JPS60100595A - 新規ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なペプチドに関する。本発明のペプチドは
、新規であって下記の一般式（１）で表される。

Ｒ１−Ａ　−Ｂ　−Ｃ−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｅ−Ｙ　ロ）〔
式中Ｒ１はｐＧＩｕＳＸ　Ｒ２Ｇｏ　（Ｘは水素、カル
ボキシル基又はアミノ基を示し、Ｒ２は低級アル水素、
カルボキシル基又はアミノ基を示す。）を示し、ＡはＡ
ｓｐ又は単に結合部を示し、ＢはＴｙｒ（５Ｏ３Ｈ）又
はＰｈｅ　（Ｎｌｌ５Ｏ３１１＞を示し、ＣはＭｅｔ、
Ｌｅｕ　、、又はＮ１ｇを示し、Ｄは、Ｇｕｙ又はＤ−
アミノ酸を示し、ＥはＭｅｔ　、　Ｌｅｕ又はＮｌｅを
示し、ＹはＮ１１２　、Ａ５Ｐ−Ｎ１１２又はＡｓｐ−
Ｐｈｅ−ＮｌＩ２で示される（ただしＲｔがｐＧ１ｕＸ
ＨＯＯ’Ｃ−Ｒ２−Ｃｏ−又はＣ及びＥが廟ｔ、ＤがＧ
ｔｙであるとき、ＹはＮｌ２又はＡｓｐ−Ｎ１１２であ
る。）。〕 本明細書において、アミノ酸、・くプチド、保護基、活
性基、その他に関し略号で表示する場合、ＩＵＰＡｃ、
ＩＵＢの規定、あるいは当該分野における慣用記号に従
うものとし、その例を次に挙げる。ただしアミノ酸など
に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなけれ
ばＬ体を示すものとする。

ＡＳｐ　アスパラギン酸残基 Ａｌａ　アラニン残基 β−Ａｌａ　β−アラニン残！、（ １、ｅｕ　ロイシン残基 Ｇｌｙ　グリシン残基 Ｍｅｔ　メチオニン残基 Ｎｌｅ　ノルロイシン残基 ｐ　Ｑ　Ｉ　ｕ　ピログルタミン酸残基ｐ　ｈ　ｅ　フ
ェニルアラニン残基 Ｔｒｐ　Ｉ−リプトファン残基 Ｔｙｒ　チロシン残基 １３ｚ　ペンシル基 Ｂ　ｏ　ｃ　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基Ｚ　
ベンジルオキシカルボニル茫 Ｏ３ｕ　コハク酸イミドオキシ基 Ｓｕｃ　ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−Ｇ　１　ｔ　
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）３−Ｃｏ　−ＤＭＦ　ジメチルホ
ルムアミド ＴＨＦ　テトラハイドロフラン 一般式（１）で表されるペプチドはペプチド合成に通常
用いられる方法、具体的には「ザ・ペプチド（Ｔｈｅ　
Ｐｅｐｔｉｄｅ’ｓ）　Ｊ第１巻（１９６６年）　（Ｓ
ｃｌ＋ｒｏｄｅｒａｎｄ　Ｌｎｈｋｅ著、Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｕ、Ｓ。

＾、〕あるいは「ペプチド合成」　（東屋ら著、丸善株
式会社（１９７５年）〕に記載される如き方法Ｇこ従い
、例えばアジド法、酸クロライド法、酸無水物法、混合
酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法（Ｐ−ニトロフ
ェニルエステル法、Ｎ−ヒトｌコニトンコハク酸イミド
エステル法、シアノメチルエステル法等）、ウッドワー
ド試薬１（を用いる方法、カルボジイミダゾール法、酸
化徨元法、ＤＣ（、−アディティブ（ＨＯＮＢ、ＨＯＩ
３Ｌ、ＨＯ３ｕ）法、固相法等により製造できる。

通常、一般式（１）のペプチドは」−記した一般のポリ
ペプチドの合成法に従い、例えば末端アミノ酸に順次１
個ずつアミノ酸を縮合さする所謂ステップワイズ法によ
って、または数個のフラグメントに分けてカップリング
させていく方法によって製造される。より詳細には、上
記ペプチドはその結合の任意の位置で２分される２種の
フラグメントの一方に相当する反応性カルボキシル基を
有する原料と、他方のフラグメントに相当する反応性ア
ミン基を有する原料をペプチド合成の常套手段で縮合さ
せ、生成する縮合物が保護基を有する場合、その保護基
を常套手段で脱離さ・Ｕることにより製造し得る。尚、
一般式（１１のペプチドを製造する反応工程でアスパラ
ギン酸を用いる場合、これば通常保護しておくのが望ま
しい場合が多く、最終工程では通常ペプチドの構成アミ
ノ酸残基の少なくとも一つが保護された保護ペプチド力
）らすべての保護基を脱離する。

又、上記一般式（１）のペプチドの合成反応上４呈では
、反応に関与すべきでない官能基しよ通常の１呆−基に
保護され、反応終了後練保護基に脱離される。

更に反応に関与する官能基は通常活噌生イヒさ４ｑ、イ
、。

これら各反応方法は公知であり、それＧこ用む１られる
試薬等も公知のものから適宜選択し得る。

アミノ基の保護基としては、例えｔ′ｆ、カル＋ｌＣヘ
ンゾキシ（以下ｒＺＪと略す）、ｔｅｒｔ−フ”チルメ
′キシカルボニル（以下ｒＢｏｃＪと略す）　、ｔｅｒ
ｔ−アミルオキシカルポニＪし、イソボルニルオニルボ
ニル、Ｐ−メトキシベンジルメ°キシカル」εニル、２
−クロルーペンジルオキシカルポニＪし、７ダマンチル
オキシカルボニル、トリフルメ゛ロアセチル、フタリル
、ホルミル、０−ニトロフエニルスルフェニルジフェニ
ルホスフイノチオイ７１／　２（どが挙げられる。カル
ボキシル基の保護基とし“て番よ例えばアルキルエステ
ル（例：メチル、ニーｆ−）し、プロピル、ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルなどのエステル基）、ベンジルエステル
、Ｐ−二トロベンジルエステル、Ｐ−クロルベンジルエ
ステル、ベンズヒドリルエステル、カルボベンゾキシヒ
ドラジド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジ
ド、トリチルヒドラジド等が挙げられる。

カルボニル基の活性化されたものとしては、例えば対応
する酸クロライド、酸無水物または混合酸無水物、アジ
ド、活性エステル（ペンタクロロフェノール、Ｐ−二ト
ロフェノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒ
トＩ＋キシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等とのエス
テル）等が挙げられる。尚ペプチド結合形式反応は縮合
剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、カルボジ
イミダゾール等のカルボジイミド試薬やテトラエチルピ
ロホスフェイト等の存在下に実施し得る場合もある。

上記一般式（１１においてＲ１がＸ−１１２−Ｃｏ　−
（Ｘは水素、カルボキシル基又はアミノ基を示し、Ｒ２
は低級アルキレン基を示す。）であるときのＲ２基とし
では炭素数１〜６のアルキレン基を示す。従ってＲ１基
としてはアセチル、プロピオニル、スクシニル、グルタ
リル、マレイル、ベンゾイル、フタリル、グリシル、β
−アラニル、γ−アミノブチリル、アミノベンゾイル及
びピログルタミニル（Ｘは水素、カルボキシル基又はア
ミノ基を示す。）であるとき、Ｒ１基中のフタリル基の
カーＩ）ホキシル基およびアミノベンゾイル基のアミノ
基の置換位置は、オルソ位、メタ位、パラ位すべてに結
合可能である。

