JPS5998073A - トリアゾ−ル系抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗真菌活性をもち、ヒトを含む動物に赴ける真
菌感染の治療に有用であり、かつ農業用殺菌薬として有
用である新規なトリアゾール誘導体に関する。

本発明によれば、次式 （式中ＲはＦ、　Ｃ１，、Ｂｒ、　Ｉ、ＣＦ８、Ｃ，−
Ｃ４フルキル基およびＣ，−Ｃ，アルコキシ基から互い
に無関係に選ばれる１〜６個の置換基により置換されて
いてもよいフェニル基であるか、あるいはＲは５−クロ
ルピリド−２−イル基であり；ＸはＦ、　Ｃ１またはＢ
ｒであり、セしてｎは０または１〜５の整数である）の
化合物ならびにそれらの薬剤学的に卦よびＤ業上受容で
きる塩が提供される。

Ｃ３卦よ０’Ｃｉ　アルキル基およびアルコキシ基は直
鎖であっても分枝鎖であってもよい。

本発明によれば、式（１）の化合物もしくはそれらの薬
学的に受容できる塩、および薬学的に受容できる希釈剤
もしくはキャリヤーを含む薬剤組成物も提供される。

さらに本発明によれば医療用の、特にヒトを含む動物の
真菌感染を治療するために用いられる式（１）の化合物
またはそれらの薬学的の受容できる塩が提供される。

さらに本発明によれば式（Ｄの化合物もしくはそれらの
農業上受容できる塩、および農業上受容できる希釈剤も
しくはキャリヤーを含む農業用の殺菌剤組成物が提供さ
れる。

さらに本発明によれば、真菌感染を伴う植物または種子
を処理する方法であって、これらの植物もしくは種子ま
たはこれらの植物の場を、有効量の式ＣＤの化合−吻ま
たはそれらの農業上受容できる塩と接触させることより
なる方法が提供される。

Ｒが前記の置換フェニル基である場合、これは好ましく
は１〜６個の置換基、より好ましくは１個または２個の
置換基により置換されたフェニル基であり、置換基は互
いに無関係にＦ。

Ｃ／、Ｂｒ、　Ｉ　　ｂよびＣＦ、から選ばれる。Ｒに
より表わされる、より好ましい個々の基は４−フルオル
フェニル基、４−クロルフェニル！、　４−プロモフェ
ニル基、４−ヨードフェニル基、４−トリフルオルメチ
ルフェニル基、２−り。

ルフェニル’Ｉｋ、２−フルオルフェニルＬ２．４−ジ
クロルフェニル基、２，４−ジフルオルフェニルＳ、Ｚ
、Ｓ−ジフルオルフェニルＬ　　２−フルオル−４−ク
ロルフェニルＬ　２，４．６−　トＩＪフルオルフェニ
ル基かよＵ４−プロモー２．５−ジフルオルフェニル基
である。最も好捷しくはＲＩｒｉ２，４−シフルオルフ
ェニルＬ４１０ルフェニル基またけ４−フルオルフェニ
ル基である。′ｎ”は好ましくは０．１または２である
。

ｎ　”は最も好ましくは０である。

Ｘは好ましくはＣ７である。

式（１）の化合物は次式 （式中Ｒおよびｎは式（１）について定媛されたもので
ある）の対応するヒドロキシ化合物のハロゲン化により
製造できる。

このハロゲン化は常法により、たとえば適宜５ＯＣ４、
Ｓ　ＯＢｒｔまたは三フッ化ジエチルアミノイオウ（Ｅ
　ｔ２ＮＳＦｇ　）　　を用いて行われる。

塩化チオニルまたは臭化チオニルを用いる代表的方法に
おいては、アルカノール（ｎ）を適宜な浴剤たとえば乾
燥アセトニトリル中で、塩基たとえばイミダゾールの存
在下で還流温間までの温度にかいて塩化チオニルまたは
臭化チオニルと反応させる。この反応は室温で完了捷で
進行しうるが、ある場合には反応を促進するために速流
温度まで加熱することが必鼎であるかも知れない。生成
；Ｑ、ｒ）　ｋま常法により採収し、１′Ｎ毬′↓する
ことができる。

三フッ化ジエチルアミノイオウを用いる反応は一般に約
０℃で溶剤としての塩化メチレン中で行われる。

氏（ロ）の出発物質は本発明者らによる審査中の英国特
許出願第８２２３４５９号および第８２３１３０９号（
それぞれ１９８２年８月１４日および１１月２日出願）
の課題であり、それらの明細書に記載された方法により
製造できる。

