JPS6010040B2 - セフエムまたはペナム化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、 式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は酸素を介しまたは介さずにＰと結
合しているアルキル基またはフェニル基を示し、これら
はハロゲンで置換されていても良く、Ｒ３はメチル基、
Ｑは３−（メチルまたはアセトキシメチル）一３ーセフ
エム−４ーカルボン酸または２，２ージメチルベナム−
３−カルポン酸を構成する基、Ａは水素原子、ベンジル
基、．ペンズヒドリル基、ｔーブチル基、アルカリ金属
またはアルカリ士類金属を示す〕で表わされるセフェム
またはべナム化合物

〔０〕に関するものである。 従来、セフアロスポリン分子中の７位の炭素原子にメト
キシ基を有するセフアロスポリン抗生物質は知られてい
る。 たとえば、７ＱーメトキシセフアロスポリンＣおよび７
８一（５ーアミ／−５ーカルポキシバレルアミド）一７
Ｑーメトキシ−３−力ルバモイルオキシメチルー３−セ
フヱム−４ーカルボン酸はストレプトミセス・リプマニ
イ（Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓｌｉｐｍａｎｉｉ）および
ストレプトミセス・ク ラ ブ リ ゲ ル ス（ Ｓ
ｕｅｐｔｍｙｃｅｓｃｌａｖｕｌｉ鉾ｒ聡）の醗酵処理
によって得られる〔Ｒ．Ｎａ鞍ｒａｊａｎｅｔａｌ．，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３ ２３０８（１９
７１）〕。また、従来、７３ーアシルアミノー７Ｑ−メ
トキシセフアロスポリン抗生物質の多くはセフアロスポ
リソ分子中７位の炭素原子に直接メトキシ基を結合させ
ることによって製造されている〔公開特許公報４８−６
２７９１，公開特許公報４８一８５５９５〕。後者の方
法によれば、７−アシルアミノセフアロスポリンを塩基
の存在下ハロゲン化剤ついでメタノールと反応させると
７８−アシルアミノ−７Ｑ−メトキシセフセフアロスポ
リンが製造される。 しかしながらこの方法でかならずしも７ーアシルアミ／
セフアロスポリンのすべてをメトキシ化することはでき
ない。たとえば、アシル部分にハロゲン化を受けやすい
部位を有する７ーアシルアミノセフアロスポリンには適
用されない。また、従釆セフアロスポリンＣのアシル切
断にもちいられるＰＣ１５／ピリジン／メタノールの処
理方法で７８−アシルアミノ−７Ｑ−メトキシセフアロ
スポリンをアシル切断して、７８ーアミノ−７Ｑ−メト
キシセフアロスポラン酸を得る方法が知られているが、
このものは不安定で容易に７８−メトキシー７Ｑーアミ
ノセフアロスポラン酸に異性化することが知られている
〔Ｗ．日．Ｗ．１肌ｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ戊ｔｔｅ岱，１３０７（１９７４）〕。本発明は、こ
のような現状に鑑み種々検討の結果、式 〔式中の記号は前記と同意菱〕で表わされるセフェムま
たはべナム化合物〔Ｖ〕を、塩基の存在下にハロゲン化
剤および式Ｒ３０日 〔Ｗ〕 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物と反
応させ、得られる化合物〔ロ〕を、式〔式中、Ｒ４は有
機銭基、Ｙは水素、それぞれ保護されていてもよいアミ
ノ基、水酸基、カルボキシル基、スルホ基を示す〕で表
わされる化合物またはその反応性誘導体と、塩基の存在
下に反応させ、得られる式〔式中の記号は前記と同意義
〕で表わされるセフェムまたはべナム化合物〔Ｗ〕を水