一般式（１）においてＢがＴｙｒ　（３０３８）すなわ
ち下である化合物の好ましい製造方法は、以下の通りで
ある。

一般式（２） ％式％（２１ 〔式中Ｒ１、Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｙはそれぞれ上記一般式
（［）において定義した通り〕で表されるペプチド、あ
るいは必要であればアミノ基等の活性基に適当な５Ａｉ
ｉ基でマスクされたペプチドを合成した後、これを硫酸
エステル化反応させて、↑ｙｒ残基を丁ｙｒ　（５Ｏ３
１）残基とすることにより製造される。

又、特に硫酸エステル化反応後、脱保護反応を必要とす
るペプチドを製造するためには、特公昭５８−２２４７
４号公報に示される方法、すなわち硫酸エステル化反応
液を濃縮し、その残基にメタノール、ブタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、水等の溶媒、及びカル
シウム、亜鉛等の二価金属水溶性塩の水溶液を加えて、
保護ペプチドアミドスルフェートエステルを二価金属塩
として安定化させた後、脱保護反応させる方法は硫酸エ
ステルの安定化および副反応防止のために好適な方法で
ある。

硫酸エステル化反応は既に公知であり、例えば一般式（
２）のペプチドをジメチルホルムアミ１′、ピリジン等
の不活性溶媒中に熔解し、これに約１０倍量のピリジン
−無水硫酸複合体を添加し反応させる方法によって行わ
れる。反応は最初低温で行いその後室温にて１５〜２０
時間行うのが好ましい。

一般式（１）においてＢがＰｈｅ　（ＮＨ３Ｏ３Ｈ）　
、すなわちである化合物の好ましい製造方法は、以下の
通りである。

α−アミノ基を保護したＰ−アミノフェニルアラニン誘
導体、例えばＢｏｃ−Ｐｈｅ　（ＮｌＩ２　）−０１１
に硫酸化反応試薬、例えばピリジン−無水硫酸複合体を
反応せしめ、パラ位アミノ基をスルホン化し、前記と同
様な方法により、カルシウム等の二価金属塩により　Ｂ
ｏｃ−Ｐｈｅ　（ＮｌＳＯ３−）−ＯＨ，二価金属塩と
した後、一般式（３） Ｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｅ−Ｙ　（３１ 〔式中、Ｃ，Ｄ、Ｂ及びＹはそれぞれ上記一般式（１１
において定義した通り。〕で表されるペプチドフラグメ
ントと適当な縮合方法、例えば活性エステル法、ＤＣＣ
法等により一般式（４）％式％（４１ 〔式中、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｙはそれぞれ」二記一般式ｔ１）
において定義した通り。）で表されるペプチドの金属塩
を、トリフルオロ酢酸等の処理による脱保護反応させ、
更に該当するアシル基、アミノ酸を縮合させることによ
り製造される。

また以下の方法によっても１［ｉされる。

一般式（５） ％式％（５１ 〔式中、Ｒ＋、Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｙはそれぞれ上記一般
式（１）において定義した通り。〕で表されるペプチド
、あるいは必要であれば活性基に適当な保護基で保護さ
れたペプチドを合成１．た後、これをスルホン化反応さ
せて、ＰＩ＋ｅ　（Ｎ１１２　）残基をＰｈｅ（ＮＨ３
０３Ｈ）残基とすることにより製造される。

こうして得られる一般式（１）で表される本発明ペプチ
ドは、通常の方法に従い脱塩・精製することができる。

例えばＤＥＡＥ−セルロース等のイオン交換クロマトグ
ラフィー、セファデックスＬ　Ｈ＝２０、　セファデッ
クスＧ−２５等の分配クロマトグラフィー、シリカゲル
等の順相クロマトグラフィー、０ＤＳ−シリカゲル等の
逆相クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー
等を例示することができる。

一般式（１）で表される代表的な化合物の具体例には以
下のものが含まれる。

５ｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｍｅｔ−ＮｌｌｚＳｕｃ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ　（５Ｏ
３１１）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｎｌ１２
Ｓｕｃ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３１１）−Ｍｅｔ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−ＮＩＩ２Ｓｕｅ−Ｔｙ
ｒ　（３０３１１）−Ｍｅｔ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｍ
ｅｔ−八５ｐ−１”ｂｅ−ＮｌｌｚＳｕｃ−Ｔｙｒ　（
５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八
５ｐ−１’ｂｅ−ＮＩＩ２Ｓｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ
）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｎｌ１２Ｓｕｃ
−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−、Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−
Ｎｌｅ−ＮＨ２Ｓｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｎ１ｅ
−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＮｌｌｚＳｕｃ−Ｐｈｅ　
（Ｎｌｌ５Ｏ３１１）−Ｍｅむ−Ｇｌｙ−Ｔｒｌ＋−Ｍ
ｔ＋ｔ−＾３ｐ−Ｐｈｅ−Ｎ１１２Ｇｌｔ−Ｔｙｒ　（
５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ’−Ｔｒｐ−Ｍ＋＋Ｌ−八
５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＩ１２β−＾１ａ−Ｔｙｒ　（５０３
１１）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−ＴｒｐＭａｔ−Ａｓｐ−Ｐ：
＋ｅ−Ｎ１１２Ｇｌ　ｔ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅ
ｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ　Ｍ（＋ｔ−＾５ｐ−Ｐｈｅ−
ＮＨ２Ｐｈｔ−Ｔｙｒ　（５０３１（）−Ｍｅｔ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｔｒｌ＋−Ｍａｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ■２Ｇ
ｌｔ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３ｔｌ）−Ｍｅｔ−Ｄ−八Ｉａ−
Ｔｒｌ＋−ＭＯｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＩＩ２Ｇｌ　ｔ
−Ｐｈｅ　（Ｎ１１ＳＯ３１（）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｒｐ−ＭＯｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｇｌｔ−Ｔｙｒ
　（５０３１１）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｔ＋ｔ
−Ｎ１１２Ｇｌｔ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｒｐ−ｔｌｏＬ−八５ｐ−Ｎｌ（２Ｇｌｙ−八
５ｐ−Ｔｙｒ　（５０３１１）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｍｅｔ−Δ５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎ！１２ β　−八Ｉａ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ　（Ｓ０３１り−Ｍａｔ
−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２ 斯（して得られた一般式（１）の化合物は必要により医
薬的に許容され得る塩、例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩
、トリエチルアミン、アンモニウム等のアミン塩等にす
ることができる。

本発明のペプチドに類似するペプチドとしては、例えば
下記式で表されるペブチ１コ（以下これをｒｃｃＫ−８
Ｊという）が知られている。

Ａｓｐ−Ｔｙｒ　（ＳＯ２計）　Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｐｌ＋ｃ−Ｎｌ１２このＣＣＫ−
８は、胆嚢平滑筋収縮作用、膵酵素分泌刺激作用、膣内
分泌刺激作用、腸管運動亢進作用、胃液分泌抑制作用、
膵成長促進作用、中枢神経抑制作用、鎮静作用、睡眠増
強作用、抗精神病作用、抗ａ彎作用、鎮痛作用、摂食抑
制作用等広範な生物学的作用を有することが知られてい
る。