これらの方法には次式 （式中Ｒは式（１）に関して定義されたものである）の
オキシランを好ましくは塩基、たとえばに、ＣＯ８の存
在下で１．２．４−トリアゾールと反応させることが宮
まれる。あるいは１，２．４−）リアゾールとＮａＨか
ら製造できる１、　２．４−トリアゾールのアルカリ金
属塩を用いることもできる。一般に反応は反応関与体を
一緒に適宜な有機溶剤たとえばジメチルホルムアミド中
で１２０℃までのＴＭ舵に約２４時間まで加熱すること
により行われる。次いで生成′吻を常法により倣は℃、
精製することができる。

オキシラン（ＩＩｌ）は常法により、一般に下記式のケ
トンから得られる。

ＣＦ、−Ｃ−Ｒ・・・■ この反応は、（ａ）ヨウ化トリメチルスルホキソニウム
および水素化ナトリウムからジメチルスルホキシド中で
、あるいは（勺ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよ
びセトリミド（臭化セチルトリメチルアンモニウム）卦
よヒ水酸化ナトリウムから水とトルエンまたは水と１．
１．１−トリクロルエタンの混合物中で製造されたジメ
チルオキソスルホニウムメチリードと（〜の反応により
行うことができる。水素比ナトリウムを用イル反応は−
ｌｌ１ｊχに水素化ナトリウムをヨウ化トリメチルスル
ホキソニウムと共に、たとえば室温で攪拌することによ
り行われる。欠員でジメチルスルホキシド責ＤＭＳＯ）
を滴加し、混合吻を約３０　′ノ）間攪拌したのち、Ｄ
ＭＳＯ中のケトン■を添；１口する。目的生成物は一般
に室温で約１時間１拌することにより得られる。セトリ
ミドを用いる反応は、−役にケトン（ＩＶ）、ヨウ化ト
リメチルスルホキソニウムおよびセトリミド’）１，１
．１−トリクロルエタンおよび水酸化ナトリウム水溶液
の混合物中で約２時間、たとえば７０〜１００℃で攪拌
することにより行われる。

いずれの場合も生成物オキシラン（ＩＩ）を所望により
単離することができるが、これをその場で目的生成物に
変えることがしばしばより好都合である。

ケトン（１ν）は既知の化合物であるか、または常法に
より、たとえば下記により製造できる。

式（Ｉｔ）の化合物はＦ記によっても製造できる。

”　ｔＩＯｌ　＝　Ｃ１ｔたばＢｒ この場合も１，２．４−）リアゾール／にＩＣ０９の代
わりにトリアゾールのアルカリ金属塩を用いることもで
きる。

代表的な方法においては、ハロケトンおよびリチオ（ｌ
ｉｔｈｉｏ）　　もしく　＋、−１：グリニャール試薬
を一緒にジエチルエーテル中で一７８℃において約１時
間攪、拌する。必要な場合には、次いで中間体である・
・ロアルカノールを常法により採取することができる。

次いでノ・ロアルカノールおよび１，２．４−）リアゾ
ールをたとえばジメチルホルムアミド中で、たとえば５
０〜１６０℃に、炭６タカリウムなどの塩基の存在下で
約２４時間まで加熱する。次いで生成物を常法により採
取することができる。

ｎが１〜５の整数である式（１１）の化合物は下記によ
り製造することができる。

Ｈ Ｈａｌ−Ｑ（２−Ｃ−（ＣＦ、）　ｎＣＦ、　　　１，
２．４−トリアゾールＲＫ２ＣＯ，。

５０−１３０°Ｃ ＣＨ，ｔＬ１１＝Ｃ１−４たはＢｒ、ｎ＝１〜５〕この
反応は一般にジメチルホルムアミド中で１３０℃までの
＠明にたとえば２４時間までか０熱することにより行わ
れる。この場合も生成物ハ常法により採取できる。出発
物質はこの場合も常法により、たとえば下記により製造
できる。

ＣＩＧ（２−Ｃ，−（ＣＲ）、Ｃカ （ｎ＝１〜５） 式（Ｉ）の化合物はすべて光学活性中心をもち、本発明
は分割されたものおよび未分割のもの双方を包含する。

Ｅ（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は無毒
性の酸付加塩を形成する強酸、たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、修酸卦よびメタンスルホン酸、から形成さノ
するものである。