和反応に付すと、式〔式中の記号は前記と同意義〕で表
わされるセフェムまたはべナム化合物〔１〕が得られる
ことを知り、本発明を完成した。 上記の最先の出発物質〔Ｖ〕において、Ｒ１，Ｒ２は酸
素を介しまたは介さずにＰと結合している、たとえばメ
チル、エチル、イソプロピル、フチル、ｔ−プチル、ヘ
プチル、オクチル等のアルキル基またはフェニル基を示
す。 これらはクロル、プ。ム等のハロゲン等で置換されてい
てもよい。また、出発物質〔Ｖ〕がべナム化合物である
場合には、６位に基を有する ２，２−ジメチルベナム−３ーカルボン酸を意味する。 また、出発物質〔Ｖ〕がセフェム化合物である場合には
、７位に基を有 する３−（メチルまたはアセトキシメチル）−３−セフ
ェム−４ーカルポン酸を意味する。 なお、本明細書において用いられる構造式で示した化合
物において、各工程の前後において脱塩、塩交換、ェス
テル化、脱ェステル、オキシド化、脱オキシド化、セフ
ェム化合物の３位変換反応、官能基の保護、脱保護等適
宜の処理をしてもよいことはいうまでもない。つぎに、
化合物〔１〕の製法を出発物質〔Ｖ〕の製造か別項を追
って詳述する。 すなわち、化合物〔Ｖ〕は、たとえば式〔式中の記号は
前記と同意義〕で示されるセフェムまたはべナム化合物
〔肌〕を式式中、ＲＩおよびＲ２は前記と同意義、Ｘは
ハロゲンを示す〕で表わされる化合物、たとえばジメチ
ルホスフイニルクロリド、ジエチルホスフイニルクロリ
ド、ジフエニルホスフイニルクロリド、ジ（８，８，８
ートリクロルエチル）ホスフイニルクロリド、ジベンジ
ルホスフイニルクロリド、ジメチルホスホロクロリデー
ト、ジエチルホスホロクロリデート、ジフエニルホスホ
ロクロリデート、ジベソジルホスホロクロリデート、ジ
（８，８，Ｂ−トリクロルエチル）ホスホロクロリデー
ト、ジ（６ーシアノエチル）ホスホロクロリデート、ジ
（ｐーニトロフエニル）ホスホロクロリデートと反応さ
せ、セフェムまたはべナム化合物〔Ｖ〕を製造すること
ができる。 上記反応は、塩基存在下たとえばトリェチルアミン、ピ
リジン、ジェチルアニリンなどの３級アミン、炭酸水素
ナトリウム、リン酸２水素カリウム、水酸化ナトリウム
、などの無機塩基の存在下に行なうのがよい。本反応に
は、水、ァセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど反応を阻
害しない溶媒を用いることができる。上記のようにして
得られた出発物質〔Ｖ〕を塩基の存在下にハロゲン化剤
およびアルコール〔Ｗ〕と反応させてセフェムまたはべ
ナム化合物〔ロ〕を得る。 化合物〔ロ〕はカルボン酸塩の型であっても良く、塩の
種類としては、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリ
ウムなどのアルカリ金属、またはアルカリ士類金属との
塩が用いられる。本反応で用いられる塩基としては、た
とえば式Ｍ ＯＲ３ 〔肌〕〔式中、Ｍは
リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金
属、アルカリ士類金属などを示し、Ｒ３は前記と同意義
〕で表わされるアルコールの金属塩、メチルリチウム、
ｎーブチルリチウム、フエニルリチウム、ナトリウムヒ
ドリド、カリウムヒドリド、カリウム一ｔーブトキシド
が便宜にもちいられる。 本反応は、不活性溶媒中、たとえばテトラハイドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドの如き溶
媒中、たとえば一８０ｏｏ〜０℃の間の温度で行なうの
がよい。 この際、少くとも１モル当量以上のハロゲン化剤たとえ
ば、塩素、臭素、Ｎ−ハロアミド類およびＮーハロィミ
