JPS5998015A - 免疫賦活剤 - Google Patents
免疫賦活剤Info
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- JPS5998015A JPS5998015A JP57208254A JP20825482A JPS5998015A JP S5998015 A JPS5998015 A JP S5998015A JP 57208254 A JP57208254 A JP 57208254A JP 20825482 A JP20825482 A JP 20825482A JP S5998015 A JPS5998015 A JP S5998015A
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- JP
- Japan
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- spermidine
- salt
- acid
- cells
- effect
- Prior art date
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- Pending
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はスペルミジン捷たはその薬理学上許容しつる塩
を有効成分とする免疫賦活剤に関するものである。
を有効成分とする免疫賦活剤に関するものである。
本発明者らは免疫賦活作用を有する物質を種々探索した
結果式 ％式％ で示されるスペルミジンが生体内の免疫能を高める作用
を有することを見い出し本発明を完成した。
結果式 ％式％ で示されるスペルミジンが生体内の免疫能を高める作用
を有することを見い出し本発明を完成した。
本発明の免疫賦活剤は抑制性細胞の阻害補体系代替経路
の活性化、インターロインキン２の産生の増強などによ
り生体の免疫を高め免疫の関連する各種の疾患、例えば
癌、免疫不全症、各種の感染症などの治療に有効に使用
しつるものである。
の活性化、インターロインキン２の産生の増強などによ
り生体の免疫を高め免疫の関連する各種の疾患、例えば
癌、免疫不全症、各種の感染症などの治療に有効に使用
しつるものである。
本発明で使用されるスペルミジンは、その薬理学上許容
される塩として用いることもでき、それらの塩としては
例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸との
塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸
との塩があげられる。
される塩として用いることもでき、それらの塩としては
例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸との
塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸
との塩があげられる。
本発明の免疫賦活剤は、上記主薬を圀薬補助剤、例えば
担体、安定化剤、賦形剤などとともに、シロップ、注射
液のような液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル、原剤
などの固型剤、軟膏などとして注射、経口および経皮な
どにより投与することができる。
担体、安定化剤、賦形剤などとともに、シロップ、注射
液のような液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル、原剤
などの固型剤、軟膏などとして注射、経口および経皮な
どにより投与することができる。
本発明で用いるスペルミジンは毒性は極めて低く、マウ
スの静脈注射にて、２５ｏｒｎｇ７ｋｇ−の投与で毒性
を示さない。
スの静脈注射にて、２５ｏｒｎｇ７ｋｇ−の投与で毒性
を示さない。
スペルミジンの投与量は年令、症状その他により異なる
が、通常成人に対する１回の投与量は０．０３ｍ９〜８
００ｍ９で・、１日１回もしくは症状により数回投Ｊ−
ｊすることもできる。
が、通常成人に対する１回の投与量は０．０３ｍ９〜８
００ｍ９で・、１日１回もしくは症状により数回投Ｊ−
ｊすることもできる。
丑だ本発明の免疫賦活剤は単独で用いてもよいし、他の
薬剤、例えばプレオマイシンのような制癌剤と併用する
こともできる。
薬剤、例えばプレオマイシンのような制癌剤と併用する
こともできる。
次にスペルミジンの薬理効果を実験例により具体的に示
す。なお、スペルミジンはリン酸塩の形で生理食塩水に
溶解して投与した。
す。なお、スペルミジンはリン酸塩の形で生理食塩水に
溶解して投与した。
Ａ、免疫賦活作用
■ 細胞性免疫に対する作用
（イ）羊赤血球に対する遅延型過敏症に対する効果
Ｌａｇｒａｎｇｅら（Ｌａｇｒａｎｇｅ、 Ｐ、Ｈ，、
Ｍａｃｋａｎｅｓｓ、Ｇ、Ｂ、。
Ｍａｃｋａｎｅｓｓ、Ｇ、Ｂ、。
ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ、 Ｔ、 Ｅ、 ： Ｉｎｆｌｕ
ｅｎｃｅ ｏｆ ｄｏｓｅ ａｎｄ ｒｏｕｔｅｏｆ
ａｎｔｉｇｅｎ １ｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｎ
ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ １ｎｄｕｃ
