、Ｒ″°が水素原子であり、Ｒ′がヒドロキ
シであり、モしてＲ”が水素原子または低級アルキル、
好ましくはメチルである、ものである。これらの化合物
のうちで、最も好ましくは、ＲおよびＲ′は各々水素原
子であり、この場合において、式ＩＩの化合物はトリロ
スタンであり、あるいはＲおよびＲ゛は各々メチルであ
る。

組成物の面において、本発明は式■またはＩＩの粒状化
合物と、１種またはそれ以上の製薬学的に許容されうる
賦形剤または担体とからなる製薬学的化合物である。

本発明の２−シアノ−４，５−エポキシ−３−オキソス
テロイド類は、前述の米国特許第３，２９６．２５５号
または米国特許第４，１６０，０２７号に記載されてい
る式Ｉまたは式ＩＩの化合物を包含し、それらの開示を
引用によってここに記載する。

式１１の化合物において、低級アルカノイルオキシ、低
級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルは１
〜６個の炭素原子を有し、好ましくは枝分れしていない
。

好ましくは、本発明の粒状化合物は、約ｔ２ｇｍ以下、
好ましい下限が約５±標準偏差ｇｍ、通常約４〜約ｐｍ
の平均等価球体積直径（ｍｅａｎｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ
　　５ｐｈｅｒｅ　　ｖｏｌｕｍｅ　　ｄｉａｍｅｔｅ
ｒ）を有する粒子からなる。最も好ましくは、粒子の平
均等価球体積直径は約１０ｐｍであり、下限は約５ｇｍ
であり、こうして約５〜約１０であり、さらに条件とし
て、粒子の少なくとも９５％は５０ｐＬｍより小さい粒
度なもつ。

粒子の９５％以上の大きさについての限定は、本発明の
粒状化合物を、微粉砕または粒度の減少法、たとえば、
現在入手可能な種々の微粉砕装置、たとえば、ハンマー
、ピンまたは流体エネルキーミルを利用することにより
、大きさを減少されたすべての粉末において見られる大
きさな広い変動のため（、広い大きさの分布を示す粒子
と区別するために、追加的に必要な補助的限定である、
ことを微粉砕法の知識をもつ人はもちろん理解するであ
ろう。

本発明の組成物の賦形剤または担体は、選択した製薬学
的形態に適当な、固体、半固体または液体であることが
でき、そして広い範囲の種類の有機および無機の固体、
半固体および水性および非水性の液体を包含することが
できる。これらのうちで、たとえば、タルク、アラビア
ゴム、でんぷん、ラクトース、ステアリン酸マグネシウ
ムあるいは動物性または植物性の脂肪物質、たとえば、
カカオバター、ラノリン誘導体、パラフィン誘導体また
はグリコールを使用できる。これらの賦形剤または担体
は、１種またはそれ以上の湿潤剤、分散剤または乳化剤
および／または１種またはそれ以上の防腐剤と、必要に
応じて、配合することができる。こうして、本発明の組
成物は、錠剤、カプセル剤、小丸薬、懸濁液、クリーム
、軟膏、生薬または懸濁液として使用に供されうる。

好ましくは、本発明の組成物は、固体の賦形剤または担
体、たとえば、でんぷん、ラクトースおよび／またはス
テアリン酸マグネシウムと、式ＩまたはＩＩの粒状化合
物と、の混合物を包含する。

最も好ましくは、組成物は、式１またはＩＩの粒状化合
物が賦形剤または担体と一緒にカプセルの殻中に充填さ
れた、カプセル化された形態で提供される。好ましくは
、カプセルは、活性化合物と希釈剤とを１＝３の比で含
有する。

好ましくは、本発明の組成物は、投与単位形態であると
き、約５０〜約２５０ｍｇ、より好ましくは約５０〜約
１２０ｍｇ、最も好ましくは約６０ｍｇの式１またはＩ
Ｉの粒状化合物を含む。

本発明の粒状化合物を製造するとき、原料状態の式Ｉま
たはＩＩの化合物を、まず等偏球体積直径を測定するこ
とができる器具、たとえば、クールターカウンター（Ｃ
ｏｕｌｔｅｒ　　Ｃｏｕａｔｅｒ）として知られた器具
を用いて、大きさについて特徴づける。たとえば、トリ
ロスタンは、原料状態において、広い大きさの分布をも
つ、約４０トｍの等偏球体積直径を有する粒子からなる
。