ド類、たとえばＮ−クロルサクシンイミド、Ｎ一ブロム
サクシンイミド、Ｎークロルアセトアミド、Ｎ−ハロス
ルホンアミド類、Ｎ−クロル−ベンゼンスルホンアミド
、Ｎークロル−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−ハロ
ベンゾトリアゾール類、たとえば１−ブロムベンゾトリ
アゾール、またハロトリアジン類、有機／・ィポクロラ
ィド類、たとえばｔーブチルハイポクロライト、ｔ−プ
チルハイポョウダィトなど、および化合物〔Ｗ〕と反応
させる。かくして得られる化合物

〔０〕は、塩基の存在
下、化合物〔ｍ〕の反応性議導体と反応させて、ケテン
イミ／体〔Ｗ〕に導びくことができる。 本反応に用いられる塩基としては、たとえばアルキルリ
チウムー３級アミン−コンブレックスたとえばｎ−ブチ
ルリチウムートリエチルアミン、ｎ−ブチルアミンー１
，４ージアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン「ナトリ
ウムヒドリド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、
フエニルリチゥムなどがもちいられる。反応は一般に反
応に関与しない不活性溶媒中で行なわれ、このような不
活性溶媒としては、たとえばテトラハイドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホルアミドなどが繁用される。反応は一般に０℃か
ら−８０ｏｏの間で行われる。化合物〔ｍ〕で表わされ
るカルボン酸によるアシル化には、後述するようなアシ
ル基を有するカルボン酸が、遊離のままあるいはその反
応性議導体として用いられる。 すなわち、遊離酸あるいはナトリウム、力リウム、力ル
シウム、トリメチルアミン、ピリジン等との塩として、
あるいはその酸ハラィド、酸無水物、混合酸無水物、活
性アミド、ェステル等の反応性誘導体としてアシル化反
応に供される。活性化ェステルとしては、たとえばｐー
ニトロフエニルエステル、２，４−ジニトロフエニルエ
ステル、ペソタクロルフエニルエステル、Ｎーヒドロキ
シサクシノイミドエステルまたはＮ−ヒドロキシフタル
イミドエステルなどが用いられる。混合酸無水物として
は炭酸モノメチルェステル、炭酸モノィソブチルェステ
ルなどの炭酸モノェステルとの混合無水物やピバリン酸
やトリクロル酢酸などのハロゲン置換されていてもよい
低級アルカン酸との混合無水物が用いられる。カルボン
酸を遊離酸または塩の状態で使用する場合は、適当な縮
合剤を用い、縮合剤としてはたとえばＮ，Ｎ′−ジンク
ロヘキシルカルボジイミドのようなＮ，Ｎ′ージ置換カ
ルボジィミド類、Ｎ，Ｎ′ーカルボニルイミダゾール、
Ｎ，Ｎ′ーチオニルジイミダゾールのようなアゾライド
化合物、Ｎ−ェトキシカルボニルー２ーェトキシー１，
２ージヒドロキノリン「オキシ塩化燐、アルコキシアセ
チレンなどの脱水剤などが用いられる。これらの縮合剤
を用いた場合反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進
行すると考えられる。カルボン酸〔ｍ〕中のァシル基の
具体例としては、たとえばホルミル、アセチル、ブロピ
オノイル「ヘキサノイル、ブタノイル「ヘプタノイル、
オクタノィル、シクロベンタノィル等の脂肪族カルボン
酸アシル基、フヱニルアセチル、フェノキシアセチル、
２ーチエニルアセチル、テトラゾリルチオアセチル、テ
トラゾリルアセチル、シアノアセチル、フエノキシアセ
チル、アセトアセチル、のーハロゲノアセトアセチル、
４ーメチルチオ−３−オキソブチリル、４ーカルバモイ
ルメチルチオ−３ーオキソブチル、Ｑ−フエノキシプロ
