JPS5998086A - ベンゾジオキシノピロ−ル誘導体、それを含む組成物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は府「規なベンゾシ゛オキシノピロール誘導体、
その製法、それらを含む製薬組成物そして医薬品として
のそれらの用途に関する。

交Ｍ＆神経系のアルファ（α）−アドレノ受容体は薬理
学土工つの下位群即ちＣ１及びＣ２に分類される。α２
型はノルアドレナリン作用のニューロンのシナプス前部
の末端に主として位置しそして遊離の神経伝達物質によ
シ活性化される。この活性化ハニューロンの次の刺戟に
よジノルアドレナリンの放出の減少を生じ、従ってＣ２
−アドレノ受容体は神経伝達物質のシナプス態度をコン
トロールするための自己抑制フィートノ（ツク機構の一
部を形成する。選択的なＣ２−アドレノ受容体拮抗剤は
自己抑制フィートノダック機構を抑制することによジノ
ルアドレナリンのシナプス濃度の増力口を生じさせるこ
とが予想されそしてシナプス後部のアドレノ受容体にお
けるノルアドレナリンの欠乏を伴ううつ病の如き障害の
治療に用いられる人間用の医薬品として潜在的な価値が
ある。

Ｃ２−アドレノ受容体はＡ非ニューロン部位例えば血小
板に、膵島細胞に、脂脂細胞にそして腎の近位尿、細管
に生ずる。これらの部位のＣ２−アドレノ受容体の活性
化は血小板の凝集、インシュリン放出の抑制、リポリー
シスの抑制及びナトリウムの保持にそれぞれ導ひかれる
。

従って選択的なＣ２−アドレノ受容体は単独で又は確証
された抗うつ剤との補助的な組合せで抗うつ剤としての
潜在的な治療上の用途を有しそして片頭痛、血栓症、糖
尿病、肥満、高血圧、便秘、麻痺性イレウス、老人性痴
呆、興奮の如き状態の治療又は予防にそして食欲抑制の
用途に用いられる。

本発明者は下記の式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学
上許容しうる塩が選択的なＣ２−アドレノ受容体拮抗作
用を有することを見い出した。

本発明は従って一般式（Ｉ） 〔式中Ｒは水素原子又はＣｌ−４アルキルＣｃ３−７シ
クロアルキルにょ多置換されていてもよい）、Ｃ５−６
アルケニル、Ｃ３−６フル＋−”ル、Ｃ５−、シクロア
ルキル、アルアルキル（アルキル部分が１〜５箇の炭素
原子を有する）又は−ＣＲ２基である〕の化合物及びそ
の生理学上許容しうる塩を提供する。

一般式（Ｉ）の上述の定義において、アルキル、アルケ
ニル及びアルキニルの基は直鎖又は枝分れ鎖であっても
よい。Ｒが一〇＝ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−の結合を含むとき
これは窒素原子に直接結合していない。Ｒがアルキルの
ときそれは例えばメチル、エチル又はプロピルであって
、メチルが好ましい。

ＲカＣ３−、シクロアルキル基にょ多置換されたアルキ
ル基のときそれは例えばシクロプロピルＣ４−、アルキ
ル例えはシクロプロピルメチルであってもよい。Ｒがア
ルケニルのときそれは例えばアリルであってよくＲがア
ルキニルのときそれは例えばプロピニルであってよい。

Ｒがシクロアルキルのときそれは例えばシクロプロピル
であってよい。Ｒがアルアルキル基のときそれは例えは
フェンＣ４−５アルキル例えばベンジルであってよい。

適当な生理学上許容しうる塩は無機酸によシ形成される
酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、シん酸塩及び硫
酸塩そして有機酸との酸付加塩例えばくえん酸塩、酒石
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びこはく酸塩である。塩
酸塩が特に有用である〇 一般式（Ｉ）各化合物はトランス異性体であり２種の鏡
像体として存在する。本明細書中の構造式は、たとえ示
された正確な構造はただ１棟の鏡像体に関しているとし
ても、２セミ体を含む鏡像体の混合物とともに関係のあ
る化合物のそれぞれの鏡像体又はその両者を示している
ものと理解されたい。

一般式（Ｉ）の化合物の好ましい群はＲが水素原子であ
るものである。一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群
はＲがＣ１−３アルキル基特にメチル又はエチル基であ
るものである。

特に重要な化合物は（±）トランス−２、３、３ａ。

９ａ−テトラヒドロ−２−メチル−ＩＨニー（１，４−
ベンゾジオキシノー［２，３−ｃ］ピロール；（±）ト
ランス−２＊”＋３ａ、９ａ−テトラヒドロ−（ｉ　ｓ
　４〕−ベンゾジオキシノ（２，３−０）ビロール；　
　（３ａＲ−トランス）−…−２，３゜３ａ　、９ａ−
テトラヒドロ−ＩＨ−（１，４）−ベンゾジオキシノ（
２，３−ｃ）ビロール：（３ａＳ　　−トランス）　　
−（−ｄ−２、ａ　、　３ａ−９ａ−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−（１，４）−ベンゾジオキシノ［２，ａ−Ｃ）ビロ
ール；及びそれらの生理学上許容しうる塩、特に塩酸塩
である。

特に興味のある化合物は（±）トランス−２，３゜３ａ
　、９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−（１，４）−ベンゾジ
オキシノ（２，ａ−Ｃ）ビロール塩酸塩である。

本発明の化合物は選択的なα、−アドレノ受容体拮抗作
用を有する。α、−アドレノ受容体拮抗作用をきめるテ
ストはラット、フィールドの刺戟された輸精管サンプル
への選択的α２−アドレノ受容体作用物質クロニジンの
作用を妨げる能力に基づく。

クロニジンは低周波モーターの神経刺戟に対するラット
の単離された輸精管の単収縮反応を抑制する。この抑制
はＣ２−型のシナプス前部のアドレノ受答体の活性化の
結果である。クロニジンの効果の拮抗は拮抗剤の増大す
る錠度の存在下抑制クロニジンＪｌｏｇ、。（ａ度）／
反応曲線の右方への平行シフトを測定することにょシ定
量される。

拮抗作用の能力及び競合性はＡｒｕｎ　１　ａｋｓｈａ
ｎａ入５ｃｈｉｌｄωｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　１
９５９．１４４８−５８）の方法によシ求められる。

一般式（Ｉ）の化合物のα−アドレノ受容体型の選択性
は同様にα、−アドレノ受容体作用物質フェニルエフリ
ンに関するｆｌｏｇ　１０　１ξ度）／反応曲線の右方
への平行シフトを生成する能力を御ｊるることにより評
価される。測定されるフェニルエフ　＋）ンのα、−ア
ドレノ受容体媒介の反応はラットの単離された肛門尾骨
筋の収縮である（　Ｌｅ　ｉｇｈｔｏｎ　、　Ｂｕｔｚ
　’ｊｃ　Ｐａｒｍｅｔｅｒ　＋Ｅｕｒ　、　Ｊ　−Ｐ
ｈａｒｍａｃ、、１９７９．５８２７−３８）。

本発明の化合物は従って片頭痛、血栓症、糖尿病、肥満
、高血圧、便秘、麻痺性イレウス、老人性痴呆及び興奮
の治療又は予防に、そして食欲の抑制の用途に、特にう
つ病の治療に興味かある。

従って本発明はさらに片頭痛、血栓症、糖尿病、肥満、
高血圧、便秘、麻痺性イレウス、老人性痴呆、興奮、食
欲抑制そして特にうつ病の治療又は予防に用いられる一
般式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学上許容しうる塩
を提供する。本発明の化合物は単独で又は追加の活性の
ある成分とともに用いられる。従って例えばうつ病の治
療では本発明の化合物は単独で用いられるか又は単一の
処方か又は好ましくは別々の処方で確証された抗うっ剤
（例えばデスメチルイミ゛グラミン、イミダ２ミン又は
アミトリブチリン）とともに−緒に投与される。確証さ
れた抗うつ剤は辿渚のやり方で用いられる。

本発明による化合物は任意の都合の良い経路例えば経口
、直腸内、静脈内又は筋肉内の投与によシ投与されるた
めに通常のや処方そしてときにはｌ　７ｍ以上の他の活
性成分とともに処方されうる。