本発明のペプチドもｒＣＣＫ−１ｌｌと同様の生理活性
作用を示すことが期待される。

そして本発明のペプチドのうちあるものは、これら生理
活性作用のうちモルモット胆嚢収縮作用、ラット膵液分
泌増強作用および膵蛋白分泌刺激作用に関して、ｒＣＣ
Ｋ−８Ｊにはない特質を持つことが明らかにされた。

すなわち本発明のペプチドの一般式ｉｌｌの１〕の位置
をＤ−ＡｌａあるいはＤ−Ｔｒｐとした一連のペプチド
は、膵に対する作用が著しく強いにもかかわらず、胆嚢
に対する作用はほとんどみられなかった。更にＲ１がＸ
　−Ｒ２−Ｃｏ−であり、そのＸがアミン基である一連
の化合物は、胆嚢に対する活性はＣＣＫ−８と同等以上
であるのに、膵に対する作用はＣＣＫ−８に比べ低いも
のであった。

従って本発明のペプチドのあるものは、副作用の少ない
医薬品として、特異的な臨床検査試薬として有効である
。本発明の他の化合物についてもＣＣＫ−８の拮抗物質
となることが期待され（得る。

以下に本発明のペプチド製造に関する実施例について述
べるが、本発明はこれら実施例に制限されるものではな
い。尚、実施例中に用いられる略号はすでに定義した通
りである。

実施例Ｉ　Ｓｕｃ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌ
ｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｎｌ２（化合物Ｉ）の製造 （１）　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｎｉ１２の合成Ｉｔ
−Ｍｅｔ−ＮＩ１２　５．７８ｇ　（０，０３９モル）
をＤ　Ｍ　Ｆ　５０ｍｆ！に熔解し、水冷下トリエチル
アミン５．４６ｍｅ、更にＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｏ５ｕ　１
Ｂ、７０ｇ　（０，０４７モル）奈添加し、室温で一晩
攪拌した。反応液を減）１：、濃縮し残渣を酢酸エチル
に抽出してＩＮクエン酸、飽和食塩水、飽和重炭酸ナト
リウム、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去後、残渣に
ヘキサンを加え固化、酢酸エチル−ヘキサンより再沈澱
して、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｎｌ２　１２．４５ｇ
　（収率７３．５％）を得た。

ｒｙ）ｐ　１５５〜１５７℃ 〔α〕智−−３．６°　（Ｃ＝１、メタノール）元素分
析値　Ｃ２１Ｈ３０］”１４　ｏ４　Ｓとして計算値：
　Ｃ，５０，０４％すＨ，６，９６％、　Ｎ　、　１２
．１１６％測定値：　Ｃ，５０，１４％、Ｈ，７，１８
％、　Ｎ　、　１２．６１３％（２１Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−
Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｎｌ１２の合成上記（１１で
得たジペプチド１１．７３ｇにエタンジヂオール０．４
−を含むトリフルオロ酢酸２０ｍ１！を添加熔解し室温
で３０分間処理した。反応液に無水エーテル２００ｍｅ
を加えて析出固体をろ取乾燥した。ｌｌｏｃ−Ｍｅｔ−
Ｇｌｙ−ＮＩＩＮＩＩ２１２．９８ｇをＤ　ＭＦ　１０
０ｍｆにｆ６解させ、ドライアイス−エタノールにより
一２０℃以下に冷却させた。その溶液に６Ｎ　ｌＩｃｌ
−ジオキサン２０　、２５ｉ、亜硝酸イソアミル５．４
４ｍｅを添加してアジド化合物とした。更にトリエチル
アミン１７．０１ｍ［！を添加し中和した混液を、上記
脱保護ジペプチドのＤＭ　Ｆ　ＬＱＯ＋ＩＩＰ、溶液に
移し、−２０℃で２時間、４℃で１７時間攪拌した。得
られた反応？ｔＫを上記（１１と同様に酢酸エチルで抽
出し、溶媒留去後残渣にエーテルを加え固化、ろ取乾燥
した。更にメタノール−エーテルより再沈澱することに
、１；すＢｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｎ
ｉ１２１２．６０ｇ　（収率７４．９％）を得た。

ｍｐ　２００〜２０２℃ （α）　Ｖ　＝　−２４，３°　（Ｃ＝１、Ｉ）　Ｍ　
Ｆ　’）元素分析値　Ｃ２８Ｈ４２Ｎ６０６３７　とし
て計算値：　Ｃ，５４，００％；　Ｈ、６，１１＋１％
、　Ｎ　、１３．４９％測定値：　Ｃ，５４，２１％Ｈ
Ｈ，６，旧％；Ｎ　、１３．３１％ｆ３１　Ｂｏｃ−Ｔ
ｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｎｉ１２の合
成上記（２）で得られたテトラペプチド６．８５ｇ　（
０，０１１モル）を、上記（２）と同様にしてトリフル
オロ酢酸を使用して脱保護した。それをＩ）　Ｍ　Ｆ　
５０所ｆに熔解し水冷下トリエチルアミン１．５４ｍｅ
、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｏ５ｕ８．３２ｇ　（０，０２２モ
ル）を添加した。室温で一晩攪拌後、反応液を減圧濃縮
、（２）と同様な酢酸エチル抽出を行った。酢酸エチル
層濃縮後、エーテルを加え析出固体をろ取乾燥、更にメ
タノール−１！１）：ｒＲエチルより再沈澱することに
より、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−↑ｒｐ−Ｍｅ
ｔ−Ｎ１１２５．４６ｇ　（収率６３．１％）を得た。

ｍＰ　１９５〜１９８℃ 〔α〕智＝−２１８”　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分析値
　Ｃ３９Ｈ５１Ｎ７０８３２　として計算値：　Ｃ，５
６，５４％、Ｈ，６，５４％、　Ｎ　、１２．４７％測
定値：　Ｃ，５６，６７％、Ｈ，６，６３％；　Ｎ　、
１２．２５％（４１Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−
Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｎｌ１２の合成上記（３）で得られた
ペンクペプチド３．４５ｇ（０，００４４モル）を上記
（２）と同様な処理により脱保護した。それをＤＭＦに
溶解し、水冷下トリエチルアミン１．２３ｍ、無水コハ
ク酸０．８８ｇを添加し、室温で１日攪拌した。溶媒留
去後反応液残渣にＩＮクエン酸を加え、析出固体をろ取
、水洗後メタノールー酢酸エチルより再沈澱して、Ｓｕ
ｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−ＮＩ＋
２２．５２ｇ　（収率７２．８％）を得た。