ピオニノレ、Ｑ一フエノキシブチロイル、ｐ−ニトロフ
エニルアセチル、Ｑ−（２ーピリジルオキシ）アセチル
、Ｑ一（３ーピリジルオキシ）アセチル、Ｑ−（４−ピ
リジルオキシ）アセチル、２−（２−ヒドロキシーチア
ゾールー４ーイル）アセチル、２一（２−アミノチアゾ
ールー４−イル）アセチル、４一ピリジルオオアセチル
、２一（３ーシドノン）アセチル、１ーピラゾリルアセ
チル、２ーフリルアセチル、６−（２′ーオキソ−３−
メチルピリダジニル）チオアセチル等のモノ置換脂肪族
カルボン酸アシル基、Ｑーカルボキシフエニルアセチル
、Ｑーアミノフエニルアセチル、マンデリル、Ｑースル
ホフエニルアセチル、Ｑースルホ−（ｐーアミノフエニ
ル）アセチル、フエニルグリシル、１−シクロヘキセニ
ルグリシル、チエニルグリシル、フリルグリシル、シク
ロヘキサジヱニルグリシル、Ｑ−（８ーメチルスルホニ
ルヱトキシカルボニルアミノ）フエニルアセチル、５ー
アミノー５−カルボキシバレリルなどのジ置換脂肪族カ
ルボン酸アシル基、ベンゾィル、ｐ−ニトロベンゾィル
等の芳香族アシル基、５−メチル−３−フエニルー４ー
イソキサゾリルカルボニル、３一（２，６ージクロロフ
エニル）一５−メチル−４−インキサゾリルカルボニル
等の異項環アシル基などであってもよい。 また、これらのアシル基中のアミノ基、水酸基、スルホ
基、カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護されてい
るものも含まれる。たとえばアミノ基の保護基としては
、たとえばフタロィル、ベンゾィル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、トルオイル、ナフトイノレ、ｐ−にｒｔ−プチル
ベンゾイル、ｐ−ｔｅｒｔーブチルベンゼンスルホニル
、フエニルアセチル、ペンゼーンスルホニル、フヱノキ
シアセチル、トルェンスルホニル、クロロベンゾィル等
の芳香族アシル基、アセチルｔバレリル、カプリリル、
ｎ−デカノイル、アクリロイル、ピバロイル、カンフア
スルホニル、メタンスルホニル、クロロアセチル等の脂
肪族アシル基、ェトキシカルポニル、インポルニルオキ
シカルボニル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロ
ヱトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のェ
ステル化されたカルボキシ基、メチルカルバモイル、フ
ェニルカルバモィル、ナフチルカルバモィル等カルバモ
ィル基もしくは同様なチオカルバモィル基等が用いられ
る。また、カルボキシル基の保護基としては、たとえば
メチル、エチル、第三級ブチル、第三級アミル、ベンジ
ル、ｐーニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ツヒドリール、１ーインダニル、フエナシル、フエニル
、ｐーニトロフエニル、メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、８−メチルスルホニルエチル、メチ
ルチオメチル、トリチル，８，８，８−トリクロロェチ
ル、トリメチルシリル、ジメチルシリル等のシリル基な
どが用いられる。また、水酸基の保護基としては、たと
えばホルミル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル
などのアシル基、テトラハイドロピラニル、３，８，８
ートリクロルエトキシカルボニル、ベンジルなどが繁用
される。スルホ基の保護基としてはメチル、エチル、ィ
ソプロピル、ｔーブチル、ベンジル、８，Ｐ，８ートリ