従って他の面によれば本発明は生理学上の計容しうる担
体又は付形剤とともに一般式（Ｉ）の化合物及び／又は
その生理学上の許容しうる塩よりなる製薬組成物を提供
する。組成物はときには追加の活性成分例えば抗うつ剤
例えばデスメチルイミプラミン、イミプラミン又はアミ
トリブチン紫含んでいてもよい。

経口用投与として製薬組成物は生理学上許容しうる付形
剤とともに通常のやり方により作られる例えば錠剤、カ
プセル、粉末、浴液、シロップ又は懸濁液の形をとシう
る。

直腸内の投与用の組成物は通７６′の座剤付形斉りと用
いて座剤の形である。

化合物は使用前再生される乾燥形の守１１１１＼ト５又
は筋肉内の投与用に処方されるが又は減菌した溶液又は
懸濁液として処方される。

人間への投与用の提案される毎日の投与量は０．０１〜
］　０ｔｒｙ／ｋｇ例えば０．０５〜３　■／ｋｙであ
ってそれは都合良くは毎日１〜３回投与される。

投与される正確な投与量はもち論患者の年令及び状態に
依存する。

本発明による化合物は多数の方法にょシ作られる。次の
記述において基Ｒは別に示されていなければ一般式（Ｉ
）について先に定義した通りである。

第一の例によれば一般式（Ｉ）の化合物は式（ｎ）〔式
中Ｘは脱離基例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素又
は法話）又はヒト四カルビルスルホニルオキシ基例えば
メチルスルホニルオキシである〕の化合物ｔアンモニア
、水性アンモニア又は式ＲＮＨ２（式中ＲはＲが水素原
子又は基−ＣＯｉ−１でないことを除いて前述した通シ
である）のアミンによりアミノ化することにより作られ
る。

この方法の特別な態様においてアミン化反応の次に一般
式（Ｉ）の倚られた化合物又はその塩を一般式（Ｉ）の
他の化合物に変換してもよい。従って例えばＲがアリー
ルメチルのときアミン化反応の次にアリールメチル基の
除去を行ってＲが水素原子である式（Ｉ）の化合物を生
じさせてもよい。

ロロホルム又はアルコール例えばエタノールの存在下好
ましくは適当な塩基例えば過剰のアミンＲＮＨ２、水素
化ナトリウム又はアルカリ金ね水酸化物例えば水酸化ナ
トリウムの存在下高温例えば還流又は例えば１１０°Ｃ
の密封した管で行われる。アリールメチル基の除去は例
えば水素化分解又は適当ならば下記の如く酸性条件下で
行われる。

他の例によればＲが水素原子である一般式（Ｉ）の化合
物はＲが保１□５基である対応する化合物の保穫基を除
去することによシ作られる。適当な保護基は例えはアリ
ールメチル及びアシル基を含む。

通常の脱保礁基の方法が用いられる。例えは適切ならば
アリールメチル基（例えばベンジル）は例えば溶媒例え
ばアルコール例えばメタノール中で担体（例えば木炭）
上の白金又はパラジウムの如き触媒の存在下水素を用い
て水素分解によシ除去される。一方適切ならばアリール
メチル基（例えばトリチル）は例えば酸例えばトリフル
オロ酢酸、ぎ酸又はＨＢｒを用いる酸性条件下で除去さ
れる。

アシル基は適切ならばＱ例えば鉱酸又は塩基例えばアル
カリ金現水酸化物を用いる加水分解により除去される。

この方法の７こめの保護された原料はアミンの保設のだ
めの（票阜的な方法例えは＠Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
　’　　（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７３）に
おいて　Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　　によシ記載さ
れた如き方法を用いて作られる。

他の例によればＲがアルキル基である一般式（ｉ）の化
合物は高温セ１ｊえば還流で適当な溶媒１タリえばエー
テル又はテトラヒドロンシン中で還元剤例えばリチウム
アルミニウムヒドラジド又は／ボランを用いてＲがアシ
ル基である対応する化合物の還元によシ製造される。適
当なアシル基は例えばホルミル、アセチル又はカルボニ
ルオキシアルキル例えはカルボニルオキシメチルで必る
。こ、の反応のだめの中間原料は例えば式（Ｉ）の化合
物と酸塩化物、酸無水物又はエステルとの反応によシＲ
が水素原子である式（Ｉ）の化合物のアシル化（通常の
方法を用いる）により作られる。

又一般式（１）の他の化合物の分子内変成よりなる方法
によシ一般式（Ｉ）の化合物全作ることも出来る。

例えばＲが水素原子である一般式（１）の化合物はアル
キル化によシｌ＜がアルキル、置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル又はアルアルキル基である一般式（１）
の化合物へ変換される。例えばノ区当な溶媒例えばアル
コール例えばメタノール中の金属水素化物複合体例えは
ナトリウム又はカリウムボロヒトリッド又Ｖよナトリウ
ムシアノボロヒドリラドによる適当なアルデヒドを用い
て還元的アルキル化の如き通常のアルギル化が用いられ
る。一方、アルキル化はときには溶媒レリえはアルコー
ル例えばエタノール中で好ましくは塩基例えは炭威カリ
ウムの存在下アルキル化剤ＩＲ２Ｘ（式中Ｒ３はアルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルア
ルキル基であ＃）Ｘは脱離基例えばヒドロカルビルスル
ホンオキシ基例えばｐ−トルエンスルホニルオキシであ
る）によす行われる。

この態様の他の例ｉＪ二Ｒが基−Ｃｉ−Ｉ　Ｏである一
般式（Ｉ）の化合物の製造であって、それは適切なアシ
ル化ｆ〒す・ｉ＋！ｌ　エばエステル１＋すえばアルキ
ルホルメート例えばぎ酸メチルを用込てＩＬが水素原子
である式（ｉ）の対応する化合物のアシル化にょシ作ら
れる。

一般式（１）の化合物の生理学上許容しうる塩は適当な
溶媒例えば６１′版エチル、エーテル又はＣ１１２Ｃρ
２の存在下適切な酸例えば塩化水素と式（１）の遊離の
壕系又はその塙とを反応させて所望の生理学上許容しう
る塩を得ることにょシ作られる〇 一般式（Ｉ［）の中間体化合物は式（ＩＩＩ）の対応す
るジオールと式Ｘ、Ａ（式中ＸＩはヒドロカルビルスル
ホニルオキシ基例工ばメチルスルホニルオキシでｈｂｈ
はハロゲン原子例えば塩素である）のハライドとを溶媒
例えばジクロロメタン中で塩基例えばトリエチルアミン
の存在下反応させるか又はハロゲン化剤例えば塩化チオ
ニル、三臭化ルん又は沃化水素とを反応させることによ
、り作られる。

式（ＩＩＩ）のトランスジオールは新規な化合物であシ
本発明の一面を構成する。

ジオール（ｍ）は式（ＩＶ） の対応するジエチルエステルを例えばＯ’Ｃでテトラヒ
ドロフラン中でリチウムアルミニウムヒトリッドを用い
て還元することによシ作られる。

ジエチルエステル（ＩＶ）は式（Ｖ） のシス異性体から室温で溶媒例えばエタノール中で例え
ば炭酸ナトリウムを用いる塩基触媒の平衡により作られ
る。得られたシス及びトランス異性体の混合物は通常の
やり方しリえは溶離液例えば石油エーテル及び酢Ｆ’３
エチルの混”＋：：’１′、Ｊｉ用いる７１ツカゲルの
クロマトグラフィにより分１．圧される。

式（Ｖ）のンス異４ノード体ｉＪ、室温で溶１−Ｌ例え
（・」、エタノール中で木炭上のパラジウムの存在下１
クリえは水素を用いる式（■） のジエステルの候触水素化により作られる、式（Ｖｌ　
）のジエステルは例えばエタノールｔｆ　４化水累との
還流によシジｌｔｃい・Ｊｌ）？エステル化することに
よシ式（Ｖｎ　） のジ酸から得られる。ジ岐（■）は式（’＋’ｆｄ　）
のベンゾジオキシン−２−カルボ７ｍから得うれる０ 化合物（ＩＩＩ）　　（Ｌａｌｌｏｚｅｔ　ａ、ｊ　Ｊ
、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｕｒ、　（１９８１）　、　　２４９９４　）と
リチウムジイソプロピルアミドとを反応させ次に二数化
炭素と反応させることによシ式（ｆ［）のジ酸が７４７
られる。