ｍｐ　１２５〜１２７℃ 〔α〕管曇−２８，５°　（Ｃ＝１、Ｄ　Ｍ　Ｆ　）元
素分析値　Ｃ３６Ｈ４７Ｎ７　ｏ９　３２　として計算
値：　Ｃ，５５，０２％；Ｈ，６，０３％；　Ｎ　、１
２．４８％測定値：　Ｃ，５４，９１％、　Ｈ、６，２
（１％、　Ｎ　、１２．４２％ｆ５１５ｕｅ−Ｔｙｒ　
（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｎ１
３の合成上記（４）で得られたアシル化ペプチド１．５
７ｇ　（２，０ミリモル）をＤ　Ｍ　Ｆ　２０−１およ
びピリジン２　ｍｌに溶解し、水冷下ピリジンー無水硫
酸腹合体３．１８ｇ（２０ミリモル）を添加し、０℃で
３０分間、更に室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に０．０５Ｍ炭酸アンモニウム水溶液（５
四〇を加え、アンモニア水添加によりｐＨ８，５に調製
した。その溶液をＤＥＡＥ−セルロースカラム（５Ｘ１
５ｃｍ）クロマトグラフィーにより精製した。即ち０．
０５Ｍ炭酸アンモニウム−重炭酸アンモニウム緩衝液（
ｐＨ８，５）　１．５ｍ＋で吸着・洗浄し、０．２Ｍ同
緩衝液（ｐｌ＋　８．５）　２．Ｏｎで熔出させた。波
長２７８ｎ　ｍの紫外線吸光度を測定し、該当する両分
を集め、溶媒を濃縮し、凍結乾燥することにより　５ｕ
ｃ−Ｔｙｒ（Ｓ０３１１）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−
Ｍｅｔ−Ｎｌｌｚ　Ｏ，ｌ１５ｇ　（収率５０．０％）
（化合物Ｉ）を得た。

元素分析値Ｃ３６１１４７Ｎ７　ｏ＋ｚ　Ｓ３・ＮＩｌ
、ｌ・Ｉ］２０として計算値：　Ｃ，４７，９９％、　
Ｈ、５，８２％ｉ　Ｎ　、１２．４４％測定値：　Ｃ，
４７，９４％ｉＨ，５，５９％ｉ　Ｎ　、１２．００％
酸分解によるアミノ酸分析 Ｇｌｙ　１．００（１）、　Ｎｅｔ　１．９８（２１，
Ｔｙｒ　１．０１（１１赤外線吸収スペクトルより１０
５０ｃｍ−１に硫酸エステルに特異的な強いピークが見
られる。

実施例２ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｎｌ１２（化合物■）の製造 （１１Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｎ１３の合成Ｚ　−Ａ
ｓｐ　（ＯＢＺ　）−Ｎ１１２　（ｍｐ　１１８〜１２
０℃、〔α〕智＝−２．６°　（Ｃ＝１、メタノール）
、元素分析値Ｃｌ９Ｈ２ＯＮ２　ｏ５　として　計算値
：　Ｃ，６４，ｔ１４％；１（，５，６６％、Ｎ、７．
８６％　測定値：　Ｃ，６４，０４％；Ｈ，５，７３％
、Ｎ、７．７３％）　１２．４７ｇ　（０，０３５モル
）をメタノール３００ｍｆ！及びＩ　Ｎ　ＨＣ１３５ｍ
ｆに溶解させて１０％Ｐｄ−炭素触媒１．７５ｇを添加
して、水素接触還元を行った（室温、６時間）。触媒を
ろ去、溶媒を留去、減圧乾燥した。Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−０
１１９，３６ｇ（０，０３５モル）をＴ　ＨＦ　５０ｍ
１！に溶解させ、−２０℃に冷却し、これにＮ−メチル
モルホリン３．８５ｍＥ及びイソブチルクロロホルメイ
ト４　、　（ｉ　２＋ｎＲを添加して、生成した混合酸
無水物を上記で１！ｌたＩｆ　−Ａ　ｓ　ｐ　−Ｎ　Ｉ
ｔ　２のＤ　Ｍ　Ｆ　５０ｍｅ熔液（トリエチルアミン
４．９０ｍ１！を含む）に移し、０℃で１０分間、４０
℃で１時間、次いで室温で２０分間攪拌した。反応液は
実施例１の（１）と同一処理を行うことにより、Ｂｏｃ
−ＭｔｌＬ−八５ｐ−ＮＩＩ２８．３０ｇ（収率６５．
２％）を得た。

ｍ　ｐ　２２６〜２２９°Ｃ 〔α〕智＝　−２８，０°　（Ｃ＝Ｌメタノール）元素
分析値　Ｃ１４１（２７Ｎ３０７　Ｓ　として８１算値
：　Ｃ，４６，２７％ｉ　Ｈ、６，’ｌ：１％、　Ｎ　
、　１１．５６％測定値：　Ｃ，４６，５１％　；　Ｈ
、７，０’／％；　Ｎ　、１１．０２％＋２１　Ｂｏｃ
−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−ＮＩＩ２上記＋ｌ＋テ得ら
れたジペプチドＬ１．＋１０ｇ　（０，０２２％ル）を
実施例Ｉと同様にし、て脱１に！護させ、実施例１の＋
１１と同様にｌ１ｏｃ−Ｔｒｐ−Ｏ５ｕ　１０．ｆｊＯ
Ｂを作用させて縮合反応させた。得られた反応液を減圧
濃縮後、ＩＮクエン酸を加え析出固体をろ取水洗した。

更にメタノール−酢酸エチルより再沈根することにより
Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｎｌ１２６．４５１
＋　（収率５３．３％）を得た。

ｍｐ　２０４〜２１０℃ （α）管＝　−２９，１°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５　ｏ７　Ｓとして計算値：　Ｃ
，５４，６３％；■］、　６．４２％、　Ｎ　、１２．
７４％測定値：　Ｃ，５４，５５％、Ｈ，６，５７％ｉ
　Ｎ　＋１２．５ｂ％（３１Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−
Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−＾３１１−ＮＩ＋２の合成上記（２）
で得られたトリペプチドを実施例１の（２）と同様にし
てＢｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−ＮｌｌＮＩＩ２５．４２ｇ
　（０，０１６５モル）を使用して、アジド法による縮
合反応をさせた。得られた反応液を上記（２）と同様に
し−ζＩｌｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａ
ｓｐ−Ｎｌ１２７．５６ｇ　（収率９３．１％）を得た
。

ｍｐ　２７８℃ 〔α〕習＝　−２３，２°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃ３２Ｈ４７Ｎ７　ｏ９　Ｓ２として計算値：　
Ｃ，５２，０９％ｉＨ，６，４２％；　Ｎ　、１３．２
９％測定値：’　Ｃ，５２，２８％、　Ｈ、６，５１％
；　Ｎ　、　１：Ｌ（ｌｆｉ％（４）　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ
−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−ＮＩｌ２
の合成上記（３）で得たペンタペプチド２．１２ｇ　（
０，０＋１２９モル）を実施例１の（３）と同様にして
、１ｌｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＳｕ２．１７ｇ　（０，００５
７モル）を作用させ゛Ｃ縮合反応させた。得られた反応
液を上記（２）と同一・処理してＢｏｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅ
ｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−ＮＨ２２，２４
＋ｒ　（収率８６．５％）を得た。

ｍ　ｐ　２５０〜２５２　”Ｃ 〔α〕智−−１９，５°　（Ｃ−１、Ｉ）　Ｍ　Ｆ　’
）元素分析値　Ｃ４，Ｈ５６Ｎ８０．、３２・＋１２０
として計算値：　Ｃ，５３，４３％ｉ　Ｈ、６，３［１
９ｆｉ　ｉ　Ｎ　、１２．１９％測定値：　Ｃ，５３，
４２％；　Ｈ、６，３２９６ｉ　Ｎ　、１２．１５％（
５１Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−ＧＬｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ
−Ａｓｐ−ＮＩＩ２の合成上記（４１で得たヘキ号ペプ
チド２．１４＋＋　（２，４ミリモル）を実施例１の（
４）と同様にし゛（脱保護、次いで無水コハク＠０．４
８ｇを作用さ・Ｕた。得られた生成物をメタノール−酢
酸エチルより再沈澱して、Ｓｕｃ−ｒｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｎｌ１２１．１；５１＋　（収
率７７．１％）を得た。