クロルェチルが用いられる。カルボン酸〔ｍ〕中のＲ４
としては、このようなアシル基からを除いた部分を意 味する。 特に望ましいＲ４は、フェニルまたは硫黄、酸素または
窒素から選択された１〜４個の異種原子を有する５〜６
員環へテロ環、またはこれらが酸素または硫黄を介して
８位の炭素に置換した基などである。かくして得られる
ケテンィミノ体〔Ｗ〕は、きわめて反応性に富む化合物
であって、たとえば水和反応によって容易に化合物〔１
〕に導びくことができる。 本反応は、たとえばアセトン、酢酸エチル、テトラハイ
ドロフランなど反応を阻害しない溶媒中、水の存在下、
好ましくは酸の存在下行なわれる。 酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、ｐ−
トルェンスルホン酸などが便宜にもちいられる。また、
上記で述べたケテンィミノ体〔Ｗ〕を生成した反応液を
そのまま放置またはたとえばシリカゲルクロマト処理、
酸処理することなどにより化合物〔１〕に導びくことが
できる。製造例 １７８ージメチルホスホロアミドデス
アセトキシセフアロスポラン酸ｔーブチルェステル７８
ーアミノデスデスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−プ
チルェステル（８．１０夕）をジクロルメタン（４０の
【）に溶解する。 これにピリジン（２．８４夕）とジメチルホスホロクロ
リデート（５．１８夕）を加えて室温で２時間燈梓する
。反応液を１規定塩酸、水、飽和重曹水、水で洗い硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を蟹去すると油状物が得
られる。この油状物をエーテルで結晶化し、炉取して乾
燥すると８．２０夕の７８−ジメチルホスホロアミドデ
十スアセトキシセフアロスポラン酸ｔーブチルェステル
が得られる。本品の融点は７７〜７８ｑｏを示し、元素
分析値はＣ，４日２３Ｎ２０６ＰＳとして 計算値Ｃ４４．４４；日６．１２：Ｎ７．４０実測値Ｃ
４４．３３；日５．９０：Ｎ７．１８１Ｒ（ＫＢｒ）：
１７７０伽‐１，１７０５肌‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
６）：１．５０（ｓ，班，ｔ‐Ｃ４伍），２．０９（ｓ
，知日，３一ＣＨ３），３．３８（ｑ，が，２‐ＣＨ２
），３．７９（ｓ，班，ＣＨ３０），３．８７（ｓ，班
，ＣＨ３０），４．９５（ｄ，ＩＨ，６‐ＣＨ），５．
１７（ｄｄ，ＩＨ，７一ＣＨ）製造例 ２ 製造例１と同様にして以下のものを製造し、その物理定
数を示す。 ７３−ジフエニルホスフイニルアミノデスアセトキシセ
フアロスポラン酸ｔーブチルヱステル融点１８５〜１８
び○元素分析値はＣ２４日２７Ｎ２０４凶として計算値
Ｃ６１．２６；日５．７８；Ｎ５．９５実測値Ｃ６１．
５４，日６．０４；Ｎ５．９４ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５
０肌‐１，１６９５伽‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６）：
１．５３（ｓ，班，ｔ‐Ｃ４比），２．０７（ｓ，母日
，３‐ＣＨ３），３．４０（ｑ，が，２‐Ｃ比），４．
９０（ｄ，ＩＨ，６‐ＣＨ），５．１４（ｄｄ，ＩＨ，
７−ＣＨ），７．３０〜８．４０（ｍ，１０日，Ｃ６日
５×２）７６ージフヱニルホスホロアミドデスアセトキ
ジセフア。 スポラン酸ｔーブチルェステル融点１８７〜１概。 ○元素分析値はＣ２４日２７Ｎ２０６ＰＳとして計算値
Ｃ５７．３６：日５．４２；Ｎ５．５７実測値Ｃ５７．
１３：日５．３３：Ｎ５．５７ＩＲ（ＫＢｒ）：Ｉ７６