一般式（Ｉ）の特定の鏡像体を得るだめに所望の立体化
学的配置を二行する式（ｊｒＩ　）のジオールが上述の
方法においで用いられなければならない。

鏡像体的ジオール原料は下記の式（１４重の鏡像体のみ
示す） （式中ＴＩ：ｌはｃ　ｎ　、、　−ｅ、、−、’５−　
ｓ　ｏ２−　である）を用いて式（ｉＸａ）又（ｒよ（
■１）） （１）（ａ　）　　　　　　　　　（ＩＸ　ｂ　）ノ適
当なジベンジルスレイトールから作られる。

従ツ”Ｃ鏡１’Ｊ　体（ｌＸａ　）ト４−　トルエンス
ルホニル塩化物とのピリジン中の反応はビスートシレー
　ト（Ｘ）’を生じ、それは弗化セシウムを含むアセト
ニトリル中のカテコールとの加熱によシベンゾジ、オキ
シン（ＸＩ）ｅ牛じ、それはエタノール溶媒との木炭上
のパラジウムと水素とを用いて鏡像体状のジオール（Ｊ
ＪＩ　）に変Ｊ′、−される。同じ反応において鏡像体
（，１Ｘｂ）ｔ−用いると式（ＩＩＩ）の他の所望の鏡
像体を生ずる。

式（ＩＸ）のＳ、Ｓ−鏡像体は公知の化合物であシ、Ｒ
，Ｒ−ｉ像体はＳ、Ｓ−鏡像体を製造する方法・に類以
した方法によシ作られる１゜一般式（Ｉ）の特定の鏡像
体は又通常の方法例えば光学的に活トしな醒による酸の
形成法に得られたジアステレオ異性体の分離例えば分別
晶出によシ式（Ｉ）の鏡像体の混合物の分割によシ作ら
れる。一方分割は任意の適当な中間段階で行いうる。

下記の実施例は本発明を説明する。すべての温度は℃で
ある。ｒＪ１名燥レノこ」とは他に示されない限シＭｇ
　ＳＯ４による乾燥である。クロマトグラフィはシリカ
ゲルで行われた。

下記の略号が用いられている。

ＴＨＦ−テトラヒドロフラン ＥＡ−酢酸エチル ｇＲ−エーテル ＰＥ−石油エーテル（沸点４（！’−６０°）ＤＭＳＯ
−ジメチルスルホキシド ＴＦＡ−）リフルオロ酢酸 参考例Ｉ Ｃ２Ｓ　−（Ｒ＊、Ｒ＊）　）　　−（−）−１ｐ　４
−ビス（フェニルメトキシ）ブタン−２，３−ジオール
、ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）塩化トルエ
ン−４−スルホニル（６，Ｏｆ）をピリジン（５ｏ、ｇ
）中の［：　２　Ｓ　−（Ｒ＊、Ｒ＊）　］−（−］Ｊ
−１，４−ビスフェニルメトキシ）ブタン−２゜３−ジ
オール（４，ｏｒ）の氷冷しだ溶液に加え混合物を４日
間室温で攪拌した。混合物をＥＡに注ぎ溶液を２Ｎ−塩
酸、飽和ＮａＨＣＯ３及び水によシ次々に洗った。１６
液を乾燥し蒸発し、残渣をＥＲによシ処理した。固体を
集めＥＲによシ洗い真壁下乾燥して白色固体、融点１２
５−１２７°、〔α）２３＝−１５，５°　（旦０．９
７　、　ＣＨＣＬ　）　　として表題化合物５．６ｆを
得た。

参考例２ （２１ζ−トランス）−（ト）−２，３−ビス〔（フェ
ニルメトキシ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン 乾燥アセトニトリル（４０ｍＪ）中のカテコール（０，
５４２）及び参考例１の化合物（２ｙ）の混合物を窒素
下に撹拌し透明な溶液が得られるまで加温した。弗化セ
シウム（０，９５Ｆ）を加え混合物を３日間還流下加熱
しその間さらに弗化セシウムを３時間後（０，９５Ｆ）
、２４時間後（１，９Ｆ）４８時間後（１，９１Ｆ）加
えた。濃褐色の混合物を冷却した後ン呑故をデカンテー
ションし、蒸発乾固させた。残渣を合せＥＡ中に懸濁し
混合物を２ＮＮａＯＨ溶液によシ洗った。洗液をＥＡに
より再抽出し酢酸エチル溶液を合せ濾過し塩水によｐ洗
った。溶液を乾燥し溶媒を蒸発させた。残液をＥ　ｉｔ
に懸濁し濾過し濾液を溶ｎＩＣ液としてＰＥ及びＥＲの
混合物ケ用いるクロマトグラフィにかけた。生成物全台
む両分を合せ蒸発すると透明な油〔α）２３＝＋３６．
２°（ＣＤ、　９１　、　ＣＨＣｆｌｓ　）として表題
化合物０．３７５’を侍だ１、 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　ｙ−５，０乃３ａ　６．３　
（ｍ　、　４　■ｌ　、芳香ｍ）　ｐ　ｚ６９　（ｓ　
、１　ｏｎ、　ｐｈ−Ｃ，Ｈ’２−）　、ｓ、ａ　８及
びｓ、５４　（ＡＢｑ　、Ｊ１２，４Ｈ，ｐｈ四２）、
６．２２（ｍ、、４ｆ−１，−Ｃｆ（，０−）　、　　
ｓ、６９　（ｍ、２ｆ（、屍プロトン）０ 参考例３ （２Ｒ−トランス）−（ト）−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２，３−ジメタツール エタノール（３００ｆｎｌ）中の参考例２の化合物（ｓ
、ｓｏｇ）の溶液を触媒として木炭（０，５ｆ）上１０
％パラジウムを用いて室温及び大気圧下で水素の吸収が
止むまで水素化分解し／こ。触媒を（１α去しエタノー
ルで充分に洗い濾液を合せ洗液を蒸発させた。残液をＥ
Ｒによシ処理しし１体を東めＥ　Ｒによシ洗い真空下乾
燥して表題化合物１．８１２、融点１２８−１２９．５
°〔α）　”　＝　５４．４゜（Ｃ１，０１、ｃＨｃｉ
ｓ　）　　を得た。

参考例４ （２１尤−トランス）−（イ）−２，３−ジヒドロ−１
，４−ベンゾジオキシン−２，３−ジメタツールジメタ
ンスルホネート ＣＨ２Ｃｊ１２　（５０ｍ）中の塩化メタンスルホニル
（ｔ９ｏｒｎｌ）の溶液７’、［−０，２５時間かけて
Ｃ［２Ｃ１ｔ（ｓｏ＋ｎｌ）中の参考例３の化合物（２
，ｔａｒ）及びトリエチルアミン（４，６Ｏ−）の水冷
し次溶液に加えた。得られた溶液をさらに０．２５時間
攪拌した。残渣を次にＥＲによ多処理し固体を集めＥＲ
により洗い真空不乾燥して白色固体融点９０−９２°〔
α］２３＝＋２３．１°　（立　１．３　、　Ｃ’ＨＣ
ρ、）として表ｔｆｆｉ化合物３．５１を得た。

参考例５ （４Ｒ−トランス）−（ト）−４，５−ビス〔（フェニ
ルメトキシ）メチル）−２、２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン ＴＨＦ　（４００ｍｌ）中の（４ｊ（−１ンンス）−（
−３−２１２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，
５−ジメタツール（５１？）の溶液をＴ　Ｐｉ　Ｆ（２
００ｙ＋ｇ）中の水素化ナトリウム（油中８０ＬＸＩの
ｘ７．５ｇ）の撹拌した懸濁液に滴下した。