ｍｐ１４１〜１４３℃ 〔α〕智＝−２３，４”　（Ｃ＝１．１．１　Ｍ　Ｆ　
）元素分析値　ｃ４０　）（ｓ？Ｎ３０ｉ２Ｓ２．　＋
１２０とじて計算値：　Ｃ，５２，２７％、　Ｈ、５，
９２％；　Ｎ　、１２．１９％測定値：　Ｃ，５２，４
３％；Ｈ，６，２０％、　Ｎ　、１２．２３％（６１５
ｕｃ−Ｔｙｒ　（ＳＯ３Ｍ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ
−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｎｌ１２　の合成 上記（５）で得られたアシル化ペプチド１．４８ｇ（１
，６４ミリモル）を実施例１の（５）と同様にし゛（ピ
リジン−無水硫酸複合体は２．６１ｇ　（１６，４ミリ
モル）を用いて硫酸化反応させた。更にＤＥＡＥ−セル
ロースカラム（５Ｘ　１５ｃｍ）クロマ１−グラフィー
により精製した。ただし溶出には０．３Ｍ炭酸アンモニ
ウム緩衝液（ｐＨ８，５）　２．Ｏ４０を使用した。そ
して凍結乾燥品として０．９７ｇ　（収率６３．６％）
の５ｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−ＮＩ＋２　（化合物■）を得た
。

〔α〕智−−２２，０°　（Ｃ−１、ＤＭＦ）元素分析
値Ｃ４０’Ｈ５２ＮＢ　０１５　Ｓ３−　Ｎ１１３−３
１１２’０として計算値：　Ｃ，４５，６６％、Ｈ，５
，８４％Ｆ　Ｎ、、１１．９８％測定値：　Ｃ，４５，
４４％；Ｈ，５，５６％、　Ｎ　、１２．２２％酸分解
によるアミノ酸分析 Ａｓｐ　１．０４（１）、　Ｇｌｙ　Ｏ，９８（１１，
Ｍｅｔ　１．９９ｆ２］　。

Ｔｙｒ　０．９９ｆｉ） 赤外線吸収スペクトル：　１０５１０５Ｏ（硫酸エステ
ル）実施例３ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ　（５０３１１）−Ｍｅｔ−Ｄ−Ａｌａ
−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＢ２（化合物■
）の製造 （１１Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−ＮＩＩ２の合成りｏｃ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−＾５
ｐ−Ｐｈｅ−８１１２　（ｍ＋＋　２１１１〜２０３℃
、〔α〕智＝　−３５，３°　（Ｃ−１、ＤＭＦ＞、元
素分析値ｃ３４Ｈ４４／Ｎ６０１３　Ｓとして　計算（
ａ　：　Ｃ，５Ｂ、、６１％、　Ｈ、６，３６％；　Ｎ
　、　１２．０６％　測定値：　Ｃ，５８，５８％、　
Ｈ、６，４６％、　Ｎ　、１２．０２％：　Ｊ、　Ｍ、
　Ｄａｒｅｙ　ｅＬａｌ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　５５５頁、　（１９
６６年）参照）　２４．３９ｇ　（０，０３５モル）を
実施例１の（２）と同様にして、トリフルオロ酉酸１０
ｍ１で処理（室温、３０分間）し無水エーテル５ｔ）Ｏ
ｗｌ！を加え固化した。その脱保護体をＤ　Ｍ　Ｆ　１
５０ｍ１！に溶解し、Ｂｏａ−Ｄ−＾１ａ−０１１７，
９４ｇを用い゛Ｃ実施例２の（１）と同様にして混合酸
無水物法により縮合【７た。反応液を減圧：ａ縮後、Ｉ
Ｎクエン酸を加え固化・水洗し次いでメタノール−エー
テルより再沈澱することによりＢｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ
ｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＩＩ２２５．８６ｇ
（収率９６，２％）を得た。

ｍｐ　２１７〜２２２℃ 〔α〕智＝　−２２，１°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分
析値　ｃ３７）（４９ｆ’１７　ｏｇ　Ｓ　−１１２０
として計算値：　Ｃ，５６，５４％ｉ　Ｈ、６，５４％
、　Ｎ　、１２’、４８％測定値：　Ｃ，５６，４２％
、　Ｆｒ　、　６．６４％ｉ　Ｎ　＋　１２．５６％ｆ
２）　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−
八５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＩ＋２の合成上記（１）で得られた
ペンタペプチド２４．５７ｇ　（０，０３２モル）を上
記Ｔｌ）と同様にして脱保護、次いでｌ１ｏｃ−Ｎｅｔ
−０１１９，７２ｇを使用して混合酸無水物法による縮
合反応をさせた。得られた生成物をメタノール−エーテ
ルより再沈澱して１９．９０ｇ　（収率６９．２％）の
Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ
−Ｐｈｅ−Ｎ１１２を（！ｔた。

ｍｐ　１９９〜２０２℃ 〔α〕習＝−ａＯ，Ｏ°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分析
値　Ｃ４２Ｈ５８Ｎ８０１０Ｓ２　として計算値：　Ｃ
，５６，１１％ｉＨ，６，５０％；Ｎ、１２．４６％測
定値：　Ｃ，５６，００％、Ｈ，６，９３％；　Ｎ　、
　１２．４６％（３）　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２の
合上記（２）で得たヘキサペプチド９．！１（ｌｒ　（
０，０１１モル）を実施例１の（３）と同様にして、ｌ
１ｏｃ−Ｔｙｒ−Ｏ３ｕ８．３２ｇを作用させて縮合反
応さ・Ｕた。得られた生成物をメタノール−酢酸エチル
より固化してＢｏｃ−Ｔｙｒ−ＭｅＬ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ
ｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｂｅ−Ｎｌ１２を８．３６ｇ
（収率７１．５％）得た。

ｍｐ　２０２〜２０５℃ 〔α〕智＝　−２５，８°　（Ｃ＝１、＋＋　Ｍ　Ｆ　
）元素分析値　Ｃ５＋Ｈ６９Ｎ９０１３ｓ２・１１２０
として計算値：　Ｃ，５６，７０％、Ｈ，６，４４％ｉ
　Ｎ　、１１．６７％測定値：　Ｃ，５７，００％ｉ　
Ｈ、６，５４９ｇ　、　Ｎ　、１１．２２％（４１Ｓｕ
ｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−＾
５ｐ−１’ｈｅ−Ｎｌ１２の合成 上記（３）で得られたヘブタペゾチド４．０２ｇ（０，
００３８モル）を実施例１の（４）と同様にして脱保護
、次いで無水コハク酸０．７６ｇ　（０，００７６モル
）を作用させた。得られた生成物をメタノール−酢酸エ
チルより再沈澱して、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｄ−へ
Ｉａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−へ５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２３．
８５ｇ　（収率９５．８９１ｉ）を得た。