塩は常法により、たとえば等モル量の遊離塩基および希
望する酸を含有する溶液を混和することにより得られ、
目的とする塩は不溶性の場合は濾過により、捷たｉｒｉ
浴剤の蒸発により採取さね、る。

式（１）の化合物およびそれらの薬学的に受容できる塩
はヒトを含む動物の真菌感染と戦う際に有用な抗真菌薬
である。たとえばこれらはヒトにおいて特にカンジダ属
（Ｃａｎｄｉｄａ）、トリコフィトン嘱（Ｔｒｉｃｏｐ
ｈｙｔｏｎ）、ミクロスポラムＭ（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒ
ｕｍ）またはエピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏ
ｐｈｙｔｏｎ　）の菌種によりひき起こさｈ−る局所性
真菌感染、あるいはカンジダ・アルビカンス（Ｃ，ａｌ
ｂｉｃａｎｓ）　　によりひき起こされる粘膜感染（た
とえばロ腔カンシタ゛症および腔カンジダ症）の治療に
有用である。これらはたとえばカンジダ・アルビカンス
、り１ノブトコツカス・ネオフオルマンス（Ｃｒｙｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）　、アスベｌレ
ギルス・フミガータス（Ａｓｐｅｒｇｉｅｌｕｓ　ｆｕ
ｍｉｇａｔｕｓ）、コクシジオイデスｍ　（Ｃｏｃｃｉ
ｄｉｏｉｄｅｓ）、ノ（ラコクシジオイデスｍ　（Ｐａ
ｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、ヒストノ８ラズマ属
（Ｈ’ｔｓｔｏｐｌａｓｍａ）　捷たはフ０ラストミセ
ス寓（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）の蘭種によりひき起こ
される全身性真菌感染の治療にも用いることめ二できる
。

本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は最低発育阻止
濃度（ｍ、　ｉ、ｃ　、）の測足により行うことができ
る。これは適切な培地に才？ける！痔定の微生物の生育
が起こらない被験化合物層１現である。実際には、それ
ぞれ被験化合物を特定濃度で含有する一連の寒天平板に
、たとえばカンジダ・アルビカンスの襟章培養物を接１
重し、次いで各平板を６７℃で４８時間培養する。次い
で平板を菌類の生育の有無につき検査し、適宜なｍ、　
ｉ、　ｃ、値を記録する。この種の試験に用いられる他
の微生物にはクリプトコツカス・ネオフオルマンス、ア
スペルギルスーフミカーｐス、トリコフィトンＳｐＰ％
ミクロスポラムｓｐｐ。

エピデルモフィトン・フロツコサム（Ｅ。

ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）　、コクシジオイデス・イミチス
（Ｃ，１ｍｍ１ｔｉｓ　）およびトルコブシス・グラブ
ラータ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ）が
陰まれる。

本化合物のインビボ評価はカンジダ・アルビカンスの一
菌株′ｆ、倭種したマウスに一連の投与水準において腹
腔内もしくは静脈内注射することにより、または経口投
与することにより行うことができる。活性は４８時間の
観察後に未処理グループのマウスが死亡したのち処理グ
ループのマウスが生存していたことに基づく。化合物が
感染の致死作用に対して５０％の保護を与える用量水準
（Ｐ　Ｄ　５゜）を記録する。

ヒトに用いる場合、式（Ｄの抗真菌化合物を凰独で投与
することができるが、一般には意図する投与経路および
標準的な製剤の実務に１矧して選ばれる製剤用キャリヤ
ーとの混合物として投与されるであろう。たとえばこれ
らをデンプンもしくは乳糖を含有する錠剤の形で、また
は単独のもしくは賦形剤と混和したカプセル剤としても
しくは小郡状態で、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で経口投与す
ることができる。これらを非経口的に、たとえば静脈内
、筋肉内または皮下に投与することもできる。注射によ
り投与するためには、これらを無菌水溶液の形で用いる
ことが最も良く、これらは他の＊質、たとえば溶液を血
液と等張にするために十分な塩捷たはグルコースを含有
してもよい。

患者（人体）に経口および非経口投与するため（では、
式（１）の抗真菌化合物の１日端は経口捷たは非経口い
ずれの経路により投与する場合も０．１〜５１ｎ９／Ｋ
ｑ（分割した用量で）であろう。