０肌‐１，１７０５弧‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，８）：
１．５５（ｓ，班．ｔ‐Ｃ４戊），２．０９（ｓ，が，
３‐ＣＨ３），３，２８（ｄ，が，２‐ＣＨ２），４．
１８（ｄ，ＩＨ，ＮＨ），４．８５（ｄ，ＩＨ，６−Ｃ
Ｈ），５．３８（ｑ，ＩＨ，７−ＣＨ），７．３０（ｓ
，１皿，Ｃ６日５ｘ２）７６−ジ（８，６，８−トリク
ロルエチル）ホスホロァミドデスアセトキシセフアロス
ポラン酸ｔ−ブチルエステル融点１６２−１６３午○ 元素分析値はＣ，６日２，ＣらＮ２０６ＰＳとして計算
値Ｃ３１．３４：日３．４５；Ｎ４．５６実測値Ｃ３１
．斑：日３．３３：Ｎ４．６３ＩＲ（ＫＢｒ）；１７７
０弧‐１，１７１５肌‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６）：
１．５２（ｓ，班，ｔ‐Ｃ４は），２．０８（ｓ，３日
，３一ＣＨ３），３．３８（ｑ，班，２‐ＣＨ２），４
．６０（Ｓ，が，ＣＣ１３ＣＨ２），４．７２（ｓ，幻
，ＣＣ１３Ｃ比），４．８８（ｄ，ＩＨ，６−ＣＨ），
５．２５（ｄｄ，ＩＨ，７−ＣＨ）７３ージ（８，８，
８ートリクロルエチル）ホスホロアミドセフアロスポラ
ン酸ペンズヒドリルェステル融点 無晶型 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０伽‐１，１７１０弧‐ＩＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３ ６ ）：１．９８（ ｓ ，３日，Ｏ
ＣＯＣＨ３），３．４１（ブロードｓ，２日，２一Ｃ比
），４．６４（ｄ，２日，ＣＣ１３Ｃは），４．７３（
ｄ，班，ＣＣｌ３ＣＨ２），４．８０〜５，３０（ｍ，
４日，３‐ＣＨ２および６一ＣＨと７一ＣＨ），６．９
２（ｓ，ＩＨ，ＣＯＯＣＨ），７．３３（ｓ，１凪，Ｃ
６日５ｘ２）６８−ジ（６，３，８ートリクロルエチル
）ホスホロアミドベニシラン酸ペンジルェステル融点
無晶型 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９０肌‐１，１７５比ス‐ＩＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３，６）：１．４０（ｓ，９日，２−ＣＨ
３），１．６０（ｓ，祖，２‐Ｃ比），４．４７（ｓ，
ＩＨ，３−ＣＨ），４．６０（ｄ，が，ＣＣ１３Ｃ比）
，４．７１（ｄ，班，ＣＣ１３Ｃは），４．９５（ｄｄ
，ＩＨ，６‐ＣＨ），５．１７（ｓ，が，ＣＯＯＣＨ２
），５．５５（ｄ，ＩＨ，５‐ＣＨ），７．３３（ｓ，
斑，Ｃ６日５）実施例 １７８−ジメチルホスホロアミ
ド−７Ｑ−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸
ｔーブチルエステル７８ージメチルホスホロアミドデス
アセトキシセフアロスポラン酸ｔーブチルェステル（５
．００夕）をテトラハイドロフラン（１００の‘）に溶
解し、窒素気流下、一７８ｏｏに冷却し澱拝する。 これにメタノール（３０机）と金属リチウム（３２０雌
）から調製されたりチウムメトキシドーメタノール溶液
を−７８２０に冷却した後、一度に加える。反応液を５
分間燈辞した後これにｔ−プチルハィポクロライト（１
．４８０夕）を一度に加える。−７８００で３粉ご間反
応し、、これに酢酸（３叫）を加え、反応液を飽和重曹
水に注加し、酢酸エチルで抽出する。有機層をとり水で
洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると油
状物が得られる。この油状物をエーテルで結晶化し、こ