原料状態において、大きさについて特徴づけた後、化合
物を次いで、たとえば、流体エネルギー（空気）ミルを
用いて、粒度の値を本発明による限定の範囲内にするた
めに十分な時間、微粉砕する。微粉砕の進行は、視的観
察により検査することができ、そして最終の粒度はクー
ルターカウンターにより検査することができる。

こうして製造された式１またはＩＩの粒状化合物を、次
いで必要に応じて賦形剤または担体と混合し、たとえば
、カプセル中に充填する。こうして、たとえば、粒状化
合物をトーモロコシでんぷんおよびラクトースと混合し
、水で造粒し、乾燥し、最後にステアリン酸マグネシウ
ムと配合し、そしてカプセル中に充填する。

ＲおよびＲ”が各々メチルであり、Ｒ′がヒドロキシで
あり、そしてＲ°゛°が水素原子である、本発明による
、式ＩＩの粒状化合物の好ましい製造法は、化合物を第
１溶媒、好ましくはデメチルホルムアミド中に溶解し、
生ずる溶液を、第１溶媒と混和性であるが、化合物が不
溶性である第２溶媒、好ましくは水に加え、こうして化
合物は粒子の形で沈殿する。

微粉砕または他の粒度減少技術により得られる粒子は不
規則の形状であるので、粒子を実際の大きさ、たとえば
、厚さまたは直径の測定によるのではなく、理論上の球
形粒子が有するのと同じ性質に関係する粒子の性質の測
定により、粒子を特徴づけることが必要である。こうし
て粒子は、「等偏球体積直径」を有するとして記載され
る。

多数の「未知」の粒子を特徴づけから実測された値を、
数対直径でプロットすることができ、あるいは他の方法
において、通常数または重量について大粒の百分率の値
を選ぶことにより、重量対直径でプロットすることがで
きる。これは同じ大きさの分布を表す特性曲線、すなわ
ち、累積大粒百分率分布曲線を与える。これからの値を
直接読み取るかあるいはｌｏｇ−確立紙上にプロットし
て直線を得ることができる。この平均等画法体積直径は
５０％の大粒値であり、そして直線の勾配は分布の標準
偏差（ｓ’、ｄ、）を与える。便宜上、これは８４．１
％および１５．９％の大粒における値から平均等価球体
積直径と一緒に、こうして計算することができる： ８４．１％大粒における直径 または 平均等側法体積直径（＝５０％大粒） 上の事柄は、微粉砕された粉末試料について仮定できる
ことが認鮎ている、ｌｏｇ正規の分布について適用され
る。典型的には、本発明による粒状化合物は、２の標準
偏差を与える。

こうして、得られる平均等価球体積直径は、「未知」の
粒子と同じ性質を有する理論上の粒子の統計的表示であ
る。

前述のように、式ＩまたはＩＩの微粉砕された化合物の
平均等価球体積直径は、クールカウンターを用いて測定
することができる。このような器具を用いて、未知の大
きさの粒子の懸濁液についての値を得ることができ、そ
してクールカウンターは、未知の大きさの粒子について
期待される大きさの範囲内のラテックス粒子の標準の懸
濁液を用いて目盛定めすることができる。標準ラテック
ス粒子の場合において、標準偏差の値は、「篩カット」
の性質または非常に均一の粒度のため、きわめて小さい
。

次ぎの実施例により、トリロスタンとして２α−シアノ
−４α、５α−エポキシ−３−オキソステロイドを用い
る本発明による組成物の調製を説明する。すべての実施
例において、トリロスタンは、原料の形ｙＥから、粒体
エネルギー（空気）ミルを用いて製造し、そして約１０
　ｇｍの平均等価球体積直径を有する粒子からなり、粒
子の少なくとも９５％は５０ｇｍより小さい粒度を有し
た。

トリロスタンの粒度は、次ぎの手順により測定した。小
さい試料をまず顕微鏡により、粒度、たとえば、１０ｇ
ｍ、および粒度分布について視的に評価した。許容され
えない場合、材料を再び微粉砕した。許容されうる場合
、クールターカウンターＴＡＩＩを用いて定量的に測定
した。５ｍｇの微粉砕した材料の試料を、はぼｌｏＯｍ
ｌの００９％の水性塩化ナトリウム電解質液、たとえば
、ｌ５ｏｔｏｎｌｌとして販売されているもの、の中に
懸濁させた。試料の懸濁の前に、電解質液を微粉砕した
残量で飽和し、生ずる溶液のｐＨを約３．５に調整し、
この溶液０．２２ｐｍの微多孔質の膜のフィルターを通
して濾過して、必要な粒子を自由に懸濁した電解質液を
形成した。電解質溶液は１滴のクールター分散剤を含有
し、そして分散は超音波浴の処理を用いて１分間実施し
た。