従って本化合物の錠剤またはカプセル剤は一般に適宜１
回に１個または２個以上を投与するために５ｍ９ないし
０．５２の有効化合物を含有するであろう。いずれにし
ろ医師が各患者に最適と思われる実際の用量を決定する
であろう。これはその患者の年令、体重および反応に応
じて変わるであろう。上記の用量は平均的な場合の一例
であり、もちろんこれよりも高いかまたは低い用量範囲
が有益である個々の例もあり、これらも本発明の節囲内
にある。

あるいは式＜Ｉ）の抗真菌化合物を坐剤または腔坐剤の
形で投与することができ、あるいはこれらを局所的にロ
ーション、液剤、クリーム、軟こうまたけ散粉剤の杉で
施してもよい。たとえばこれらをポリエチレングリコー
ルまたは流動パラフィンの水性エマルジョンよりなるク
リームに含有させることができる。あるいはこれらを１
〜１０係の［有］度で、由ろうまたは白色軟ろう基剤、
ならびに必要な安定剤および保存剤よりなる軟こうに含
有させることもできる。

式（１）の化合物およびそれらの塩は種々のさび病、う
どん粉病およびカビを含む各種の植′吻病原性菌類に対
しても効力をもち、従って本化合物はこの種の疾病を駆
除し、または予防するために植物外よび種子を処理する
のに有用である。

植物にかける菌類に対する本化合物の活性のインビトロ
評価は前記と同じ方法で七わらの最低発育阻止両開を測
定することにより判定できる。ただし平板を６０℃で４
８時間以上培養したのち生育の有無につき検査する。

この種の試験に用いらすする微生物にはコクリオボラス
串カルボナム（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓｃａｒｂｏｎ
ｕｍ）　、ピリキュラリア・オリゼ（Ｐｙｒｉｃｕｌａ
ｒｉａ　ｏｒｙｚａｅ）、グロメレラ・シンギュラータ
（Ｇｌｏｒｎｅｒｅｌｌａ　ｃｉｎｇｕｌａｔａ）　、
ペニシリウム・ジギテイタム（Ｐｐｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｄｊｇｉｔａｔｕｍ）、ポツリチスφシネレア（Ｂｏｔ
ｒｙｔｉｓ　ｃｉｎｅｒｅａ）　ｂよびリゾクトニア・
ンラ”　（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ　５ｏｌａｎｉ）が
含まわる。

農業用および園芸用には、本化合物およびそれらの農業
上受容できる塩を、その用途および希望する目的に合わ
せて調製された１ｗｉ成吻の形で用いることが好ましい
。たとえば本化合物は散粉剤、または顆粒、種子処理剤
（Ｓｅｅｄｄｒｅｓｓｉｎｇ）、水性の液剤、分散剤も
しくは乳剤、浸漬剤（ｄｉｐ）、スプレー、エアゾール
または燻蒸剤の形で施すことができる。組成物を分散性
の粉末、顆粒もしくＱま粒子、または使用前に希釈する
だめの濃縮液の形で施すこともできる。

この種の組成物は農業および園芸の分野で既知でありか
つ受容されている通常のキ゛ヤリャー、希釈剤またはア
ジュバントを含有してもよく。

コｈうｔｒｚ常法により製造される。これらの組成ｌ吻
は他の有効成分、たとえば除草活性もしくは殺虫活性を
もつ化合物、または他の殺菌薬を含有して１八でもよい
。水化合′吻および組成物は種々の方法で施すことがで
き、たとえばこれらを直接に植物の葉、幹、枝、種子も
しくは根に、または土壌に施すことができる。

下記の実施例は本発明を説明するものである。

温度はすべて℃による。

実施例１ １−〔２−クロル−２−（２，４−ジフルオルフェニル
）　−３，３，３−）　リフルオルプロピル〕−Ｉ　Ｈ
−１，２，４−）リアゾールの製造イミダゾール（０，
５３ｆ％７８ミリモル）を乾燥アセトニトリル（４ｒｕ
ｌ）に溶解し、塩化チオニル＜０，６ｒｒｄｌ、４．１
ミリモル）を２分間にわたって滴加し、次いで乾燥アセ
トニトリル（１２ｙｕＡ）中の２−（２，４−ジフルオ
ルフェニル）　−１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾー
ル−１ｉル）−３，３，３−トリフルオルプロパン−２
−オール（０，３８９ｆ、１．２５ミリモル）の溶液を
滴υ口した。混合物を室温で２４時間攪拌したのち７０
°に１／２時間υ口熱した。次いで冷却した混合ｍを炭
酸水累ナトリウム溶液に注入し、ジクロルメタン（３ｘ
　１００　ｒｎｌ　）で抽出した。ジクロルメタン抽出
液を合わせて１回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥さぞ
、蒸発させた。