０．７５時間後臭化ベンジル（１１６，３ｆｉ’）を滴
下し裂られた混合物を１８時間攪拌し次に２時間還流下
加熱した。ざらに２０°　で２０時間攪拌した後混合物
を水中で冷し、水（ＸＯＯ＊）を加え混合物を蒸発乾固
した。残渣をＥＲＫよ）抽出し有核溶液を乾燥し溶蝶を
蒸発させると粗生成物（１３０？）を得、それをさらに
精製することなく用いた。

参考例６ Ｃ２Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）　）−（ト）−１，４−ビス（
フェニルメトキシ）ブタン−２，３−ジオール０．５Ｎ
塩酸（４０ｍｌ）及びメタノール（４００ＭＩり中の参
考例５の化合物（１ａ　ｏ　ｙ）の溶液をおだやかに加
熱しアセトン／メタノール混合物を５時間かけて留去し
た。混合物を画線しＮ　ａ　ＨＣＯｓ溶液によシ中和し
ＥＡによジ抽出した。溶液を乾燥し溶媒を蒸発させた。

生成物をＥＲ及びＰＥによ多処理して表題化合物６９２
、融点４４−４５゜Ｃα〕”−十５．４°　（Ｃ、０，
８４、ＣＨＣＵｇ　）を得ン１ヒ二。

蚕考例７ Ｃ２Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）　）−（ｌ−１−”　ｔ　４−
ビス（フェニルメトキシ）ブタン−２，３−ジオール　
ビス（４−メチルベンゼンスルホネ−）） 水中で冷したピリジン（４００ｍｊり中の参考例６の化
合物（３２，７ｆ）の溶液に塩化トルエン−４−スルホ
ニル（４９ｆ）を加え混合物を４日間２０°で攪拌した
。混合物を水中で冷し水１００ｍ１を滴下しさらにＩ歪
の水を加えた。沈でんを集め水洗し乾燥して表題化合物
５６．３ｆ、融点１２３−１２５°　（α）２２＝１４
．７°　（Ｃ０，８９゜ＣＨＣＬ）を得だ。

参考例８ （２Ｓ−）ランス）−（−）−２，３−ビス〔（フェニ
ルメトキシ）メチル）−２，ａ−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン 乾燥アセトニトリル（６ｏｏ７）中のカテコール（８，
１？）　　及び参考例７（ａｏｒ）の混合物を窒素下で
攪拌し透明な溶液が得られるまで加温した。

弗化セシウム（１６，６ｒ）を加え混合物を３日間還流
下に加熱しその間弗化セシウムをさらに２０時間目（７
１）、２８時間目（７，４ｒ）１．ｉ４時間目（７，２
ｆ）、５２時間目（７，５Ｆ）加えた。

濃褐色の混合物を冷した後溶液をデカンテーションし蒸
発乾固した。残渣を合せＥＡに懸濁し混合物を２　Ｎ　
Ｎ　ａ　ＯＨ溶液にょシ洗った。洗液をＥＡによシ再抽
出しＥＡ浴溶液合せ濾過し塩水により洗った。溶液を乾
燥し溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィに
ょシ精製すると表題化合物６　ｔ　、　Ｃａ〕：０＝　
−３ｓｏ　（ｃｌ、２；ＣＨＣｎｓ）を得た。

参考例９ （２Ｓ−トランス）　　−（−１２，３−ジヒドロ−１
，４−ベンゾジオキシン−２，３−ジメタツール エタノール（２５０ｍ）中の参考例８の化合物（５，ｃ
＋ｔ）の溶液を木炭上−ｔｏｔ＄パラジウムとともに攪
拌し大気圧で水素化した。計算量の水素が５時間後吸収
された。混合物を濾過し溶媒を蒸発すると粗製の固体を
得た。ＰＥによる処理によって精製すると白色固体とし
て表題化合物（２，ｘｒ）を得た。

［α］”＝−５４，２°　（Ｃｏ、ｓｔ、Ｅｔｏｌ（）
　。

て（ＣＤＣＩｓ　＋　ＤＭＳ　Ｏｄａ　）　３．１４　
（ｓ　、４Ｈ＋芳香族）。

５−５０　（ｔ　ｅ　Ｊ　６　ｅ　２　Ｈ＃　ＯＨ）　
ｖ　５．８８　（ｍ　ｒ　２　Ｈ＋　ＣＨＣＨＪ及び６
．０　’？　（ｍ　−４ｆｉ　ｅ　ＣＨ−吐ｗ　）　。

参考例１０ （２８−トランス）　　−１−）−２＃　３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−２，３−ジメタツールジ
メタンスルホネート ジクロロメタン（ｓｏｂ）中の塩化メタンスルホニル（
１，８−）の溶液を０．２５時間かけてＣＨ＊Ｃ１ｔ　
　（５０−）中の参考例９の化合物（２ｆ）及びトリエ
チルアミン（４，３−）の氷冷した溶液に加えた。得ら
れた溶液をさらに０．２５時間攪拌し次に水、２Ｎ塩酸
、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ及び塩水の順序で洗った。溶液
を相分離ペーパーに通し溶媒を蒸発させた。残渣をＥＲ
によシ処理し固体を集めＥＲにより洗い真空下乾繰して
表題化合物３．２２１融点８６−８９０（α）”＝−２
６，６°（ＣＤ １、３　、　ＣＨＣＡｓ　）を得た。

参考例１１ １．４−ベンゾジオキシン−２，３−ジカルボン酸 ｎ−ブチルリチウム（ＩＳＳ＊、ヘキサン中１、４２　
Ｍ溶液）を−７８０で乾燥ＴＨＦ（３００ゴ）中のジイ
ソプロピルアミン（３７，０ｄ）の溶液に加えそして溶
液を０．２５時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ　（４００ｔｄ
）中の１．４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸（ｚ
３．４ｏｒ）の溶液を０．５時間かけて得られた溶液を
１時間−７８°で攪拌した。溶液を次に細く砕いたＣ０
２に注ぎ混合物を１晩放置仁た。混合物を蒸発させ２Ｎ
塩酸を注意深く加え、次に濃塩酸（４０ｍ）を加えた。

ＥＡ（５００−）及びＴＨＦ　（ｔ　ｏ　ｏｖ）を混合
物に加え、振盪し有機層を分離した。水性相をＥＡによ
シさらに抽出し合せた抽出物を乾燥した。溶媒を蒸発す
るとオレンジ色の固体を得、それをα５時間Ｅｌζによ
シ処理した。固体を集めＥＲで洗い真空下乾燥すると表
題化合物（２ｓ、ｏｒ）融点２１５−２１８°を得た。

参考例１２ １．４−ベンゾジオキシン−２，３−ジカルボン酸ジエ
チルエーテル ｇ　Ｑ　例１１の化合物（２４，０口１）をエタノー−
ル（３００ｎｔ）中にｉ濁し乾燥Ｈ（ｌを約０．２時間
混合物中に通した。得られた溶液を３時間還流下加熱し
、冷しそして蒸発した。残った油をＥＡに溶解し飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯｓ　　溶液によシ洗い乾燥しそして蒸発さ
せて褐色の結晶性固体融点３５−’　３７゜として表題
化合物（２６，１ｆ）を得た。

参考例１３ シス−２，３−ジヒドロ−１，４−ペンソシオキンンー
２，３−ジカルボン酸ジエチルエステルエタノール（５
０ｍ６）中の参考例１２の化合物（ｓ、ｕｏｔ）の溶液
を触媒として木炭上１０％パラジウム（ｏ、ｓｒ）を用
いて常温常圧で水素の吸収が止るまで水素化した。触媒
を濾去しエタノールで充分に洗い濾液と洗液とを合せ蒸
発させて無色の油を得た。これを放置して固体として結
晶性固体融点！５２−５５°の表題化合物（５，０２）
を得た。

参考例１４ トランス−（±）−２、３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル 無水のＮａ２ＣＯａ　　（２ｔ　５０　ｆ　）をエタノ
ール（５００ゴ）中の参考例１３の化合物（１８，８０
２）の溶液に加え混合物を２４時間常温で攪拌した。