−ｊｉｏｎ ｏｆ Ｔｃｃｌｌｓ、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍ
ｅｄ、 １ ３ ９． ５ ２ ８−５ ４２゜１
９７４）の方法に準じて、羊赤血球を抗原としてえられ
る遅延型過敏症（ＤＴＨと略記する）を指標として、ス
ペルミジンの細胞性免疫に対する作用を検討した。
ｅｎｃｅ ｏｆ ｄｏｓｅ ａｎｄ ｒｏｕｔｅｏｆ
ａｎｔｉｇｅｎ １ｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｎ
ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ １ｎｄｕｃ
−ｊｉｏｎ ｏｆ Ｔｃｃｌｌｓ、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍ
ｅｄ、 １ ３ ９． ５ ２ ８−５ ４２゜１
９７４）の方法に準じて、羊赤血球を抗原としてえられ
る遅延型過敏症（ＤＴＨと略記する）を指標として、ス
ペルミジンの細胞性免疫に対する作用を検討した。
ＣＤＦ、マウス（８週冷、雌性）の羊赤血球１０５個捷
たは１０８個を静注して免疫を施し、同時に１、スペル
ミジンを腹腔内注射した。
たは１０８個を静注して免疫を施し、同時に１、スペル
ミジンを腹腔内注射した。
４凹稜マウス足岨に１０８個の羊赤血球を皮下注射して
反応を誘起し、２４時間後、足部の腫脹をノギスで測定
して、その効果をしらべた。その結果を表１に示す。
反応を誘起し、２４時間後、足部の腫脹をノギスで測定
して、その効果をしらべた。その結果を表１に示す。
表 １゜
羊赤血球に対する遅延型過敏症成立へのスペルミジンの
効果 １０ 羊赤血球 ０ ６４±０．
６ １０００．０１ （０，０００５） ５．
８±０４９１０．１ （０，００５） ９．４±
０．７ １４７１ （０，０５） ８．５±
０．７ １３３１０ （０，５） 、８．９
±０．７ １３９１００（５） ８．１±１
．１ １２６１．０００（５０） ７．１±
０．３ １’１１１０８羊赤血球 ０
３１±０４ ４８０．０１ （０，０００
５） ４．５±０２ ７００．１
（０，ＤＯ５） ５．３±０３ ８３
１ （０，０５） ６．３±０３
９８１０ （０，５） ６．４±０．０
６ １００１００ （５，０） ６
．４±０．４’ １００１０００（５０）
７．４±０．５” １１６上表から明ら
かなように、最適な反応かえられる抗原量である１０
個の羊赤血球で免疫された群におけるスペルミジンは、
０．１１ｔｇ〜１００μｇ／マウスの投与で有意な増強
効果を示したが００１μｇ／マウス捷たは１０００μｇ
／マウスで増強は認められなかった。
効果 １０ 羊赤血球 ０ ６４±０．
６ １０００．０１ （０，０００５） ５．
８±０４９１０．１ （０，００５） ９．４±
０．７ １４７１ （０，０５） ８．５±
０．７ １３３１０ （０，５） 、８．９
±０．７ １３９１００（５） ８．１±１
．１ １２６１．０００（５０） ７．１±
０．３ １’１１１０８羊赤血球 ０
３１±０４ ４８０．０１ （０，０００
５） ４．５±０２ ７００．１
（０，ＤＯ５） ５．３±０３ ８３
１ （０，０５） ６．３±０３
９８１０ （０，５） ６．４±０．０
６ １００１００ （５，０） ６
．４±０．４’ １００１０００（５０）
７．４±０．５” １１６上表から明ら
かなように、最適な反応かえられる抗原量である１０
個の羊赤血球で免疫された群におけるスペルミジンは、
０．１１ｔｇ〜１００μｇ／マウスの投与で有意な増強
効果を示したが００１μｇ／マウス捷たは１０００μｇ
／マウスで増強は認められなかった。
Ｄ Ｔ １−Ｉに対して抑制性細胞の発現を促しその反
応抑制がみられる抗原量、１０８個の羊赤血球で免疫し
た群に対してスペルミジンは、０．１μｇ〜１０００μ
ｇ／マウスの投与で、１０８個羊赤血球対照群に比して
著明な増強効果を示し、特に１０μｇ〜１０００μｇ／
マウスの投与は、最適な反応を示す１０ 個の羊赤血球
による免疫群と同等の反応を示した。
応抑制がみられる抗原量、１０８個の羊赤血球で免疫し
た群に対してスペルミジンは、０．１μｇ〜１０００μ
ｇ／マウスの投与で、１０８個羊赤血球対照群に比して
著明な増強効果を示し、特に１０μｇ〜１０００μｇ／
マウスの投与は、最適な反応を示す１０ 個の羊赤血球
による免疫群と同等の反応を示した。
この結果は、スペルミジンが５ ｍｇ／ ｋ！ｉ、〜０
、 ＯＯ５ｍ９７ｋｇの量で正常の細胞性免疫を増強し
、５”Ｏｍ９／ ｋｆ〜、 ０．５ｍ９／ ｋｙの投与
で、抑制性細胞による細胞性免疫の阻害を抑制し、反応
。
、 ＯＯ５ｍ９７ｋｇの量で正常の細胞性免疫を増強し
、５”Ｏｍ９／ ｋｆ〜、 ０．５ｍ９／ ｋｙの投与
で、抑制性細胞による細胞性免疫の阻害を抑制し、反応
。
を増強、して正常に回復させる効果を有することを示し
ている。
ている。
（ロ）遅延型過敏症（ＤＴＨ）に対する抑制性細胞の発
現阻止効果 Ｙａｍａｇｕｃｈｉらの方法（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、
Ｋ、 ａｎｄ Ｋｉｓｈｉ−ｍｏｔｏ、 Ｓ、 ： Ｄ
ｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ５ｕｐｐｒｅ