次いで、この懸濁液をｌ５ｏｔｏｎｌｌで希釈してほぼ
２００ｍ１にし、再び超音波浴中でほぼ１分間処理した
。分散液の濃度は、予備設定したカウントの７０．００
０個の粒子を用いて１４０　ｐＬｍの開口（５〜１０ｐ
ｍの平均等価球体積直径の粒子について満足すべきもの
）により検査して、検量目盛について１０％より小さい
読を得た。

いずれの分析技術においても、粒子は異る大きさである
ため、多数の統計的精度の結果を特徴づけることは必要
である。７０，０００の値は、この場合に選択したもの
である。クールターカウンターにおける管の開口は、期
待される粒度の値に依存して選択される。最大の結果の
精度は、粒径が開口の４〜４０％の大きさであって誤っ
た係数および混乱を回避するとき、得られる。１０％の
検量目盛は、大きさに対して意味のないコールタ−拳エ
レクトリ・ンクスの推奨である。

分散液の調製の１０分以内に、二重反復計数を実施した
。二重反復計数は、最小検査として、ａ）より信頼性の
ある測定を実施するために、およびｂ）懸濁された装置
の試料採集の再現性があったこと、すなわち、懸濁液が
沈降しなかったことを検査するために、実施した。数個
の粒子の小さな沈降は、それゆえ、計数された大きい合
計の数の低い計数の百分率であるとして、無関係である
。

検査した結果を自動的に検査し、そしてグラフに表して
、試料にって累積大粒対大きさの特性曲線を得た。これ
から平均等価球体積直径を、後述するように標準偏差と
一緒に誘導した（５０％）。標準偏差はほぼ２．０の期
待された値であリ。限界は１０のバッチについて約１．
８〜約２．０であった。

クールターカウンターは、次ぎのように目盛定めした。

１３．７ｇ、ｍの記載された平均直径の標準クールター
・エレクトリックスのラテックス粒子の懸濁液を、前述
のように同じ開口および装置の設定を用いて処理した。

誘導された平均値は、カウンターを正しく目盛定めされ
た。

トリロスタン　　　　　　６０　　　　１２０ラクトー
ス　　　　　　　８６　　　　１７２トーモロコシでん
ぷん　８６．６５　１７３．３ステアリン酸マグネシ ラム　　　　　　　　　　２．３５　　　４．７２３５
　　　４７０ これらの配合物は、普通の乾式配合技術により、あるい
は好ましくは普通の湿式造粒技術により調製される。カ
プセル化は、普通の装置により実施される。

実施例 トリロスタン　　　　　　６０　１２０　２４０ラクト
ース　　　　　　　８０　１６０　３２０トーモロコシ
でんぷん　　８５　１７０　３４０ステアリン酸マグネ
シ ラム　　　　　　　　　　　２　　２　　８２Ｉ＋７　
４５４　９０８ これらの粉末を、普通の湿式造粒技術により造零文する
。錠剤は、普通の圧縮装置により圧縮して錠剤または小
カプセルにする。

トリロスタン　　　　　　６０　１２０　２４０坐薬基
剤　　　　　　　十分量　十分量　十分量生薬は適当な
生薬基剤（たとえば、植物性油の七ノー、ジーおよびト
リグリセリド混合物およびポリオキシエチレングリセリ
ドノ混合物、Ｗｉｔｅｐｓｏｌの商標の飽和植物性脂肪
酸のトリグリセリド、Ｎｏｖａｔａなと）から普通の溶
融物注入技術または常温圧縮により調製される。

トリロスタン　　　　　　＋２：　　　　２．５＄　　
　鴎軟膏基剤を加え−ｒ　　　　　１００％　　　１０
０％　　　１００％軟膏は、トリロスタンを適当な予備
調製した軟膏基剤（たとえば、白色軟質パラフィン）中
に混入することにより調製する。