残査ヲシリカ（２３０〜４００メツシユ）上で、酢酸エ
チル：ヘキサン４０　：　６０　（谷！ｆ比）により＃
離するクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶したのち、表題の化合′吻を得た。１７０
■（４１係）、融点８７〜８８　。

元素分析（係）： 実測値　　　　：　Ｃ，４２４；Ｈ，２，３；Ｎ　、　
１３．４理論値Ｑ＋ＨＩＣ鵬凡：　Ｃ，４２，４；Ｈ，
２，３；Ｎ、　１３．５実施例２〜５ 適宜な出発物流から実施例１と同様にして下記の化合物
を製造した。実施例２および６においては出発物質であ
るアルコールおよびイミダゾールの溶液に塩化チオニル
を添加し、実施例２においては抽出操作において炭酸水
素ナトリウムおよびジクロルメタンの代わりに、七ねぞ
れ水および酢酸エチルを使用した。

１ 実施例６ 以下に真菌感染の治療のための薬剤組成物を示す。

（ａ）カプセル剤：　実施例１の化合物７１重量部をト
ウモロコシデンプン３部および乳糖２２部と共に顆粒化
したのち、さらに６部のトウモロコシデンプン卦よびス
テアリン酸マグネシウム１部を添加した。混合物を再度
顆粒化し、硬質ゼラチンカプセルに充填した。

（褐クリーム：　実施例１の化合物２重着部をプロピレ
ングリコール１０部に溶解し、バニシングクリーム基剤
８８部に混入−した。

（ｃ）膣坐剤：　実施例６の化合物２重吋部を加温数比
した坐剤基剤９８部に懸濁し、これを型に注入し、放置
して固化させた。

下記の製造例は特定の出発物質の製造につき示すもので
ある。＠度はすべて℃による。

製造例１ ２−（２，４−ジフルオルフェニル）−１−（Ｉ　Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，３，３−
）　ＩＪフルオルプロパン−２−オール。

ｒ′ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶１（１，５５Ｍ％９．
６　ｍｌ、　　１４．９ミリモル）　ｔ　シｘ　チｎ、
　エーテル（６帽に添加し、−７８°　に冷却した。

ジエチルエーテル（１００ゴ）中の２．４−ジフルオル
ブロムベンゼン（３，０３Ｆ、　　１５．７　ミＩＪモ
ル）の溶液を１５分間にわたって滴加し、混合物を−７
８でさらに１５分間攪拌した。次いでジエチルエーテル
（１００ゴ）中の１−ブロム−３，３，３−トリフルオ
ルプロパン−２−オン（２，４ｉＰ、１２．６　ミＩＪ
　モ／Ｌ＝　）　（７）Ｒ１’１ｅｉｋ　１５分間にわ
たって滴加し、混合物を−７８でさらに３０分間攪拌し
た。次いでジエチルエーテル（５ｍｌ）中の木酢０２（
２ｍｌ）の溶液を添ｊＪＯしたのち水（１５ｍ１）を添
加し、混合′吻をＯに昇温させた。水層を分離し、ジエ
チルエーテル（２×３０ｍ６）で洗浄した。ジエチルエ
ーテル抽出液を合わせセ硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発させ、残留する油状物をジメチルホルムアミド（，
４０ｄ）に溶解した。次いでこの溶液に１゜２．４−ト
リアゾール（２，５グ、６６．２ミリモル）および無水
炭酸カリウム（１０２，７２，５ミリモル）を添加し、
混合物を攪拌し、７０に１８時間加熱した。次いで混合
物を冷却し、水（１５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（
３×１００ｍ１）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わ
せて水（１００ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。残査をシリカ（２６０〜４００メツ
シユ）上で酢酸エチル：ヘキサン６０：４０　（容量比
）により溶離するクロマトグラフィー処理（７、酢酸エ
チル／ヘキサンから１回再結晶したのち、表題の化合物
が得られた。