ｓｓｏｒｓ ｏｆｔｈｅｄｅｌａｙｅｄ−ｔｙｐｅ ｈ
ｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅｈｕ
ｍｏｒａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ５ｈｃｅｐｅｒｙ
ｔｈｒｏｃｙｆｅｓ、 Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ。
現阻止効果 Ｙａｍａｇｕｃｈｉらの方法（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、
Ｋ、 ａｎｄ Ｋｉｓｈｉ−ｍｏｔｏ、 Ｓ、 ： Ｄ
ｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ５ｕｐｐｒｅ
ｓｓｏｒｓ ｏｆｔｈｅｄｅｌａｙｅｄ−ｔｙｐｅ ｈ
ｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅｈｕ
ｍｏｒａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ５ｈｃｅｐｅｒｙ
ｔｈｒｏｃｙｆｅｓ、 Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ。
３５．７２１−７３Ｌ１９７８）に準じて、抑制性細胞
移入実験を行った。
移入実験を行った。
ＤＴＨに対して、抑制性細胞の発現がみられる抗原量で
ある１０８個羊赤血球なＣＤＦ。
ある１０８個羊赤血球なＣＤＦ。
マウス（８週令、雌性）に静注して、抑制性細Ｊｌｆｇ
の発現を促し、２日後より１日１回、３［１間、スペル
ミジンな腹腔内注射した。５日後、マウス牌♀［（１胞
を採取し、４．５Ｘ１０７個の細ｊ抱を同系の正常マウ
スに静注によって移入し、同時に４適な反応かえられる
抗原量である１’ Ｏ個の羊赤血球−を静注して免疫を
施し１こ。４日後、マウス足前に１０８個の羊赤血球を
皮下注射して反応を誘起し、２４時間後足煎の腫脹を測
定して、その効果を判定した。
の発現を促し、２日後より１日１回、３［１間、スペル
ミジンな腹腔内注射した。５日後、マウス牌♀［（１胞
を採取し、４．５Ｘ１０７個の細ｊ抱を同系の正常マウ
スに静注によって移入し、同時に４適な反応かえられる
抗原量である１’ Ｏ個の羊赤血球−を静注して免疫を
施し１こ。４日後、マウス足前に１０８個の羊赤血球を
皮下注射して反応を誘起し、２４時間後足煎の腫脹を測
定して、その効果を判定した。
その結果を表２に示＝−８
表２ スペルミジン沈よる遅延型過敏症に対する抑制性
ホ［１］胞発現の阻害効果 正常胛部（／］包 １３．
８±１．１ ０抑制性細胞
６５士Ｏ４５３抑制性細胞 スペルミジン １
０μｇ ８０士０３ ４２１００μｇ１０．２士０４
２６ １０００μｇ １０９±０．８ ２１上表から明らか
なように抑制性細胞を移入されたマウスでは、Ｄ Ｔ
Ｈ反応が約１７２に低下し明らかな抑制効果が認められ
たが、スペルミジン投与マウスからえられた牌細胞を移
入したマウスでは、抑制作用が弱く、スペルミジンの抑
制性細胞の発現阻止効果が認められた。
ホ［１］胞発現の阻害効果 正常胛部（／］包 １３．
８±１．１ ０抑制性細胞
６５士Ｏ４５３抑制性細胞 スペルミジン １
０μｇ ８０士０３ ４２１００μｇ１０．２士０４
２６ １０００μｇ １０９±０．８ ２１上表から明らか
なように抑制性細胞を移入されたマウスでは、Ｄ Ｔ
Ｈ反応が約１７２に低下し明らかな抑制効果が認められ
たが、スペルミジン投与マウスからえられた牌細胞を移
入したマウスでは、抑制作用が弱く、スペルミジンの抑
制性細胞の発現阻止効果が認められた。
この効果は、特に１００μｇ〜１０００μｌマウス（約
５〜５０ ＋ｉ９／ｋｙ ）ノ投４ ｉＣ４明テ、その
抑制は約１／４〜１１５であった。
５〜５０ ＋ｉ９／ｋｙ ）ノ投４ ｉＣ４明テ、その
抑制は約１／４〜１１５であった。
コノ結果、スペルミジンが細胞性免疫の抑示
削性細胞発現に阻害作用を有することか必され、抑制性
細胞による免疫不全に有用であることを示している。
細胞による免疫不全に有用であることを示している。
２ 補体系代替径路活性化に対する効果Ｐｌａｎｔｓ−
ＭｉｌｌｓおよびＩ ｓｌ〕１ｚａｋａの方法（ＰＩａ
Ｌｔ−ヘ１Ｉｉｌｌｓ、 Ｔ、 Ａ、 Ｅ、 ａｎｄ
ｌ５ｈｉｚａｌ＜ａ、 Ｋ、、 ： Ａｃｔｉｖａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ＬｈｃａｌＬｅｒｎａＬｉｖｅ ｐａｔ
ｈｗａｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ
ｂｙ ｒａｌ＋ｂｉｔｃｅｌｌｓ、ｕ、Ｉｍｍｕｎｅ、
］−１３，３４８−３５８，１９７４）に進じ、スペ
ルミジンの補体系代替径路（Ａｌ ｔｅｒｎａ−Ｌｉ
ｖｅ ｐａ ｔｈｗａｙ）活性化に対する作用を検討し
１こ。
ＭｉｌｌｓおよびＩ ｓｌ〕１ｚａｋａの方法（ＰＩａ
Ｌｔ−ヘ１Ｉｉｌｌｓ、 Ｔ、 Ａ、 Ｅ、 ａｎｄ
ｌ５ｈｉｚａｌ＜ａ、 Ｋ、、 ： Ａｃｔｉｖａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ＬｈｃａｌＬｅｒｎａＬｉｖｅ ｐａｔ
ｈｗａｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ
ｂｙ ｒａｌ＋ｂｉｔｃｅｌｌｓ、ｕ、Ｉｍｍｕｎｅ、
］−１３，３４８−３５８，１９７４）に進じ、スペ
ルミジンの補体系代替径路（Ａｌ ｔｅｒｎａ−Ｌｉ
ｖｅ ｐａ ｔｈｗａｙ）活性化に対する作用を検討し
１こ。
即ち、Ｅ（３ＴＡ緩衝液中ヒト正常血清にスペルミジン
を加え、３７℃、６０分、加温後、ウサキ血球を加え、
その溶血の程度を分光光度計（４］、 ２ ｎｒｎ ）
で測定し、その効果を判定した。
を加え、３７℃、６０分、加温後、ウサキ血球を加え、
その溶血の程度を分光光度計（４］、 ２ ｎｒｎ ）
で測定し、その効果を判定した。
その結果を表３に示す。
表３ スペルミジンによる補体代替径路の活性化
８ ８３．６ ４４＋
４６６１丑
２ ０ −
表３から明らかなように、スペルミジンは４〜８ｍり／
ｍｌの添加で明らかな補体代替径路の活性化を示し、
スペルミジンは補体系にも作用し、免疫増強にはたらく
ことが示唆されｆこ。
ｍｌの添加で明らかな補体代替径路の活性化を示し、
スペルミジンは補体系にも作用し、免疫増強にはたらく
ことが示唆されｆこ。
３ リンホカイン（インターロイキン２）産生に対する
効果 Ｌａｒｓｓｏｎらの方法（Ｌａｒｓｓｏｎ、 Ｅ−Ｌ
： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆ Ｔｃｅｌし＋ｃｔｉｖ
ａｔｉｏｎ ｆｌ、 Ａｎｔｉｇｅｎ−ａｎｄ
１ｅｃＬｉｎ−ｄｅｐｃｎ−ｄｅｎＬａｃｑｕΣｏｎ
ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ＴＣＧＦ
ｉｓ ａｎｏｎｍｉＬｏｇｅｎｉｃ、 ａｃｔｉｖｅ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｒｅｓｔｉｎｇ Ｔｃｅｌ
ｌｓ。
効果 Ｌａｒｓｓｏｎらの方法（Ｌａｒｓｓｏｎ、 Ｅ−Ｌ
： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆ Ｔｃｅｌし＋ｃｔｉｖ
ａｔｉｏｎ ｆｌ、 Ａｎｔｉｇｅｎ−ａｎｄ
１ｅｃＬｉｎ−ｄｅｐｃｎ−ｄｅｎＬａｃｑｕΣｏｎ
ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ＴＣＧＦ
ｉｓ ａｎｏｎｍｉＬｏｇｅｎｉｃ、 ａｃｔｉｖｅ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｒｅｓｔｉｎｇ Ｔｃｅｌ
ｌｓ。
Ｊ、’Ｉｍｍｕｎｈｏ１．１．２６．１３２３−１３２
６．１９８１）に準シ、インターロイキン産生に対する
スペルミジンの効果を検討した。ＣＤＦ□マウス牌細胞
、１ Ｘ １０ 個／ ｒｎｌに各濃度のスペルミジ
ンを添加し、さらに、インターロイキン２産生を刺戟す
る物質であるコンカナノくリンＡ（２μｇ’／ ｍ１３
）を加えた群とともに２４時間、３７℃、５％炭酸ガ
ス濃度の細胞培養器中で培養した。培養終了後、培養上
清にコンカナノ＜リンＡを不活化するため、α−メチル
マンノサイドを加えて培養上清を採取し、この培養上清
のインターロイキン２活性を検討した。インターロイキ
ン２活性は、Ｔ幼若化細胞に対する増殖促進活性および
胸腺細胞に対する分裂促進活性を各々の細胞の３Ｈ−チ
ミジンの取込みを測定して検討した。その結果を表４に
示す。
６．１９８１）に準シ、インターロイキン産生に対する
スペルミジンの効果を検討した。ＣＤＦ□マウス牌細胞
、１ Ｘ １０ 個／ ｒｎｌに各濃度のスペルミジ
ンを添加し、さらに、インターロイキン２産生を刺戟す
る物質であるコンカナノくリンＡ（２μｇ’／ ｍ１３
）を加えた群とともに２４時間、３７℃、５％炭酸ガ
ス濃度の細胞培養器中で培養した。培養終了後、培養上
清にコンカナノ＜リンＡを不活化するため、α−メチル
マンノサイドを加えて培養上清を採取し、この培養上清
のインターロイキン２活性を検討した。インターロイキ
ン２活性は、Ｔ幼若化細胞に対する増殖促進活性および
胸腺細胞に対する分裂促進活性を各々の細胞の３Ｈ−チ
ミジンの取込みを測定して検討した。その結果を表４に
示す。
表４． インターロイキン２産生に対するスペルミジン
の効果 −−−１００’ １００ ０．００１ １３７ １７１０
．０１ １５２ ２５５０．
１ １６６’ ２８１１
１３６ ９０−
＋ １００ １００
０．００１ ＋ ’９４ １２６
０．０１ ＠−１５３１３００，１＋
１５７ １４９ 上表から明らかなようにスペルミジンの肺細胞培養への
添加は、Ｃｏｒｌ Ａによる刺戟の有無にか＼わらず、
何れの実験系においても、インターロイキン２産生を増
強した。その至適濃度は０．１μｇ ／ ｍｌであった
。この結果、スペルミジンはインターロイキン２産生を
増強し、インターロイキン２によって仲介される免疫反
応の増強に作用することが示唆された。
の効果 −−−１００’ １００ ０．００１ １３７ １７１０
．０１ １５２ ２５５０．
１ １６６’ ２８１１
１３６ ９０−
＋ １００ １００
０．００１ ＋ ’９４ １２６
０．０１ ＠−１５３１３００，１＋
１５７ １４９ 上表から明らかなようにスペルミジンの肺細胞培養への
添加は、Ｃｏｒｌ Ａによる刺戟の有無にか＼わらず、
何れの実験系においても、インターロイキン２産生を増
強した。その至適濃度は０．１μｇ ／ ｍｌであった
。この結果、スペルミジンはインターロイキン２産生を
増強し、インターロイキン２によって仲介される免疫反