トリロスタン　　　　　　１χ　　　２．５χ　　５％
クリーム基剤を加えて　　１００％　　１００％　　１
００ｚクリームは、トリロスタンを適当な予備調製した
クリーム基剤（たとえば、水性クリーム　ＢＰ、）中に
混入することにより調製する。

−突差例ｊ− トリロスタンの懸゛、。

トリロスタン　　　　　　１．２％　　２．４％　　４
．８％クエン酸（無水）　ＢＰ　　Ｏ，２３７％　　０
．２３７％　　０．２３７％ソルビトール（溶液） ＲＰＣ２０％　　　２０％　　　２０％セトマクロゴル
（Ｃｅ ｔｏｍａｃｒｏｇ。

１）　　１０００　　Ｂ　　Ｐ　　０．０９％　０．０
９％　０．０９％Ｇ　　　　　　　　　　　　Ｏ，６３
＄　　０．６３＄　　０．８３％リン酸ナトリウムＢＰ ｆ　）　！Ｊ　ウムｔＪルホ＊シ０．２０％　　０．２
０％　　０．２０％セルロース ベーガム（Ｖ　ｅ　ｅ　ｇ　ｕ　　１．００％　１．０
０％　　ｔ、ｏｏｘｍ）Ｋ　　　　　　　　　十分量　
十分量　十分量香味剤　　　　　　　　十分量　十分量
　十分楚防Ｒ剤１００％　　　１００％　　　１００％
精製水を加えて 懸濁液は、各成分の処理性質に関して普通の製造技術に
より調製された。最後に、各懸濁液を均質化器に通した
。

一″・の ６０ｍｇのカプセル剤を、実施例１におけるように、湿
式造粒技術により、（１）約１０ｐＬｍの平均等側法体
積直径を有する粒子（粒子の少なくとも約９５％は約５
０１Ｌｍよりも小さい粒度を有する）、　（２）約４５
ｐｍの平均等価球体積直径を有する粒子、および（３）
　１００　ｇｍより太き平均等価球体積直径を有する粒
子からなるトリロスタンのバッチを用いて調製した。

８人の志願者についての３つの部分の二重盲検交差研究
（ｄｕｂｌｅ　　ｂｌｉｎｄ　　ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ
　　５ｔｕｄｙ）において、各志願者は１２０ｍｇのト
リロスタン（６Ｘ６０ｍｇのカプセル）の投与を５０　
ｍ　ｌの水道水と一緒に空の胃に受けた。取液試料（８
ｍｌ）を、薬物投与前および薬物投与後０．５．１．０
．２．０．３゜Ｏ１４，０，５，０，６，０，８，０，
１０，０および２４．０時間ににおいて採取し、トリロ
スタンおよびトリロスタン代謝物について評価した。血
漿濃度は、血漿中の最大濃度（Ｃ）ａＸ ヲ与えるコンピュータープログラムにより処理し、この
最大濃度を与える時間（Ｔ　　　　）を検ａＸ 査により取った。次いで、時間間隔０〜ｔにわたる時間
に対する濃度曲線の下の面積についての値（ＡＵＣ−こ
こでｔは時間である）を台形法則を用いて計算し、そし
て統計的分析をスチューデント式ペアード（ｐｉｒｅｄ
）ｔ−テストを用い実施例 大抵の場合においで、血漿レベルは２４時間に４ おいて検出することができず、結局ＡＵＧ　　を使用し
て吸収の程度を評価することができた。トリロスタンお
よびその既知の１７−ケト代謝物、２α−シアノ−４α
、５α−エポキシアンドロスタ４ ソー３，１フージオンについてのＡＵＧ　　（ｉｎ、表
Ｉに記載する。

一表」− 粒度　　　　　　１０　ＪＬｍ　　４５　ｇｍ　　１０
０ｇｍトリロスタン ４ ＡＵＧ　　　　　　　１．６　　０．６　　０．２代謝
物 ４ ＡＵＧ　　　　　　　５．０　　２．７　　１．３これ
らの結果が示すように、血漿のトリロスタンおよび代謝
物の濃度は、使用するトリロスタンの濃度に依存し、最
小の粒度の材料、すなわち、本発明による材料は最高の
血漿濃度を生ずる。血漿の代謝物濃度はトリロスタン濃
度の時間経過に非常に密接に従うが、２〜３倍だけ高い
レベルであった。さらに、ｌ　０７ｚｍ、４５川ｍおよ
び１０４ ０ｐｍについての代謝物ＡＵＣ対トリロスタン４ ＡＵＧ　　の比は、それぞれ３．１２５．４．５および
６．５である。