ｍｐ　２００〜２０３℃ （ｃｒ）　’１ｆ＝−２９，３°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）
元素分析値　Ｃ３０Ｈ６３Ｎ９０１３Ｓ２　として計算
値：　Ｃ，５６，５４％ｉＨ，５，９８％；　Ｎ　、１
１．８７％測定値：　Ｃ，５６，２６％；Ｈ＋６．３６
％ｉ　Ｎ　＋１２．０５％＋５）　５ｕｃ−Ｔｙｒ　（
ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｄ−八ｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−＾
５ｐ−ＰＩ＋ｅ−Ｎ１３の合成 上記（４）で得られた５ｕｃ−Ｔｙｒ−１’１ｅＬ−ロ
ー八ｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−＾５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎ！１２
２．１２ｇ　（２，０ミリモル）を実施例２の（６）と
同様にして硫酸化、ＤＥＡＥ−セルＩ：Ｉ−スカラム（
５Ｘ１５ｃｍ）クロマトグラフィーにより精製した。凍
結乾燥品として５ｕｅ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３１）＝　Ｍｅ
ｔ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ
）１２　（化合物ｍ）　１．２５ｇ（収率５４．９％）
を得た。

元素分析値Ｃ３ｏＨ６３Ｎ３０１０Ｓ３−Ｎ１１３−３
１１２０として計算値：　Ｃ，４９，５０％；　Ｈ、５
，９８％ｉ　Ｎ　、１１．５４％測定値：　Ｃ，４９，
６７％、　Ｈ、５，７１％ｉ　Ｎ　、１１．５２％酸分
解によるアミノ酸分析 Ａｓ１）　１．０５（１）、　ｃｒｙ　Ｏ，９９（ｔ）
、　Ｍｅｔ　２．００＋２１゜Ｔｙｒ　１．０Ｈ１１，
Ｐｈｅ　１．０１（１１赤外線吸収スペクトル：　１０
５Ｑｃ＋ｎ−１（硫酸エステル）実施例４ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｔｒｐ４１ａｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ１１２（化合物■
）の製造 （１１Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−
Ｐｈｅ−Ｎｌ１２の合成りｏｃ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓ
ｐ−Ｐｈｅ−Ｎ１３　（実施例３の（１１参照）１０．
４５ｇ　（０，０１５モル）及びＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｏ３
ｕ　９．ＯＯｇ（０，０２２モル）を使用して、実施例
１σバｌ）と同様にして縮合反応させた。得られた反応
液を濃縮し残渣にＩＮクエン酸を加え固化・水洗後、メ
タノール−水より再沈澱して８．０９ｇ　（収率６【、
１％）　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ
−Ｐｈａ−ＮＨ２をｔＵノ、二。

ｍｐ　２２５〜２２７℃ 〔α〕智＝　−２４，０°　（Ｃ＝１、ｌ）　Ｍ　Ｆ　
）元素分析値　Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８０９　Ｓとして計算値
：　Ｃ，６１，２１シロ　ｉ　Ｈ、６，１（ｉうｂ　；
Ｎ　、１２．６９％測定値：　Ｃ，６１，４４％、　Ｈ
、６，３０％Ｇ　Ｎ　、　１２．５５％＋２１　ＢｏＣ
−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｂ
ｅ−Ｎｌ１２の合成上記（１１で得られたペンタペプチ
ド７．９４ｇ　（０，００９モル）及びＢｏｃ−Ｍｅｔ
−ＯＨ３，３７ｇを使用して実施例３の（２）と同様に
して縮合反応させた。得られた生成物をメタノール−水
より再沈澱して７．ＯＯｇ　（収率７６．７％）のＢｏ
ｃ−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐ
ｈｅ−Ｎｌ１２を得た。

ｍ　ｐ　１９５〜１９７℃ 〔α〕智＝−２８，１“　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分析
値　Ｃ３ｏＨ６３Ｎ、０１ｏＳ２　として計算値：　Ｃ
，５９，２１％；Ｈ，６，２６％；　Ｎ　、１２．４３
％測定値：　Ｃ，５９，０８％ｉＨ，６，３７％；　Ｎ
　、　１２．２４％（３）　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＩ１
２の合成 上記（２）で得たヘキサペプチド３．５５ｇ　（３，５
ミリモル）を実施例１の４（３）と同様にして脱保護、
次いでＢｏｃ−Ｔｙｒ−Ｏ３ｕ　２．６５ｇを作用させ
て縮合反応させた。得られた生成物をメタノール−水よ
り再沈澱してＢｏｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔ
ｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＩＩ２を３．５１ｇ
　（収率８５．２％）得た。

ｍ９２０４〜２０６℃ 〔α〕智＝−２６．３’　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分析
値　Ｃｓ９　Ｎ９２　Ｎ＋ｏ　Ｏ＋２Ｓ２として計算値
：　Ｃ，６０，１９％、Ｈ，６１（ｉ％、　Ｎ　、１１
．９０％測定値：　Ｃ，５９，９３％、　Ｈ、６，２１
１％；　Ｎ　、　１１．３５％（４）　Ｓｕｃ−Ｔｙｒ
−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｑｐ−Ｐｈ
ｅ−ＮＩＩ２の合成 上記（３）で得られたヘプタペプチド３．４１ｇ　（２
，９ミリモル）を実施例１の（４）と同様にして脱保護
、次いで無水コハク酸０．５８ｇを作用させた。得られ
た生成物をメタノール−エーテルより固化して、Ｓｕｃ
−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−＾５
ｐ−１’ｌ＋ｅ−ＮＨ２３，１７ｇ（収率９２．８％）
が得られた。

ｍｐ　１９Ｂ〜２０１℃ 〔α〕智＝　−３１，１°　（Ｃ＝１、Ｉ）　Ｍ　Ｆ　
）元素分析値　Ｃ５８Ｈ６８Ｎ＋ｏ　０１３３７　とし
て計算値：Ｃ，５９，１７％；　Ｈ、５，８２％ｉ　Ｎ
　、１１．９０％測定値：　Ｃ，５９，４０％ｉ　Ｈ、
６，０Ｇ％ｉ　Ｎ　、１１．７５％（５１５ｕｃ−Ｔｙ
ｒ　（ＳＯ３１１）−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍ
ｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ１１２の合成 上記（４）で得られたアシル化ペプチド２．３６ｇ　（
２，０ｎｌモル）を実施例１の（５）と同様にしてピリ
ジン−無水硫酸複合体３．１８ｇを用い°ｒｔａ酸化反
応させた。更にＤＥＡＥ−セルロースカラム（５Ｘ１５
印）クロマトグラフィーにより精製した。但し、溶出液
には３０％メタノール−０，５Ｍ炭酸アンモニウム緩衝
液（ｐＨ８，５）　２　ｔｔを使用した。凍結乾燥品と
して１．２８ｇ　（収率５０．９％）　Ｓｕｃ−Ｔｙｒ
（５０３１１）−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ
−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＳＯ２（化合物■）を得た。