応の増強に作用することが示唆された。
Ｂ、制癌作用
１、培養癌細胞に対する作用
ＩＭＣ癌細胞およびＬ−１２１０細胞の培養細胞に対す
るスペルミジンの増殖阻止効果を検討した。ＩＭＣ癌細
胞は、１゛０％牛脂児血清および加ＭＥＭ培地に、３７
℃、５％炭酸ガス中で４８時間培養し、培養細胞数をコ
ールタ−カウンターで算定し、増殖の程度を検討した。
るスペルミジンの増殖阻止効果を検討した。ＩＭＣ癌細
胞は、１゛０％牛脂児血清および加ＭＥＭ培地に、３７
℃、５％炭酸ガス中で４８時間培養し、培養細胞数をコ
ールタ−カウンターで算定し、増殖の程度を検討した。
スペルミジンは培養開始時に添加した。その結果、各培
養細胞に対する５０％阻止濃度は、ＩＭＣ癌細胞に対し
２．４ μｇ／ｒｎｌ、 Ｌ −１２１０細胞に対して
は、２．８μｇ ／ ｍ１３であった。
養細胞に対する５０％阻止濃度は、ＩＭＣ癌細胞に対し
２．４ μｇ／ｒｎｌ、 Ｌ −１２１０細胞に対して
は、２．８μｇ ／ ｍ１３であった。
２、移植性マウス腫瘍に対する効果
（イ） ＣＤＦ１マウスに移植継代されるＩＭＣ癌、お
よびＩＣＲマウスに移植されている８１８０肉腫に対す
るスペルミジンの抗腫瘍効果を検討した。各々の腫瘍細
胞、ｌ×１０ｂ個をマウス皮下に移植し、１日後より、
１日１゛回、隔日投与で１０回、スペルミジンを腹腔内
注射し、腫瘍細胞移植３０日後に、腫瘍を摘出し、重量
を測定、効果を判定した。その結果を表５に示す。
よびＩＣＲマウスに移植されている８１８０肉腫に対す
るスペルミジンの抗腫瘍効果を検討した。各々の腫瘍細
胞、ｌ×１０ｂ個をマウス皮下に移植し、１日後より、
１日１゛回、隔日投与で１０回、スペルミジンを腹腔内
注射し、腫瘍細胞移植３０日後に、腫瘍を摘出し、重量
を測定、効果を判定した。その結果を表５に示す。
表５．スペルミジンの抗腫瘍作用
ｏ ６９３５±３３１６ ５６９９士１２９２上
表から明らかなように０．０５ｆｆｉ９〜５ Ｑ ｎｔ
ｇ ／ｋｙ／日の投与で３０〜６０係の腫瘍増殖抑制が
認められた。
表から明らかなように０．０５ｆｆｉ９〜５ Ｑ ｎｔ
ｇ ／ｋｙ／日の投与で３０〜６０係の腫瘍増殖抑制が
認められた。
（ロ） マウス白血病Ｌ−１２１０細胞１×１０２個を
ＣＤＦ１マウスに皮下注射して移植し、スペルミジン０
５〜５ ｍ９／ ｋｙを１日後より１日１回、隔日で１
０回投与して、その生存日数を検討した。その結果、５
ｍｅｔ ／ ｋｙの投与で１０匹中３匹に完全治癒が
認められた。その結果を表６に示す。
ＣＤＦ１マウスに皮下注射して移植し、スペルミジン０
５〜５ ｍ９／ ｋｙを１日後より１日１回、隔日で１
０回投与して、その生存日数を検討した。その結果、５
ｍｅｔ ／ ｋｙの投与で１０匹中３匹に完全治癒が
認められた。その結果を表６に示す。
表６． マウス白血病Ｌ−１２１０に対するスペルミジ
ンの効果 ０ １４．７±１．４ １００ ０／１００
．５ １６．０±３．１ １０９ １／１０
※ ６０日生存マウスは延命率の算出から除かれている
。
ンの効果 ０ １４．７±１．４ １００ ０／１００
．５ １６．０±３．１ １０９ １／１０
※ ６０日生存マウスは延命率の算出から除かれている
。
（ハ） ＣＤＦｌマウスに１×１０ 個のＩＭＣ癌細胞
を腹腔内注射して移植し、プレオマイシン５ ｒｎ９／
ｋｙを１日１回、５日間、連続投与した。
を腹腔内注射して移植し、プレオマイシン５ ｒｎ９／
ｋｙを１日１回、５日間、連続投与した。
さらに、スペルミジン、５ｍ９７ｋＪを隔日に１０回投
与して、スペルミジンと制癌剤との併用効果をマウスの
延命日数によって検討した。その結果を表７に示す。
与して、スペルミジンと制癌剤との併用効果をマウスの
延命日数によって検討した。その結果を表７に示す。
表７ １ＭＣ腹水Ｗｉに対するブレオマイシンとスペル
ミジンの併用効果 −１７７±１．８ １００ ０／１０−
＋ ３１．２±９．４ １７６ ０／１０
＋ −２０，１士２．３ １１４ ０／１
０十 ＋ ３９．９±１３．５
２２５ ４／１０ブレオマイシン単独では対照に比
して７６％の延命率を、またスペルミジン単独では、１
４％の延命率であったが、併用することにより１０匹中
４匹が６０日生存し、明らかな併用効果がみられた。
ミジンの併用効果 −１７７±１．８ １００ ０／１０−
＋ ３１．２±９．４ １７６ ０／１０
＋ −２０，１士２．３ １１４ ０／１
０十 ＋ ３９．９±１３．５
２２５ ４／１０ブレオマイシン単独では対照に比
して７６％の延命率を、またスペルミジン単独では、１
４％の延命率であったが、併用することにより１０匹中
４匹が６０日生存し、明らかな併用効果がみられた。
以上の結果から、スペルミジンが、抑制性細胞の阻害、
補体系代替径路の活性化およびインターにイキン２の産
生なとに作用して、細胞性免疫を・ 増強し、各種の
１重湯に抗、１雨瘍効果を示すことを明らかにした。
補体系代替径路の活性化およびインターにイキン２の産
生なとに作用して、細胞性免疫を・ 増強し、各種の
１重湯に抗、１雨瘍効果を示すことを明らかにした。
これらの実験例から、スペルミジンが腫瘍の免疫療法お
よび化学療法に有用性のあることは明らかで゛ある。
よび化学療法に有用性のあることは明らかで゛ある。
また、各種の免疫不全症、ウィルス感染症および細菌感
染症などにも用い得る。
染症などにも用い得る。
次に製剤について記載する。
まず、注射剤を調製する場合には、上記主薬にｐＨ調整