混合物をｃＨｃｘで注意深く酸性化し蒸発させた。

残液を次にＥＡ及び水とともに振但し有機相を分は水性
層をＥＡによシさらに抽出した。抽出物を合せ乾燥し蒸
発させてシス及びトランス−ジエステルの４０：６０の
混合物を含む褐色の油（１９，６ｙ）を得た。油を溶離
液として石油エーテル（節点６０−８０°）：ｈ：Ａ（
ｓ；ｔ）の混合物を用いる中圧クロマトグラフィによシ
クロマトグラフィしノこ。極性の低いトランス異性体を
含む両分を合せ蒸発して淡黄色の結晶性固体融点５４−
５６°の表題化合物（９，３ｆ）を得だ。

参考例１５ トランス−（±）−２、３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２，３−ジメタツール 乾燥ＴＨＦ　（１ｓ　０１ｎｔ）中の参考例１４の化合
物（ａ、５６ｒ）の溶液を０．３時間かけて乾燥ＴＨＦ
（ｘｏｏｍｚ）中のＬｉＡＪｔｉ（４（４，４０？　）
の水冷懸濁液に加えた。混合物を０°でさらに０．５時
間１に拌し次に飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。

混合物を薗過し固体をＴ　ＨＦで充分に洗った。濾液及
び洗液を合せ蒸発し残渣をＥＡと水との間に分配した。

有機層を分は水性層をさらにＥＡにより抽出した。合せ
た抽出物を乾燥し蒸発し残渣をＥＲによシ処理した。固
体を集めＥＲによシ洗い真空下に乾燥して白色固体融点
］、　１９−１２０゜として表題化合物（４，ｓｒ）を
得だ。

参考例１６ トランス−（±）−２、３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２，３−ジメタツール　ジメタンスルホネ
ート ＣｋＩ２ＣＬ２（１００ゴ）中の塩化メタンスルホニル
（３，６０ｙＪ）の溶液を０．２５時間かけて（Ｊ−Ｉ
２　Ｃｆ１２　（１００ｙｄ）中の参考例１５の化合物
（４，ｏｏｇ）及びトリエチルアミン（ａ、７ｏ７りの
氷冷溶液に加えた。得られた溶液をさらに０．２５時間
攪拌し次に水、２Ｎ塩酸、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ及び塩
水の順に洗った。溶液を相分Ｒ１ｔペーパーに通し溶媒
を蒸発した。残渣を次にＥＲによシ処理し固体を集めＥ
Ｒにより洗い真空不乾燥して白色固体融点８３−８４°
として表題化合物（＋、ｙｙ）を得た。

実施例１ （３ａＲ−ト　ランス）　−（ト）−２−フェニルメチ
ル−２。

３．３ａ、９ａ−テトラヒドロ−ＩＩ−ｉ−（１，４）
−ベンゾジオキシン［：２．３−Ｑ］ピロール塩酸塩 参考例４の化合物（３，２０１Ｆ）及びベンジルアミン
（２５ｉＪの混合物を０゜５時間１２０°で加熱し冷し
た溶液をＥＡ中に注いだ。混合物を２ＮＮａＯｆ（によ
ジアルカリ性にし有機層を分けた。

水性層をさらにＥＡにょシ抽出し合せた抽出物を乾燥し
た。蒸発すると油を得、それをＥＡ（３０−）及びＥＲ
（３０ｔｎｌ）に溶解し溶液を２Ｎ＠酸によシ酸性化し
た。沈でんを集めＥＲにょシ洗い真空不乾燥して白色粉
末融点２３６−２３８゜（分解）　［α）”＝＋ｘ　０
２．５°（ＣＤ、４５．Ｈ２Ｏ）として表題化合物２．
３１を得た。

ＮＭＲ（ＴＦＡ）　ｒ　２．４２　（ｓ　、　５Ｈ、Ｃ
Ｈ２Ｐｈ）　、　２．９７（θ、４Ｈ２芳香族）、５．
３２　（ａ、Ｊ６，２Ｈ，す、Ｐｈ）　。

５．２−６．２　（−ｖルチプレッ）　、　６Ｈ、ＣＩ
　−Ｈ２＃Ｃ３−Ｈ２ｚ　Ｃ３ａ−Ｈ及びｃ９ａ−Ｈ）
。

実施例２ （３ａＲ−トランス）−（ト）−２，３，３ａ、９ａ−
テトラヒドローｌｌｌ−［１，４）−ベンゾジオキシン
［２，３−Ｃ）ピロール塩酸塩 メタノール（１００ｍ６）中の実施例１の化合物（２，
００９）の懸濁液を触媒として木炭上１０９６パラジウ
ム（ｏ、２ｆ）を用い常温常圧で水素の吸収が止むまで
水素化分解した。触媒を濾去しメタノールで洗い合せた
ａ液及び洗仮を蒸発さぜた。

メタノールから残渣を結晶化して白色がかったプリズム
融点２７１−２７４°として表題化合物（０，，７１ｆ
？）を得た。［α］”＝＋　１５４．３゜（ＣＯ，７３
、ｄｍｓｏ）。

ＮＭＲ（ｄｍ　ａ　−ｄｏ　）　ｒ　Ｚ　９９　（ｓ　
＊　４　Ｈｒ芳香′族）。

５．５９　（ｍ、２Ｈ，Ｃ３ａ−Ｈ及びＣ９ａ−Ｈ）　
、　６．１．９及び６．７１　（２ｍ、４Ｈ，Ｃｌ−−
Ｈ２及びＣａ　−Ｈ２）　。

実施例３ （３ａＲ−トランス）−（−）−２−７二二ルメチルー
２．３．３ａ、９ａ−テトラヒトｏ−ＩＨ−［１＋４〕
−ベンゾジオキシン（２、−（−ｃ　〕ピロール塩酸塩 参考例１０の化合物（３，ｏｒ）及びベンジルアミン（
ｘｓｙ）の混合物を０．５時間１２ｏ０で加熱し冷した
溶液をＥＡに注いだ。混合物を２ＮＮ　ａ　ＯＨによジ
アルカリ性にし有機層を分けた。

水性層をさらにＥＡによシ抽出し合せた抽出物を相分離
ペーパーに通した。蒸発すると油を得、それをＥＡ（２
０ｍｅ）及びＥ：Ｒ（２０７）に溶解し溶液を２Ｎ塩酸
によう酸性にした。沈でんを集めＥＲによシ洗い真空下
乾燥して白色板状物融点２３８−　’２４０°〔α）”
＝　−９ａ、　１８°　（ＣＤ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　−０、３４、■１ｔｏ）として
表題化合物（２，５２ｒ）を得た。

ＮＭＲ（ＴＦＡ）　”ｔ’　２．３８　（ｓ　−５Ｈ、
ＣＨ２Ｐ　ｈ）　２．９５Ｃ３ａ　−ＨＣ９ａ　−Ｈ）
　。

実施例４ （３ａＳ−）ランス）−（−）−２＋　３＋　”ａ　ｙ
　”ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−（１，４）−ベンゾジオ
キシン（２，ａ−ｃ）ピロール塩酸塩 メタノール（１２０ｍ）中の実施例３の化合物（ｚ、４
ｒ）の溶液を触媒として木炭上１０％パラジウム（ｏ、
２４ｒ）を用い常温常圧で水素の吸収が止むまで水素化
した。触媒を濾去し、メタノールで充分に洗い合せた濾
液及び洗液を蒸発させた。