〔α〕智＝−１５，０°　（Ｃ＝１、Ｉ　Ｎ　Ｎ１１３
　）元素分析値Ｃ５８Ｈ６８Ｎ　ｔｏ　Ｏ１６Ｓ３・Ｎ
１１３・３１１２０として計算値ｉ　Ｃ，５２，４４％
ｉＨ，５，８４％ｉ　Ｎ　、ｌｉ、６０％測定値：　Ｃ
，５２，２１％、　Ｈ、５，７１％；　Ｎ　、１１．９
１％酸分解によるアミノ酸分析 八ｓｐ　１．０３（１）、Ｍｅｔ　１．９８（２１，Ｔ
ｙｒ　１．ｔｌＯ（１１゜Ｐｈｅ　Ｏ，９９（１１ 実施例５ Ｇｌ　ｔ−Ｔｙｒ　（５０３１１）−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−へｓｐ−円＋ｅ−ＮＩＩ２（化合
物■）の製造 実施例４の（３）で得たＢｏｃ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＳＯ２１，
７７ｇ　（１，５ミリモル）、１；り実施例４の（４）
と同様な操作で無水グルタル酸０．３４２ｇを作用させ
た。得られた生成物をメタノール−エーテルより再沈澱
して、Ｇｌｔ−ＴｙｒＭＯＬ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍ
ｅｔ−八５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＩ１２１．５０ｇ　（収率１
１３　、　’１％）を得た。

ｍｐ　２０８〜２１０℃ 〔α〕　智＝　−２５，７°　（Ｃ＝ｌ、ｌ）　Ｍ　Ｆ
　）元素分析値　Ｃ５９Ｈ７ＯＮ１００１３Ｓ２・１１
２０として計算値：　Ｃ，５８，６０％ｉ　Ｈ、６，０
＋１％、　Ｎ　、１１．５８％測定値：　Ｃ，５８，４
９％；　Ｈ、ｏ、ｏｎ％ｉ　Ｎ　、１１．５２％上記ペ
プチド１．３０ｇを実施例４の（５）と同様にして硫酸
化反応、更にＤＥＡＥ−セルロースカラム（４Ｘ　１５
ｃｍ）クロマトグラフィーにより精製して凍結乾燥品と
して６８３Ｎ　（収率４９．３％）のＧｌｔ−Ｔｙｒ（
５０３１１）−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｎｅｔ−
八ｓｐ１’ｌ＋ｅ−ＮＩ１２　（化合物Ｖ）を得た。

元素分析値Ｃ５９Ｈ７０Ｎｔｏ　Ｏ＋ｂ　Ｓ３．５ｎｌ
−４Ｈ２ｏとして計算値：Ｃ，５２，０９％；Ｈ、６−
０（１％：Ｎ　、１１．３２％測定値：　Ｃ，５１，９
２％；　Ｈ、（ｉ、（ｉ９％、　Ｎ　、１１．３３％酸
分解によるアミノ酸分析 Ａｓｐ　１．０５（１）、　Ｍｅｔ　１．９４（２）、
　Ｔｙｒ　１．０３（ｔ）。

Ｐｈｅ　Ｏ，９Ｂ（１１ 実施例６ Ｐｈｔ−Ｔｙｒ　（ＳＯ：ｓ旧−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−＾５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２（化合物■
）の製造 実施例４の（３）で得たＢｏｃ−Ｔｙｒ−ｔｌｅｔ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−＾５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌｌｚ
　１．７７ｇ　（１，，５ミリモル）より実施例４の（
４）と同様な操作で、無水フタル酸０．４４４ｇを使用
して縮合反応させた。得られた生成物をメタノール−エ
ーテルより固化してＰｈｔ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ１１２１．７
９ｇ　（収率９７．４％）を得た。

ｍ　ｐ　１８０〜１８３℃ 〔α〕智＝　−３１，４°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃ６２Ｈ６８Ｎ＋００＋３３２・ｌＩ２０として
計算値！　Ｃ，５９，８９％；Ｈ、５，６７％、　Ｎ　
、１１．２６％測定値：　Ｃ，５９，５５％；Ｈ、５，
９７％ｉ　Ｎ　、　１１．４５％上記ペプチド１．５９
ｇを実施例４の（５）と同様にして硫酸化反応、更にＤ
ＥＡＥ−セルロースカラＪ２（４Ｘ　１５０１ｍ）クロ
マトグラフィーより精製して凍結乾燥品として６３８■
（収率３７．６％）のｌ’ｈｔ−Ｔｙｒ（ＳＯ２計）−
Ｍｅｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＳＯ２（化合物■）を得た。

〔α）Ｖ＝−１８，３°　（Ｃ−１、Ｉ　Ｎ　ＮＨ３）
元素分析値Ｃ６２Ｈ６８Ｎ１００Ｉ６Ｓ３ＮＩＩ３−４
１１２０として計算値：　ｃ　、５３．４０％；　Ｈ、
５，７１％、　Ｎ　、１１．０５％測定値：　Ｃ、’５
３．６１％ｉ　Ｈ１５，（＋５％、　Ｎ　、１０．５９
％酸分解によるアミノ酸分析 八３ｐ　１．０６（ｔｌ　、Ｍｅｔ　１．９８＋２１　
、Ｔｙｒ　、０．９６（１１。

Ｐｌ＋ｅ　Ｏ，９９（１１ 実施例７ Ｓｕｃ−Ｐｈｅ　（Ｎｌｌ５Ｏ３１１）−Ｍｅｔ−Ｇｌ
ｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＩＩ２（化合
物■）の製造 ｆｌｌ　ロｏｃ−Ｐｈｅ　（ＮＨ１２）−０１１の合成
Ｈ−Ｉ’ｈｅ　（ＮＯ２）−０１１３，２７ｇ　（０，
旧４モル）及び、トリエチルアミン３．２６ｍｆを水５
０ｍ１’に溶解、水冷下Ｂｏｃ−Ｓ試薬（国産化学社製
）　４．Ｉ［１ｇ　（０，０１７モル）のジオキサン溶
液５０−を添加した。室温で１日攪拌した後、反応液に
水５０−を加え希釈し、酢酸エチルで洗浄した。その水
層を氷冷し、５ＮＩＩＣＩを添加してｐ１１２までに酸
性化した。その混液を酢酸エチルで抽出し、ｌＮｌｌＣ
ｌおよび飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウム
」二で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し残渣にヘキサ
ンを加え析出固体をろ取乾燥した。酢酸エチル−ヘキサ
ンより再沈澱してＢｏｃ−Ｐｈｅ　（ＮＯ２）−ＯＨ４
，０４，ｇ　（収率８４．０％）を得た。

ｍｐ　ｉｉｏ〜１１２℃ 〔α〕智＝＋７．７°　（Ｃ＝１、メタノール）元素分
析値　Ｃ１４）（＋ｓ　Ｎ２０６　として計算値：　Ｃ
，５４，１９％ｉＨ，５，８５％；　Ｎ　、　９．（１
３％測定値：　Ｃ，５４，１３％、　Ｈ、５，７７％ｉ
Ｎ、９．１０％上記で得られたＢｏｃ−Ｐｈｅ　（ＮＯ
２）−０１１３，９３ｇ（０，０１３モル）をメタノー
ル５０ｍＥに溶解し、５％Ｐｄ−炭素触媒１．３ｇを添
加して水素接触還元を行った（室温、８時間）。触媒ろ
去後ろ液を減圧濃縮し残渣にヘキサンを加え固化、次い
で酢酸エチル−エーテルで再沈澱して、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
　（Ｎ１１２　）−ｏ１１２．３９ｇ　（収率６７．１
％）を得た。