１．７ｆｉ’（４７幅）、融点１１０〜１１１　。

元素分析（係）： 実測値　　　　　　：Ｃ，４５，２；Ｈ，２，７；Ｎ、
　１４．６理論値　Ｑ＋Ｈ８ＦｓＮ＋＋Ｏ：Ｃ，４５，
Ｏ；Ｈ，２，７；Ｎ、　１４．３製造例２卦よび６ ｎ〜ブチルリチウム、４−フルオルブロモベンゼンおよ
び１−ブロモ−３，３，３−トリフルオルプロパン−２
−オンもしくＩｄｌ−プｏモー５゜３、４．４．４−ペ
ンタフルオルブタン−２−オンを用いて製造例１と同様
にして下記の化合物を製造した。

製造例４ ２−　（４−り　ロ　ル）　エニ　ル　）　　−１−（
、ＩＨ−１、２，、４−トリアゾール−１−イル）−３
，３，３−）　ＩＪ　フルオルプロ／くノー２−オー）
しく７）　製、Ｗ腎し１ ２．２．２−）リフルオル−４′−クロルアセトフェノ
ン（０，８Ｓ’、６．８４ミリモル）、ヨウ化トリメチ
ルスルホキソニウム（１，０２Ｓ’、　４．６ミリモル
）卦よび臭化セチルトリメチルアンモニウム（０，１ｒ
、０．２７ミリモル）を１．１．１−トリクロルエタン
（４０１ｎｌ）および１８係水酸化ナトリウム溶液（２
０ｒＩＬｌ）の混合物中で７５°において２時間攪拌し
た。混合物を放冷し、有機層を分離し、蒸発させ、残査
をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中テ１．２．４−
トリアゾール（１ｆ、１４．５ミリモル）および無水炭
酸カリウム（２グ、１４．５ミリモル）と共に９０°で
４時間攪拌した。次いで混合物を放冷し、酢酸エチル（
Ｉ　Ｑ　０ｖｔｌ）　Ｌ”よび水（５０ｍｌ）を添加し
。

水層を分離した。有機層をさらに６回水洗しく合計２０
０ｍｅ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて
ゴム状＋７ｚ　（１０４〜）を得た。

これをシリカ（２６０〜４００メツシユ）上でクロマト
グラフィー処理し、ｆｆＦ　ｍエチルで抽出１　　　　
　　　し、表題の化合物（８４＋ｉｙ、８係）を無色固
体として得た。ジクロルメタン／ヘキサンから１回再結
晶したのち無色結晶を得た。６４ｍ９、融点１１７〜１
１８゜ 元素分析（循）： 実測値　　　　　　　：Ｃ，４５，４；Ｈ，３，１；Ｎ
、１４．８理論値Ｃ１晶ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ：Ｃ，４５，２
；Ｈ，３，１；Ｎ、　１４．４製造例５ ２−（２，４−ジフルオルフェニル）　−３，５，，４
゜４、５．５．５−へブタフルオル−１−（ＩＨ−１，
２゜４−トリアゾール−１−イル）−ペンタン−２−オ
ールの製造 エーテル（２０１ｎｌ）中のヨウ化へブタフルオルプロ
ピル（５ｆ、０．０１７Ｍ）の溶液（−７８゜に冷却）
に臭化フェニルマグネシウム（エーテル中０６Ｍ溶液５
．６ｍ１．０．０１７　モル）を、反応混合物の温度が
−５０を越えない速度で滴加した。臭化フェニルマグネ
シウムをすべて添加した時点で混合物を−５０にかいて
１グ２時間攪拌し、次いで再び−７８に冷却した。エー
テル（２０ｍｌ）中の２−り（ＣＩ　／Ｌ＋　−２，’
４’−シフ７１／オルアセトフェノン（３，６Ｆ、０．
０１９モル）の溶液を反応混合物の温度が−５０を越え
ない速度で滴り口し、滴加が終了した時点で反応混合物
１−２０に昇温させ、この＠度で２時間攪拌した。次い
でエーテル（５ｍｌ）中の氷酢酸（６ａ）の溶液を添υ
口し、次いで水（１５ｕＪ）？添加し、混合物を約５に
昇温させた。水相を分離し、エーテル（２ｘ　５０　ｍ
ｌ　）で抽出し、エーテル抽出液を合わせて乾燥させ（
Ｍｇ　ＳＯ，）　、蒸発させて、淡黄色油状物（６，７
ｆ）を得た。この油状物をジメチルホルムアミド（６（
）ｒ／Ｌｌ）中の１．２．４−トリアゾール（５，８７
Ｆ、０．０８５モル）および無水炭酸カリウム（１７，
５ｆ、０．１２７モル）の混合物に添加し、この混合物
を８０の温度で６時間攪拌した。次いで反応混合物を冷
却し、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残査を水（２
００１ｒＬｌ）と酢酸エチル（１５０ｒｎｌ）の間で分
配した。水層を分離し、酢酸エチル（６×１５Ｍ）で抽
出した。酢酸エチル抽出ａｔ合わせて水性亜硫酸水素ナ
トリウムおよび水で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、蒸発させ、残査をシリカ（２６０〜４００メツシユ
）上でヘキサン：インプロピルアルコール：０．８８水
酸化アンモニウム８０：２０：１．５（容量比）の混合
物により溶離するクロマトグラフィー処理し、ヘキサン
：ジクロルメタンから１回再結晶したのち、表題の化合
物を得た。１．５１　？　（２３係）、融点１２８〜１
２９゜ 元素分析（＠： 実測値　　　　　　　：Ｃ，３９，８；Ｈ，２，０；Ｎ
、　１０．６理論値Ｃ＋５ＨａＦｏＮｓＯ：Ｃ、３９，
７；Ｈ，２，１；Ｎ、　１０．７前記の試験法を用いて
、カンジダ・アルビカンスに感染したマウスにおいて下
記のＰＤｓ。値（ｍ９／にり）を得た。