メタノールから残渣を結晶化すると白色のプリズム融点
２７２−２７６°〔α］、＝−１５１．４゜（ＣＤ、７
４．ＤＭＳＯ）として表題化合物（，１，Ｏｆ）を得た
。

ＮＭＲ（ｄ　ｍ　ｓ’　ｏ　−ｄａ　）　”’Ｃ２，９
乃至３．１　（ｍ　、　４Ｈ＋芳香族）、−ｓ、６３　
（ｍ＊２Ｈ＋ｃ３ａ−Ｈ及びｃ、ａ−ｎ）　。

及び６．２２及び６．７２（２マルチプレツト、夫々２
Ｈ。

Ｃ，’４ｉ２及びＣａ　−Ｈ２）　。

実施例５ ａ）　　（±）−トランス−２−メチル−２，３，３ａ
。

９ａ−テトジヒドｌ：Ｚ−ＩＨ−（１，４：］−ペベン
ゾジオキシン２．ａ−Ｃ）ビロール塩酸塩参考例１６の
化合物（２，ｎｏｒ）及びメチルアミン（１０＋＋Ｊを
密封したガラス管に入れ混合物を３時間１１０°で加熱
した。開封後管を１晩室温に放首して過剰のメチルアミ
ンを除いた。残渣をメタノールに溶解し溶液を蒸発させ
た。得られた固体を２Ｎ　ＮａＯＨ（１０ｍｇ）　、水
（５ｍ６）及びＥＡ（２０ｄ）の間に分配し有機ねを分
けた。水性層をさらにＥＡによシ抽出し合せた抽出物を
載録し蒸発させて淡褐色の結晶性固体を得た。これをＥ
Ｒ（１０ｍＡ’）及びＥ　Ａ　（３ｍｅ）の混合物に溶
解し溶液を濾過した。濾液を次にエーテル性塩化水素に
よシ酸性にし沈でんを集゛めｋＲにょシ充分に洗い真空
下乾燥した。ＥＡ、メタノールから結晶化して針秋物と
して表題化合物（ｏ、４４ｔ）を得だ。

ＮＭＲ（ａｍｓｏ−ａ６）χ１９−３．１　（ｍ、４Ｈ
、芳香族）　　＋　５．３−５．６　（ｍ　ｔ　２　Ｈ
ｐ　Ｃ３ａ−Ｈ及びｃ９ａ−Ｈ）＋６．０５　及（Ｊ　
６．４２　（ｍ　、　４Ｈ，Ｃｌ−Ｈ２及びＣ３−Ｈ２
）　ｐ６．９８　（ｓ　、　３　Ｈ、Ｎ−Ｍｅ）　。

下記の化合物を同様なや多方を用いて作った。

ｂ）（±）トランス−２−エチ゛ルー２，３，３ａ。

９ａ−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−［：　１　ｅ　４　）　
−ベンゾジオキシン（２，３−０）ビロール塩酸塩参考
例１６の化合物及びエチルアミンから得た。

生成物はピンク色のプリズム０．８４ｔ’ｆＪ点２４０
−２４５°　（イングロビルアルコール）トして得られ
た。

ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄａ）１２．９７　（ｓ、４Ｈ，芳
香族）。

５．０乃至５８及び５．８−６．８　（マルチプレット
、７Ｈ１ＮＨ、ＣＩ−２Ｈ−Ｃｓ　−２Ｈ、Ｃ３ａ−上
■及びＣｇａ−Ｈ）。

６．６３　（ｑ　、　７　Ｈｚ　、　２　Ｈ９ＮＣｋｌ
ｔ　ＣＨｓ　）　、８．６８　（ｔ　。

７Ｈｚ、３Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ）ｆ３　）。

Ｃ）　　（±）トランス−２−シクロプロピル−２，３
゜３ａ、９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−〔１，４）ベンゾ
ジオキシン（２，３−ｃ）ビロール塩酸塩参考例１．６
の化合物及びシクロプロピルアミンから。粗製の遊離の
塩基をＥＡ（２０ｒｎｅ）及びＥＲ（２０ｍＡ’）の混
合物に溶解し溶液を２Ｎ塩酸によル酸性にした。沈でん
を集めＥＲにょシ洗い次にＥＡで洗い真空下乾燥して白
色微結晶融点２０４−２０５°として表題化合物（０，
９９ｆ）を得た。

ＮＭＲ（ＴＦＡ）Ｙ　２９８　（ｓ　、　４　Ｈ、芳香
族）、５．０−６．６（マルチプＬ／７　ト、６Ｈ，Ｃ
１−２Ｈ，Ｃ３，−２Ｈ。

ｃ３ａ−Ｈ及びＣｇａ−Ｈ）　、　６．８０　（ｍ　、
　ＩＨ，シクロプロピルＣＨ）　、　８．４−９．１　
（ｍ　、　４−１１．シクロプロピルＣ旦、）。

ｄ）（±）トランス−２−（シクロプロピルメチル）−
２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−Ｉ　Ｉ−１−［ｔ
　、４］−ベンゾンオキシノ［２，３−ｃ）ヒ。

ロール塩酸塩 参考例１６の化合物及びアミノメチルシクロプロパンか
ら０粗製の遊離の塩基をＥＡ　（４０ｍｌ）に溶解しそ
して溶液を２Ｎ塩酸によシ酸性にした。

沈でんを集めＥＡによシ洗い真空下乾燥して白色微結晶
融点２４３−２４６°として表題化合物（１，１６１ｉ
’）を得た。

ＮＭＲ（ＴＦＡ）％　２．９７　（Ｓ　、　４Ｈ、芳香
族）、５．１−６．７（マルチプレット、８ＩＬＣ＋　
−２ＨｔＣｓ　−２Ｈ＋Ｃｓ　ａ−）１　、　Ｃｏ　ａ
　　Ｈ及びＮ−ＣｆＬ−り）　、　８．７０　（ｍ　。

１■１．シクロプロピ／ｌ／Ｃ旦）　、　８．９−９．
６　（ｍ　、　４Ｈ。

シクロプロピルＣ見２）。

θ）（±）トランス−２、３、３ａ　、　９ａ−テトラ
ヒドロ−（２−プロペニル）−ＬＨ−Ｃ１，４〕−ベン
ゾンオキシノ［２，３−（りピロール塩酸塩参考例１６
の化合物及びアリルアミンから０イソプロピルアルコー
ルによる処理後生成物を淡黄色の粉末（ｔ２ｒ）融点２
３４−２３６°として得た。

ＮＭＲ（ｄｍｓ　ｏ−ｄａ　）’Ｙ　Ｚ９７　（ａ　、
　４ｆ（、芳香族）３．７−４．２　（ｍｌ　ＩＨ，Ｎ
ＣＨ２Ｃｆ（ｉ＝ｃＨ２）　、　４．２−４．６（ｍ　
、　２ｆｌ　、　ＮＣＲ２ＣＨ＝ＣＨ２）　、　５．５
　（ｍ　、ブロード）。

２Ｈ、Ｃｓ　ａ　−Ｈ及びＣｇ　ａ−Ｈ）　、　５．８
−７．２７　ルチプレット、　６Ｈ、Ｃ＋　−２Ｈ、Ｃ
ｓ　−２Ｈ及び　Ｎ−リ。

ＣＨ＝ＣＨ２）。

実施例６ （±）トランス−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−
２−フェニルメチル−１）（−（１，４）−ベンゾンオ
キシノ［２，３−ｃ）ピロール塩酸塩参考例１６の化合
物（２，００ｆ）及びベンジルアミン（１０ｍ／りの混
合物を０５時間１２０°で加熱し冷した溶液をＥＡに注
いだ。混合物を２ＮＮ　ａ、　ＯＨによジアルカリ性に
し有機層を分けた。

水性層をさらにＥＡにより抽出し合せた抽出物全乾燥し
た。蒸発すると油を得、それをＥＡ（２０ｍβ）及びＥ
Ｒ（２０ゴ）に溶解し溶液を２Ｎ塩酸によシ彪性にした
。沈でんを集めＥ　Ｒによりテ】已い真空下に乾燥して
白色の板状物として表；９１ヒ合じ（１，３１）を得た
。

ＮＭＩＲ（ＴＦ　Ａ）　”ｉ２．４７　（ｓ　、　５　
Ｈ、ＣＨ２Ｐ　ｈ）　Ｆ３．０３（θ、４Ｈ，芳香族）
　　、　５．３　ｓ　（ｄ、　２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）。

５．２−６．２及び６．４８マルチプレツト、　６Ｈ，
Ｃ２−Ｈ２−Ｃ３−ＩＩ２　＊　Ｃ３ａ−Ｈ及び（９ａ
−Ｈ）一実施例７ （±）トランス−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−
ＩＨ−１１１，４）−ベンゾンオキシノ［２，３−ｃ）
ピロール塩酸塩 メタノール（５０ｍ６）中の実施例６の化合物（１，０
０ｒ）の溶液を触媒として木炭上１０％パラジウム（Ｏ
ｌｌｏｌ）を用い常温常圧で水素の吸収が止むまで水素
化した。触媒を濾去しメタノールで充分に洗い合せた濾
液及び洗液を蒸発させた。