こうして、大きい粒度のカプセルについての低の程度が
減少したことを示す。さらに、最小の粒度の材料では、
トリロスタン対代謝物の比はより好都合となる。

したがって、配合物中に使用するトリロスタンの粒度は
、血漿中のトリロスタンおよびトリロスタン代謝物の有
効性に顕著な影晋を有した。１０ｇｍの材料を含有する
カプセルは、高い血漿トリロスタンおよび代謝物濃度な
らびに好都合なトリロスタン対代謝物の比の両者を生じ
た。しかしながら、トリロスタンの粒度のほぼ４５ｇｍ
への増加、次いでｌｏｏｇｍより大きい増加は、トリロ
スタンおよび代謝物の両者の低い血漿濃度ならびに代謝
物対トリロスタンの高い比を生じた。

（ゲｒ−ｔＰｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、基本構造式 を有し、粒状形であり、かつ約５ｇｍ〜約２０ルｍの平
   均等価球体積直径を有し、その９５％が約５０ＪＬｍよ
   り小さい粒度を有する、２α−シアノ−４α、５α−エ
   ポキシ−３−オキソステロイド。 ２、ステロイド部分はエステル基の１９〜２３個の炭素
   原子を有する、特許請求の範囲第１項記載の粒状２α−
   シアノ−４α、５α−エポキシ−３−オキソステロイド
   。 ３、構造式 式中、 Ｒは水素原子またはメチルであり、 Ｒ゛は単独でヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシ
   であり、 Ｒ”′は単独で水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
   ルまたは低級アルキニルであり、Ｒ′およびＲ゛は、−
   緒に、オキシまたはエチレンジオキシであり、そして Ｒ′″は水素原子またはメチルである、の特許請求の範
   囲第１項記載の粒状２α−シアノ−４α、５α−エポキ
   シ−３−オキソステロイドまたはその３−エノール低級
   アルカノエートエステル。 ４、Ｒは水素原子またはメチルであり、Ｒ″゛は水素原
   子であり、Ｒｏはヒドロキシであり、そしてＲ”は水素
   原子またはメチルである、特許請求の範囲第３項記載の
   粒状２α−シアノ−４α。 ５α−エポキシ−３−オキソステロイド。 ５、ＲおよびＲ”は各々水素原子である、特許請求の範
   囲第４項記載の粒状２α−シアノ−４α、５α−エポキ
   シ−３−オキソステロイド。 ６、ＲおよびＲ”は各々メチルである、特許請求の範囲
   Ｓ４項記載の粒状２α−シアノ−４α。 ５α−エポキシ−３−オキソステロイド。 ７、粒子は約１２７Ｌｍ以下の平均等画法体積直径を有
   する、特許請求の範囲第１項記載のα−シアノ−４α、
   ５α−エポキシ−３−オキンステロイ　ド。 ８、粒子は約１０ＪＬｍ以下の平均等価球体積直径を有
   する、特許請求の範囲第１項記載の粒状２α−シアノ−
   ４α、５α−エポキシ−３−オキソステロイド。 ９、特許請求の範囲第１項記載の粒状２α−シア７−４
   α、５α−エポキシ−３−オキソステロイドと、１種ま
   たはそれ以上の製薬学的に許容されうる賦形剤または担
   体と、からなる製薬学的組成物。 １０、粒状形であり、かつ約５ｇｍ〜約２０ｐｍの平均
   等価球体積直径を有し、その９５％が約５０ｐｍより小
   さい粒度を有する、２α−シアノ：４α、５α−エポキ
   シアントロスタン−１７β−オール−３−オンである、
   トリロスタン。 １１、粒子は約１２μｍ以下の平均等価球体積直径を有
   する、特許請求の範囲第ｉｏ項記載の粒状トリロスタン
   。 １２、粒子は約１０ｇｍ以下の平均等価球体積直径を有
   する、特許請求の範囲第１０項記載の粒状トリロスタン
   。 １３、特許請求の範囲第１０項記載の粒状トリロスタン
   と、１種またはそれ以上の製薬学的に許容されうる賦形
   剤または担体と、からなる製薬学的組成物。 １４、カプセル剤、錠剤、生薬、軟膏、クリームまたは
   懸濁液の形態の特許請求の範囲第１３項記載の組成物。