化合物　　　　ＰＤｓｏ　（’％’−／Ｋｆ、）実施例
　Ｉ　　　Ｏ，１５ ２０，６ ６０，６ ４（１，０ ５（１，０ （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式 （式中ＲはＦ、　Ｃｌ、Ｂｒ、工、ＣＦ３．　Ｃ，−Ｃ
   。 アルキル基およｒ）　Ｃｔ　−Ｃｍ　ｉアルコキシ基か
   ら互いに無関係に選ばれる１〜６個の置換基により置換
   されていてもよいフェニル基であるか、アルイはＲは５
   −クロルピリド−２−イル基であり；ＸはＦ、　Ｃ１ま
   たはＢｒ　　であり；そしてｎは０または１〜５の整数
   である）の化合物、またはそれらの薬学的に、もしくは
   農業上受容できる塩。 ＋２１　　Ｒ７５Ｅ　４−フルオルフェニルｉ、４−ク
   ロルフェニル基、４−−／ロモフェニル基、４−ヨード
   フェニル基、４−１７フルオルメチルフエニルＬ２−り
   ｏルフェニル基、２−フルオルフェニル基、２．４−ジ
   クロルフェニル基、２．４−　シフルオルフェニルｇ、
   ２．５−シフルオルフェニル基、２−フルオル−４−ク
   ロルフェニル基、２．４．６−）リフルオルフェニル基
   、または４−ブロモ−２，５−ジフルオルフェニル基で
   アル、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３１　　Ｒｄ：２，４−　シｙルオ／ｌ／フェニＡ、
   ａ、４−クロアＬ、　７　ｘ　＝　ル基マｆｃ、Ｉｒｉ
   　４−フルオルフェニル基テある、特許請求の範囲第２
   ＠記載の化合物。　。 （４）ＸがＣ１である、特許請求の範囲第１ｒｎないし
   第３項のいずれかに記載の化合物。 （５）ｎが０．１または２である、特許請求の範囲第１
   項ないし第４項のいずれかに記載の化合物。 （６）ｎが０である、特許請求の範囲第５項に記載の化
   合物。 （７）　　特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれ
   かに記載の戊（１）の化合物もしくはそれらの薬学的に
   受４できる塩、および薬学的に受容できる希釈剤もしく
   はキャリヤーを含む薬剤組成物。 （８）医療用の、特にヒトの真菌感染の治療に用いるだ
   めの、特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに
   記載の氏（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容で
   きる塩。 （９）　　特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれ
   かに記載の式（１）の化合物、または農業−ヒ受容でき
   る希釈剤もしくはキャリヤーを含む殺菌用組成物。 ａ■　真菌感染を餅う植物または種子を処理する方法で
   あって、これらの植物もしくは種子またはこれらの植物
   の場を、抗真菌作用を示す量の特許請求の範囲第１項な
   いし第６項のいずれかに記載の化合物もしくはそれらの
   農業上受容できる塩、または同第９項記載の組成′物と
   接触させることよりなる方法。