メタノールから残渣を晶出させると白色プリズム融点２
７１−２７４°として表題化合物（０，４３２）を得た
。

ＮＭＲ（ｄｍ　ｓ　ｏ−ｄ６）’ｔ２．９９　（ｓ　、
　４Ｈ，芳香族）。

５、５９　（ｍ　、２Ｈ＋　Ｃ３ａ　−Ｈ及びＣ９ａ−
Ｈ）　、　５．９−６．４及び６．５−６．９　（２ｍ
　、　４Ｈ、Ｃｌ−Ｈ２及びＣ３−Ｈ２）。

実施例８ （±）−トランス−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ
−２−プロピル−ＩＨ−［：１，４）−ベンゾンオキシ
ノ（２，ａ−ｃ）ピロール塩酸塩メタノール（５０ｙ＝
／）中の実施ｓ　ｅ）　　の化合物（’ｏ、６ｏｆ）の
溶液を触媒として木炭上１ｏｐ−＜ラジウム（０，０６
２）を用い常温常圧で水素の吸収が止むまで水素化した
。触媒を濾去しメタノールで充分に洗い合せた濾液及び
洗液を蒸発させた。

残渣ヲイングロビルアルコールで処理し真空下乾燥して
白っぽい結晶性固体融点２４３−２４５゜として表題化
合物（０，３５１Ｆ）を得た。

ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄａ　）ｉ　３．０２　（ｓ　、　
４Ｈ，芳香族）。

５．５６　（ｍ　、　２Ｈ，Ｃ３ａ及びＣｏ　ａ−）Ｉ
）　、　５．９−６．９（マルチプレット、６Ｈ，Ｃ，
−２Ｈ，Ｃ３−２Ｈ及びＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ　）　
＋　８．２６　（ｍ　、　２　Ｈ、１’ＪＣＨ＝　ＣＨ
２ＣＨ５）。

及び９．０６　（ｔ　、　３　Ｈ、ＮＣＨｔ　ＣＨ２Ｃ
，膓）。

実施例９ （±）−トランス−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ
−２−（２−プロピニル）−１）ｉ−［１，４）−ベン
ゾンオキシノ（２，３−ｃ）ビロール塩酸エタノール（
５ｍｇ）中のプロパルギルプロミド（トルエン中８０チ
ｗ／ｗ　　溶液の０．７ゴ）の溶液を０．３時間かけて
エタノール（１５ｍ６）中の実施例７の化合物、遊離の
塩基（１，Ｉｔ）及び炭酸カリウム（ｔｔ？）の混合物
に加えた。混合物を３時間常温で攪拌し次に１時間９０
°に加熱し冷した混合物を蒸発させた。残渣をＥＡと水
との間に分配し水性相を分離した。これをさらにＥＡに
よシ抽出し合せた抽出物を蒸発はせた。残渣をＥＡに溶
解し溶液を２Ｎ塩酸によシ洗った。酸性の洗液をｌ　Ｏ
Ｎ　Ｎａ　ＯＦＩによジアルカリ性にし得られた混合物
をＥＡによシ抽出した。有機の抽出物を蒸発させると残
渣を・−０、それをＥＡ（２ｓ＊）及び１４；Ｒ（１０
ｔｄ）の混合物に溶解し溶液をエーテル性塩化水素によ
シ酸性にした。沈でんを集め先ずＥＲ次にイソプロピル
゛アルコールによ！Ｄ　洗イ次に真空下で乾燥した。エ
タノールから晶出させると淡褐色の板状物融点２１１−
２１３°として表題化合物（０，４４ｒ）を得た。

ＮＭＲ（ｄ　ｍ　ｓ　ｏ　−（１６）　Ｙ　２．９８　
（ｓ　ｔ−４Ｈ＋芳香族）。

５．３−５．８　（ｍ　＋　４　Ｈ＋　Ｃａ　ａ　−Ｈ
＊　　Ｃｏ　ａ　−Ｈ及びＮＣＲ２Ｃ＝ＣＨ）、５．８
乃至６．６（マルチプレット。

４Ｈ，ＣＩ及びＣ３−ＣＩ−Ｌ　）　、及び６．２０　
（ｔ　、　２Ｈ２。

ｔＨ，Ｃ＝Ｃ旦）。

実施例１０ （±）トランス−２，３，３ａ、９已−テトラヒドロ−
１ｉＩ−（１，４）−ベンゾジオキシン〔２，３−−Ｃ
）ビロール−２−カルボキシアルデヒドぎ酸メチル（１
５ｍ）中の実施例７の化合物遊離塩基（２，Ｏｆ）の溶
液を２時間常温で攪拌し得られた混合物を蒸発させた。

残渣をＥＲで処理し固体を集めＥＲにより洗い真空下乾
燥して白色の微結晶融点２０７−２０８°として表題化
合物（ｚ２ｒ）を得だ。

ＮＭＲ（ＴＦＡ）χ１．５３　（８、ＩＨ，ＮＣＨＯ）
　、　３．００（ｓ　ｖ　４　Ｈｅ芳香族）　　、　５
．３−５．８及び５．９−６．６（マルチプレット、６
Ｈ，Ｃ，−２Ｈ，Ｃ，−２Ｈ。

Ｃ５ａ−Ｈ及びＣｏ　ａ　−Ｈ）　一 実施例１１ （±）トランス−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−
２−メチル−ＩＨ−［１，４）−ベンゾジオキシン（２
，３−ｃ）ピロール塩酸塩 実施例１０の化合物（１，５Ｏｆ）をＴｌ（Ｆ’（ｓｏ
ｔｎｌ）中のＬｉＡｌＨ４（０，６４９）の氷冷した懸
濁液に部分的に加え得られた混合物を６．５時間常温で
攪拌し次に２時間還流下加熱した。混合物を水中で冷し
過剰のＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４を水の添加によシ分解した
。混合物を濾過し固体をＴＨＦで洗った。

合せた濾液及び洗液を蒸発させ残渣をＥＡと２ＮＮ　ａ
　ＯＨとの間に分配した。水性相を分離しさらにＥＡに
よシ抽出した。合わせた抽出物を乾燥し蒸発させて白色
の結晶性固体（１，２８１Ｆ）を得た。

固体の一部（ｏ、５８Ｆ）をＥＲ（１０ゴ）に溶解し溶
液をエーテル性塩化水素によ）酸性にした。

固体を集め２回晶出（メタノール／酢酸エチル）して白
色の結晶性固体として表題化合物（０，５１２）を得た
。

ＮＭＲ（ａｍｓｏ−ｄ６）’Ｙ：２．９−５．１　（ｍ
、４Ｈ，芳香族）　　、　５．３−５．６　（ｍ、　２
Ｈ＠Ｃａａ−Ｈ及び（、ａ−Ｒ）。

６．０５及び６．４２　（ｍ、４Ｈ，ＣＩ　−４１２Ｃ
３−［２）　１６．９８　（ｓ　、３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）。

活性 実施例２．４．５ａ１５ｃ及び７の生成物の選択的α２
−アドレノ受容体拮抗作用を下記のテストを用いて示し
た。

（１）Ｃ２−アドレノ受容体拮抗作用 ラット、フィールド刺戟輸精管サンプルに対スる選択的
α２−アドレノ受容体作用剤クロニジンの作用を妨げる
化合物の能力についてテストした。

クロニジンの効果の拮抗作用はテスト化合物の増大した
濃度の存在下抑制するクロニジンＮＯＩ？：＋。

（濃度）／反応曲線の右方への平方シフトを測ることに
よシ定量された。

（２）Ｃ１−アドレノ受容体拮抗作用 ラットの単離された肛門尾骨筋におけるＣ１−アドレノ
受容体作用剤フェニルエフリンの作用を妨げるこれら化
合物の能力をテストした。

（Ｌｅｉｇｈｔｏｎ、Ｂｕｔｚｌｊ　Ｐａｒｍｅｔｓｒ
、Ｅｕｒ−Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃ、、１９７９．　５８　２７−３９）。

フェニルエフリンの効果の拮抗作用は増大したＵ度のテ
スト化合物の存在下フェニルエフリンＲＯ［＋ｏ　　（
ｆｊ度）／反応曲線の右方への平方シフトを測定するこ
とによυ定量された。