剤、緩衝剤、必要に応じて安定化剤、等張剤、局麻剤な
どの助剤を加えて水溶液とし、アンプルに充てんして注
射剤とすることができる。芥だ上記水溶液を凍結乾燥し
て、凍結乾燥注射剤とすることもできる。
剤、緩衝剤、必要に応じて安定化剤、等張剤、局麻剤な
どの助剤を加えて水溶液とし、アンプルに充てんして注
射剤とすることができる。芥だ上記水溶液を凍結乾燥し
て、凍結乾燥注射剤とすることもできる。
経口用固型製剤を調製する場合には生薬に乳糖、コーン
スターチ等の賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤を加えた後、常法により、
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を作ることができる
。
スターチ等の賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤を加えた後、常法により、
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を作ることができる
。
直腸座薬製剤を調製する場合は、生薬に、賦形剤更に必
要に応じて界面活性剤を加えた後、常法により坐剤とす
ることができる。
要に応じて界面活性剤を加えた後、常法により坐剤とす
ることができる。
実施例１
スペルミジン・リン酸塩１ｆ？、マンニトール５０ ’
ｔヲＭ、菌水１０００ ｒｎｌに一溶解することにより
筋肉内注射剤が得られた。
ｔヲＭ、菌水１０００ ｒｎｌに一溶解することにより
筋肉内注射剤が得られた。
実施例２
スペルミジン・リンｆａｍ１ｙ、ブレオマイシン５ｙ、
マンニトール１０ｐを蒸留水に溶解して１０００ｍｇと
し、除菌した後、その１ ｒｎｌ！づつ小瓶にとり、凍
結乾燥後密封する。水剤は使用に際して蒸留水に溶解し
て注射液とする。
マンニトール１０ｐを蒸留水に溶解して１０００ｍｇと
し、除菌した後、その１ ｒｎｌ！づつ小瓶にとり、凍
結乾燥後密封する。水剤は使用に際して蒸留水に溶解し
て注射液とする。
実施例３
シン・リン酸塩１部、乳糖２０Ｑ部、
コーンスターチ５０部、ポリビニ−ルビａυ１・７３部
、を混合し、常法によりエタノールで造粒乾燥整粒し、
これに１％のステアリン酸マグネシウムを加え混合後常
法にょＰ）１錠３．６ ｍ９の錠剤とする。
、を混合し、常法によりエタノールで造粒乾燥整粒し、
これに１％のステアリン酸マグネシウムを加え混合後常
法にょＰ）１錠３．６ ｍ９の錠剤とする。
実施例４
シン・リン酸塩１部、乳糖９００部、
をよぐ混合し、これを５０メツシユの篩で篩別し７ｉＪ
ｉ剤とする。
ｉ剤とする。
実施例５゜
スペルミジン・リン酸塩０．５７、砂糖３００ｆ、クエ
ン酸１ｚオレンジ二ツセンスを蒸留水に溶解し、１０１
００Ｏとし、シロップ剤とする。
ン酸１ｚオレンジ二ツセンスを蒸留水に溶解し、１０１
００Ｏとし、シロップ剤とする。
実施例６
スペルミジン・リン酸塩１部、カカオ脂３ｏ。
部を溶解混合し、常法により１個２ｙ−の坐剤とする。
特許出願人財団法人微生物化学研究会
Claims (1)
- スペルミジンまたはその薬理学上許容しうる塩を有効成
分とする免疫賦活剤
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57208254A JPS5998015A (ja) | 1982-11-27 | 1982-11-27 | 免疫賦活剤 |
| US06/550,184 US4559362A (en) | 1982-11-27 | 1983-11-09 | Immunopotentiator |
| DE8383111723T DE3372067D1 (en) | 1982-11-27 | 1983-11-23 | An immunopotentiator having spermidine or its pharmacologically acceptable salt as active ingredient |
| EP83111723A EP0116693B1 (en) | 1982-11-27 | 1983-11-23 | An immunopotentiator having spermidine or its pharmacologically acceptable salt as active ingredient |
| ZA838803A ZA838803B (en) | 1982-11-27 | 1983-11-25 | An immunopotentiator having spermidine or its pharmacologically acceptable salt as active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57208254A JPS5998015A (ja) | 1982-11-27 | 1982-11-27 | 免疫賦活剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5998015A true JPS5998015A (ja) | 1984-06-06 |
Family