れを炉取すると７８ージメチルホスホロアミドー７Ｑ−
メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸ｔーブチル
ェステルを得る。、本品の融点は１２５〜１２がｏを示
し「元素分析値はＣ，５日２５Ｎ２０７ＰＳとして 計算値Ｃ４４．１１：日６．１６：Ｎ６．８５実測値Ｃ
４４．５２：日６．１５；Ｎ６．８１ｍ（ＫＢｒ）；１
７５０伽‐１，１７００肌‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６
）：１．５４（ｓ，班，ｔ−Ｃ４４），２．１４（ｓ，
３日，３一ＣＨ３），３．１５（ブロードＳ，２日，２
一Ｃ＆），３．５６（Ｓ，乳日，７−ＯＣＨ３），３．
７１（ｄ，知日，ＣＨ３０），３．８７（ｄ，３日，Ｃ
瓜○），４．５９（ｄ，ＩＨ，ＮＨ），４．８６（ｓ，
ＩＨ，６一ＣＨ）実施例 ２ 製造例２で示した化合物をそれぞれ実施例１と同様にし
て、７Ｑーメトキシ体に導びきそれらの物理定数を以下
まとめて示す。 ７８−ジフエニルホスフイニルアミノー７Ｑ−メトキシ
デスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−プチルエステル
融点 １３２−１３３００元素分析値はＣ２虹２ぶ２０
５ＰＳとして計算値Ｃ５９．弊；日５．８３：Ｎ５．５
９実測値Ｃ６０．４７：日５．８６：Ｎ５．６１１Ｒく
ＫＢｒ）：１７５比ネ‐１，１７０反次‐ＩＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，６）：１．４９（ｓ，鮒，ｔ−Ｃ４は），２
．１０（ｓ，が，３‐ＣＨ３），３．３１（ｓ，幻，２
‐ＣＨ２），３，３２（ｓ，知日，７‐ＯＣ＆），４．
５０（ｄ，ＩＨ，ＮＨ），４．磯（ｓ，ＩＨ，６一ＣＨ
），７．３０〜８．４０（ｍ，１皿，Ｃぷ５×２）７８
ージフエニルホスホロアミドー７Ｑーメトキシデスアセ
トキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステ′レ融点１
２０一１２１００ 元素分析値はＣ２辺２ぶ２０７俺として 計算値Ｃ５６．斑：日５．４９：Ｎ５．２６実測値Ｃ５
６．６５：日５．５６：Ｎ５．３０ｍ（ＫＢｒ）：１７
５０肌‐１，１７００の‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６）
：１．５０（ｓ，班，．ｔ‐Ｃ４氏），２．１４（ｓ，
粗，３‐ＣＨ３），３．０３（ブロードｓ，２日，２−
Ｃ比），３．５２（ｓ，３日，７一ＯＣＨ３），４．８
３（ｓ，ＩＨ，６−ＣＨ），５．２１（ｄ，ＩＨ，ＮＨ
），７．２３（ｓ，１皿，Ｃ６日５ｘ２）７８−ジ（８
，８，８ートリクロルエチル）ホスホロアミド−７ｏ−
メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチル
ヱステル融点 １３７−１３が０ 元素分析値はＣ，７日２３ＣＩ６Ｎ２０７Ｍとして計算
値 Ｃ３１．７４：日３．６０：Ｎ４．３５実測値 Ｃ
３１．斑；日３．球；Ｎ４．４４ＩＲ（ＫＢｒ）：１７
５０弧‐１，１７１０の‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６）
：１，５３（ｓ，班，ｔ‐Ｃ４は），２．１６（ｓ，９
日，３−ＣＨ３），３．２６（ｓ，が，２‐ＣＨ２），
３．６５（ｓ，が，７‐ＯＣ比），４．筋（ｄ，班，Ｃ
Ｃ１３ＣＨ２），４．７６（ｄ，が，ＣＣ１３ＣＨ２）
，４．９４（ｓ．ＩＨ，７一ＣＨ），５．００（ｄ，Ｉ
Ｈ，ＮＨ）７３ージ（３，８，８−トリクロルエチル）
ホスホロアミドー７Ｑ−メトキシセフアロスポラン酸ペ