（１）及び（２）において拮抗作用の大きさ及び競合性
はＡｒｕｎ　１ａｋｓｈａｎａ　＆　５ｃｈｉ　ｔａ　
（Ｂｒ　、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃ　。

１９５９、　１４４８−５８）　、の方法によシ求めら
れた。

これらのテストにおいてα２−アドレノ受容体における
実施例２．４．５ａ、５ｃ及び７の生成物のＫＢ値は０
．１μＭ以下であシα、−アドレノ受容体において１０
μＭよシも大きかった。（ＫＢは作用剤のｆｉｏｇ＋。

（ａ度）／反応曲線を右方ヘノアクタ−２シフトするの
に必要なテスト化合物の濃度と定義される）。

宿性 本発明の化合物は一般に治療上有用な投与量で非毒性で
ある。而って実施例の化合物はマウスで経口５０ｍｙ　
／　ｋｇ以内の濃度でテストされたとき副作用を示さな
かった。実施例７の化合物はマウスで測定されたとき６
００■／ｋｇを超えるＬＤ５ｏ値製薬上の例 本発明による製薬組成物は下記のや夕方に従って処方さ
れる。

これらの例において「活性成分」は（±）トランス−２
，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ−〔ｌ、４〕
−ベンゾジオキシ７Ｃ２ｒ　３−　ｃ　’：Ｊピロール
塩酸塩に関する。本発明の他の化合物も同様なや夕方で
処方される。

１、　経口カプセル ■カプセル当シ 活性成分　　　　　　　　　　５０〜 ステアリン酸マグネシウム　　　０．５〜無水乳糖　　
　　　　　　　　５Ｇ〜 乳糖及びステアリン酸マグネシウムと１＆’６成分とを
混合する。混合物を自動カプセル充填機にょシ適当な大
きさの硬セラチンカプセル（ロック型）に充填する。

２　経口シロップ ５−投与量当シ 活性成分　　　　　　　　　　５０ｑ くえん酸ナトリウム　　　　　　２５〜くえん酸　　　
　　　　　　　ｐＨ４，５迄サンセツト（５ｕｎｓｅｔ
　） 黄ＦＣＦ’（染料）　　　　　０．２５　ｔｒｙメチル
ヒドロキシベンゾ エ　−　ト　す　ト　リ　ウ　ム　　　　　　　　　　
５．　０　９プロピルヒドロキシベン ゾエートナトリウム　　　２．　Ｏｒｎｙ液状オレンジ
。フレーバー　　　少量 砂糖　　　　　　　　　　　　３．２５９精製水　　　
　　　　　　　　　５．０ゴ迄砂糖を最低量の水に溶解
する。攪拌しつつくえ酸ナトリウムの濃溶液を加えくえ
ん酸にょシｐＨ４，５に調節する。攪拌を続けながら活
性成分の１０ｔ１６水溶液を加え次に染料の溶液を加え
、次にヒドロキシベンゾエートの溶液次いで香料を加え
る。水によシ容量をほとんど調節しイπ拌するＯｐＨ′
ｆｒ、調べ必要ならば４．５にくえん酸で調節する。

水で５．０−にする。

６、　経口錠剤 １錠当り 活性成分　　　　　　　　　　５０■ ポリビニルピロリドン　　　　　４．　Ｑ　１）ｑナト
リウムでん粉グリコレート　１０．０ｍＶステアリン酸
マグネシウム　　ｚＯ■ 錠剤の芯の重量を乳糖によｐ　２００　ｍ／とする。

乳糖と活性成分とを混合する。顆粒化に適した湿った塊
を作るに充分な量のポリビニルピロリドン溶液を加える
。顆粒を作ｐ流動床乾燥機のトレイを用いて乾燥する。

篩を通し残りの成分と混合し打錠機で直径８閾の錠剤に
する。

錠剤の芯を水性又は非水性の溶媒系を用いてヒドロキシ
グロビルメチルセルローズ又は同様なフィルム形成材料
によりフィルムコーティングする。

可塑剤及び適当な着色料をフィルムコーティング溶液に
入れてもよい。

ク イギリス国ロンドン市エヌ・ダ プリュー１１テンプルグロウブ１５ 番 昭和夕と年／７月１ｇ日 特許庁４官　殿 ２、介ａｌの名称　べ゛ンソ゛°シ゛°７ｒ今ジノに０
ロー１し創」ｉ不。

事件との関係　比炒入 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号太洋ヒルｓ
　、　Ｎｉ　ｉ［“＜１の日付昭和　　年　　月　　日
（発送）拒絶理由通知

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（Ｉ） 〔式中Ｒは水素原子又はＣ１−６アルキル（Ｃｓ　−ｙ
   シクロアルキルによシ置換されていてもよい）、Ｃ５−
   ６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ｃ、−ｙシクロア
   ルキル、アルアルキル（そのアルキル部分が１〜５ｍの
   炭素原子を含む）又は−〇ＨＯ基である〕の化合物及び
   その生理学上許容しうる塩。 （２）Ｒが水素原子でおる特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物。 （３）Ｒがメチル基、エチル基又はシクロプロピル基で
   ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物０（４）（
   劫トランス−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−２−
   メチル−ＩＨ−（１，４）−ベンゾオキシ゛ノ（２，ａ
   −Ｃ）ピロール及びその生理学上許容しうる塩である特
   許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （５）（±）トランス−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒ
   ドロ−ＩＨ−（１，４）−ベンゾジオキシン〔２゜３−
   ｃ〕ビロール及びその生理学上許容しうる塩である特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （ａ）（ａａＲ−）ランス）　　−（イ）−２ｙ　”　
   ｅ　３ａ　、　９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−（１，４）
   −ベンゾオキシ／（２，３−Ｃ）ビＣ１−／Ｉ／　：　
   　（３ａＳ−）ランス）−…−２，３，３ａ、９ａ−テ
   トラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１，４，）−ベンゾジオキシン
   Ｃ２，３−ｃ）ピロール：及びそれらの生理学上Ｗｆｈ
   しうる塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
   。 （７）生理学上許容しうる塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、
   シん酸塩、硫酸塩、くえん酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、マ
   レイン酸塩又はこはく酸塩である特許請求の範囲第（１
   ）〜（６）項の何れか一つの項記載の化合物。 （８）（上）トランス−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒ
   ドロ−ＩＨ−Ｃ１，４）−ベンゾジオキシン〔２゜３−
   ｃ〕ピロール塩酸塩である特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物。 （９）生理学上許容しうる担体又は付形剤とともに一般
   式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩
   よシなる製薬組成物。 αＯ確証された貌うつ剤をも含む特許請求の範囲第（９
   ）項記載の製薬組成物。 Ｑｌ）片頭痛、血栓症、糖尿病、肥満、高血圧、便秘、
   麻痺性イレウス、老人性痴呆、興奮、食欲抑制又は不振
   の治療又は予防に用いられる特許請求の範囲第（１）項
   記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容しう
   る塩。 （１２）Ａ、　　一般式（ＩＩ） Ｈノ′ （式中Ｘは脱離基である）の化合物をアンモニア、水性
   アンモニア又は式ＲＮＨｚ　（式中１尤はＲが水素原子
   又は基−ＣＩ−Ｉ　Ｏではないことヲ昨いて特許請求の
   範囲第（１ン項で規定した通シである）のアミンによジ
   アミノ化するか；又は Ｂ、　　Ｒが水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を製
   造するためにＲが保護基である対応する化合物の保護基
   を除去するか：又は Ｃ，Ｒがアルキル基である一般式（Ｉ）の化合物を製造
   するためにＲがアシル基である対応する化合物を還元す
   るかし； そしてもし望むならば得られた化合物にり、　　（＋）
   一般式（Ｉ）の得られた化合物又はその塩を一般式（Ｉ
   ）の他の化合物へ変換すること及び／又は （１１）一般式（Ｉ）の化合物又はその塩をその生理学
   上許容しうる塩へ変換することよシなる１種又は２種の
   反応をさらに行うことよシなる特許請求の範囲第（１）
   項記載の一般式（１）の化合物又はその生理学上許容し
   うる塩の製法。