ID=16553196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57208254A Pending JPS5998015A (ja) | 1982-11-27 | 1982-11-27 | 免疫賦活剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4559362A (ja) |
| EP (1) | EP0116693B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5998015A (ja) |
| DE (1) | DE3372067D1 (ja) |
| ZA (1) | ZA838803B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5641252A (en) * | 1992-11-19 | 1997-06-24 | Novator Ab | Method for producing holes in fibre reinforced composites |
| JP2008239548A (ja) * | 2007-03-27 | 2008-10-09 | Toyobo Co Ltd | 細胞賦活化剤 |
| JP2008239549A (ja) * | 2007-03-27 | 2008-10-09 | Toyobo Co Ltd | 細胞外マトリックス産生向上剤 |
| WO2023182342A1 (ja) * | 2022-03-22 | 2023-09-28 | 佐藤製薬株式会社 | 骨格筋増強剤 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4842862A (en) * | 1986-07-03 | 1989-06-27 | International Minerals & Chemical Corp. | Immunostimulating agents |
| CA1305425C (en) * | 1986-12-02 | 1992-07-21 | Raymond J. Bergeron | Anti-neoplastic spermine derivative |
| US5393757A (en) * | 1986-12-02 | 1995-02-28 | University Of Florida | Polyamines and anti-diarrheal and gastrointestinal anti-spasmodic pharmaceutical compositions and methods of treatment |
| US5342945A (en) * | 1986-12-02 | 1994-08-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives |
| US5753714A (en) * | 1987-02-03 | 1998-05-19 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Polyamine derivatives |
| US4808151A (en) * | 1987-04-27 | 1989-02-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Simplified method for the preparation of human lymphokine activated killer cells |
| US5719193A (en) * | 1989-05-23 | 1998-02-17 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Method of potentiating cell-mediated immunity utilizing polyamine derivatives |
| ZA903804B (en) * | 1989-05-23 | 1991-03-27 | Merrell Dow Pharma | A method of potentiating cell-mediated immunity utilizing polyamine derivatives |
| US5079262A (en) * | 1989-07-28 | 1992-01-07 | Queen's University At Kingston | Method of detection and treatment of malignant and non-malignant lesions utilizing 5-aminolevulinic acid |
| FR2706255B1 (fr) * | 1993-06-17 | 1995-10-27 | Univ Rennes | Composition à usage alimentaire et/ou pharmaceutique pauvre en polyamines et applications thérapeutiques. |
| FR2706254B1 (fr) * | 1993-06-17 | 1995-08-25 | Univ Rennes | Composition à usage alimentaire et/ou pharmaceutique pauvre en polyamines. |