ンズヒドリルヱステル融点 １０４−１０げ○ 元素分析値はＣ２８日２７ＣＩぶ２０９凶として計算値
Ｃ４１．４５；日３．３５：Ｎ３．４５実測値Ｃ４１．
６５：日３．４１：Ｎ３．６７ｍ（ＫＢｒ）：１７９比
ネ‐１，１７３比ネ‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６）：２
．０１（ｓ，鮒，ＯＣＯＣＨ３），３．４３（ｓ，２日
２一Ｃ比），３．７７（ｓ，細，７‐ＯＣ比），４．６
６（ｄ，が，ＣＣ１３ＣＨ２），４．８０（ｄ，が，Ｃ
Ｃ１３ＣＨ２），４．９８（ｓ，ＩＨ，６‐ＣＨ），４
．９８（ｑ，斑，３‐Ｃ比），６．９８（ｓ，ＩＨ，Ｃ
ＯＯＣＨ），７．３５（ｓ，１０日，Ｃ６日５×２）６
３−ジ（８，８，８ートリクロルエチル）ホスホロアミ
ド−６Ｑーメトキシベニシラン酸ペンジルエステル０融
点１２３−１２５ｑ○ 元素分析値はＣ２瓜２３ＣＩ６Ｎ２０７塔として計算値
Ｃ３５．３７：日３．４１：Ｎ４．１２実測値Ｃ３５．
５８；日３．１０；Ｎ４．３１ｍ（ＫＢｒ）：１７７５
地‐１，１７４０弧‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６）：１
．３６（ｓ，柵，２−Ｃ瓜），１．５２（ｓ，細，２‐
Ｃ瓜），３．５６（ｓ，９日，６−ＯＣ瓜），４．５５
（ｄ，２日，ＣＣ１３ＣＱ），４．７２（ｓ，ＩＨ，３
‐ＣＨ），４．７６（ｄ，が，ＣＣ１３ＣＨ２），５．
１８（ｓ，ＩＨ，ＣＯＯＣ瓜，５．２３（ｄ，ＩＨ，Ｎ
Ｈ），５．５０（ｓ，ＩＨ，５−ＣＨ），７．３４（ｓ
，弧，Ｃ汎５）実施例 ３ ６８一フエニルアセトアミド−６Ｑ−メトキシベニシラ
ン酸ペンジルェステル６８−ジ（８，８，８ートリクロ
ルエチル）ホスホロアミドー６Ｑーメトキシベニシラン
酸ペンジルエステル（６７９雌）をテトラハイドロフラ
ン（ｉｏの【）に溶解し窒素気流下−７８ｏｏに冷却し
蝿拝する。 これにトリェチルアミン（１００の９）とｎーブチルリ
チウム（９％のｎーヘキサン溶液の０．５の‘）を加え
て１５分間反応する。ついでこれにフェニルアセチルク
ロリド（１５４の９）を加え、一７８℃で３０分間反応
する。ついで酢酸（０．５の【）を加え５分間反応した
後、反応液を水に注加し酢酸ェチタルで抽出する。有機
層をとり飽和重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロ
マトで精製すると１８４のｐの６６ーフエニルアセトア
ミドー６Ｑ−メトキシベニシラン酸ペンジルェステルを
粉末と０して得る。実施例 ４ ７８一〔２−（８，８，８−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）チアゾールー４ーイルアセトアミド〕−７
Ｑ−メトキシセフアロスポラン酸ペンズヒドリルエステ
ル７８ージ（８，８，８ートリクロルエチル）ホスホロ
アミドー７Ｑーメトキシセフアロスポラン酸ペンズヒド
リルェステル（父斑のｏ）をテトラハイドロフラン（５
の【）に溶解し窒素気流下、一７８℃に冷却し縄拝する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１，Ｒ＾２は酸素を介しまたは介さずに
   Ｐと結合しているアルキル基またはフエニル基を示し、
   これらはハロゲンで置換されていても良く、Ｒ＾３はメ
   チル基、Ｑは３−（メチルまたはアセトキシメチル）−
   ３−セフエム−４−カルボン酸または２，２−ジメチル
   ペナム−３−カルボン酸を構成する基、Ａは水素原子、
   ベンジル基、ベンズヒドリル基、ｔ−ブチル基、アルカ
   リ金属またはアルカリ土類金属を示す〕で表わされるセ
   フエムまたはペナム化合物。