| ITMI20020189A1 (it) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Giuliani Spa | Composizione per uso farmaceutico o dietetico per contrastare la caduta dei capelli |
| NL1036427C2 (en) * | 2009-01-15 | 2010-07-26 | Univ Leuven Kath | Activators of the autophagic pathway. |
| WO2018059214A1 (zh) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 广州君赫生物科技有限公司 | 影响saicar合成的化合物及应用 |
| US11517541B2 (en) | 2017-04-20 | 2022-12-06 | Geneheal Biotechnology Co., Ltd. | Applications of spermidine and its derivatives |
| CN114250198A (zh) * | 2021-08-13 | 2022-03-29 | 北京肿瘤医院(北京大学肿瘤医院) | 一种增强免疫细胞抗肿瘤效果的方法 |
| CN116509828B (zh) * | 2023-04-28 | 2026-04-10 | 重庆市妇幼保健院(重庆市妇产科医院、重庆市遗传与生殖研究所) | 亚精胺在制备治疗白血病药物中的应用 |
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|---|---|---|---|---|
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| BE773133A (fr) * | 1970-10-08 | 1972-01-17 | Goldschmidt Ag Th | Melange synergique |
| US4013507A (en) * | 1973-09-18 | 1977-03-22 | California Institute Of Technology | Ionene polymers for selectively inhibiting the vitro growth of malignant cells |
| GB1458586A (en) * | 1974-01-29 | 1976-12-15 | Beecham Group Ltd | Antiviral complexes of double stranded rna and its derivatives |
| FR2418786A1 (fr) * | 1978-03-03 | 1979-09-28 | Nicholas Ind Ltd | Acetals et hemiacetals d'aminoaldehyde, et leur utilisation comme medicaments pour inhiber la proliferation des cellules |
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-
1982
- 1982-11-27 JP JP57208254A patent/JPS5998015A/ja active Pending
-
1983
- 1983-11-09 US US06/550,184 patent/US4559362A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-23 EP EP83111723A patent/EP0116693B1/en not_active Expired
- 1983-11-23 DE DE8383111723T patent/DE3372067D1/de not_active Expired
- 1983-11-25 ZA ZA838803A patent/ZA838803B/xx unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5641252A (en) * | 1992-11-19 | 1997-06-24 | Novator Ab | Method for producing holes in fibre reinforced composites |
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| WO2023182342A1 (ja) * | 2022-03-22 | 2023-09-28 | 佐藤製薬株式会社 | 骨格筋増強剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4559362A (en) | 1985-12-17 |
| ZA838803B (en) | 1984-07-25 |
| EP0116693A1 (en) | 1984-08-29 |
| EP0116693B1 (en) | 1987-06-16 |
| DE3372067D1 (en) | 1987-07-23 |
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