ｍ２１２６〜１２８℃ 〔α〕習＝　＋　２６．６°　（Ｃ＝１、メタノール）
元素分析値　Ｃ１４Ｈ２ＯＮ２０４　として計算値：　
Ｃ，５９，９９％；Ｈ、７，１９％；Ｎ、９．９９％測
定値Ｆ　Ｃ，５９，７９％；　Ｈ、７，１５％、Ｎ、９
．８５％＋２）　Ｂｏｃ−１”ｈｅ　（ＮｌｌＳＯ３−
）−０１１・カルシウム塩の合成上記（１）で得たＢｏ
ｃ−Ｐｈｅ　（ＮＨ２）−Ｏ１１１，２６ｇ　（４，５
ミリモル）をＤ　Ｍ　Ｆ　２０−及びピリジン２−に熔
解し、水冷下ピリジンー無水硫酸複合体３．５８ｇを添
加し０℃で３０分間、更に室温で２（）時間攪拌した。

得られた反応液を減圧濃縮し、残渣に氷冷水３０ｍ１！
を加え溶解させ、直ちにＩＭ酢酸カルシウム水溶液２７
ｍ１！を添加した。析出した硫酸カルシウムの沈澱を遠
心分離により除去し、そのに澄に炭酸ガスを吹き込み析
出した炭酸カルシウムの沈澱を遠心分離により除去した
。得られた」−澄を減圧濃縮した。エタノール−エーテ
ルより固化してＢｏｃ−Ｐｈｅ（ＮｌｌＳＯ３−）−０
−Ｃａ２＋を得た。

＋３１　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　（Ｎ１１ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ
−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｈｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ１１２
の合成 上記（２）で得られたスルホン化アミノ酸をＤＭＦ２０
ｍＲに熔解し、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドｏ、５７
ｇ及びジシクロへキシルカルポジ・「ミド０．９３ｇを
添加して４℃で一晩攪拌した。４Ｊｉ′出した尿素化合
物をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、その残渣にエーテルを
加え析出した沈澱をろ取乾燥した。（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　
（ＮＨ３Ｏ３−）　０３ＩＪ　−！４Ｃａ塩）Ｂｏｃ−
Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎ
ｔ１２　（ｍｆｌ　１９５〜１９７℃、〔α〕智＝　−
３０，０℃（Ｃ＝１、Ｄ　Ｍ　Ｆ　”）、元素分析値Ｃ
４１Ｎ５６　Ｎ８０１２３２　として、計算値：　Ｃ，
５５，６４％；Ｈ，６，３８％ｉ　Ｎ　、１２．６６％
　測定値：　Ｃ，５５，８５％　、Ｈ、６，５５％　ｉ
　Ｎ　、１２．５４％、　Ｎ８八。

０ｎｄｅｔｔ　ａｔ　ａｌ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣＩＩＧＩＩＩ−ｆｃａｌ
　５ｏｃｉｅｔｙ　９２巻、　１９５頁（１９７０年）
参照）２．６６ｇ　（０，００３モル）をエタンジチオ
−）Ｌｔ　Ｏ，２１ｄ！を含むトリフルオロ酢酸６＋ｔ
ｅを添加熔解し、室温で３０分間静置した。その反応液
に無水エーテル７〇−を添加し、析出沈澱をろ取乾燥し
た。その脱保護ペプチドをＤＭＦに溶解させ氷冷し、ト
リエチルアミン０．４２−を添加した。その溶液に上記
で得られた活性エステルを添加して、室温で一晩攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え固化
した。その沈澱をろ取乾燥してＢｏｃ−ｒ’ｈｅ（Ｎ１
１ＳＯ３”’　）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−
八５ｐ−１”ｂｅ−Ｎｌ１２　・カルシウム塩２．２０
ｇを得た。

（４）　５ｕｃ−Ｐｈｅ　（ＮｌｌＳＯ３ｆｌ）−Ｍｅ
ｔ−Ｇｌｙ−１’ｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＩ
＋、２の合成 上記（３）で得られたヘプタペブナ１′・カルシウム塩
に、エタンジチオール０．２ｍｅを含むトリフルオロ酢
酸１０ｍｅを添加溶解させ、０　”ｃで３０分間静置し
た。その反応液に無水エーテル１００ｍを添加し、析出
沈澱をろ取乾燥させた。その脱保護ペプチドをＤ　Ｍ　
Ｆ　３０−に熔解させ、実施例■の（４）と同様な方法
で無水コハク酸１．３ｇを反応させた。得られた反応液
を減圧濃縮し、残渣を実施例１の（５）と同様にしてＤ
ＢＡＥ−セルロースカラム（５Ｘ　１５ｃｍ）クロマト
グラフィーにより精製した。凍結乾燥品として　５ｕｃ
−Ｐｈｅ　（ＮＨ３０３１１）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（化合物■）　４
６０ｍｇを青た。

元素分析値　Ｃ４９Ｈ６２Ｎ１ｏＯ１５Ｓノ・３１１２
ｏとして計算値：　Ｃ，４９，８２％ｉＨ，５，乏）（
）％、　Ｎ　、１１．８６％測定値：　Ｃ，４９，６３
％、　Ｈ、５，６１％、　Ｎ　、１１．９６％酸分解に
よるアミノ酸分析 Ａｓｐ　１．０Ｂ（１１，６１ｙ　１．０５（１１，Ｍ
ｅｔ　２．０４（２１゜Ｐｈｅ　１．００（１）、Ｐｈ
ｅ　（Ｎｌ１２　）　０．８４（１１実施例８ Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３ｔ（）−Ｍｅｔ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（化合
物■）の製造 ＋１１　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−＾５ｐ−Ｔｙｒ−ＮｌｌＮＩ
１２の合成Ｚ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　）−Ｔｙｒ−ＯＭｅ
　（ｍｐ　１２６〜１２７°Ｃ１〔α〕智＝−４，８°
　（Ｃ−１、メタノール）、元素分析値　Ｃ２９Ｈ３Ｏ
Ｎ２　Ｃ３として、計算値二〇。

６５．１６％、Ｈ，５，６６％、Ｎ、５．２４％　測定
値：Ｃ１６５，１４％、Ｈ，５，７１％、Ｎ、５．１８
％）　４．８１ｇ　（０，００９モル）をメタノール１
５０ｍｅ及びＩ　Ｎ　ｌＩＣ１９ｒｄに熔解し、１０％
Ｐｄ−炭素触媒０．９ｇを添加して室温６時間水素接触
還元を行った。触媒をろ去しろ液を減圧蒸留・乾燥した
。Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−０１１１，１１９ｇを実施例２の（
１）と同様にして混合酸無水物を作成し、上記脱保護ジ
ペプチドと縮合反応させた。ｉｑられた生成物を酢酸エ
チル−エーテルより固化して、３．０９ｇ　（収率７１
．８％）のＢｏｃ−Ｇｌｙ−八ｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＭｅを
得た。

ｍｐ　９７〜９９℃ 〔α〕智−−１４．１°　（Ｃ＝１、メタノール）元素
分析値　Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３０９として計算値：　Ｃ，５
３，９６％ｉＨ，６，２５％ｉＮ、８．９９％測定値：
　Ｃ，５３，９５％；　Ｈ，６，６１１％、Ｎ、８．６
９％上記で得られたトリペプチドメチルエステル１．８
３ｇをメタノール１５〆に熔解さ田、９０％抱水ヒドラ
ジン１．０８−を添加して室温で１７時間攪拌した。

生成物が析出した反応液にエーテルを加えろ取乾燥した
。更に５％酢酸水により４’ｌ洗浄して１．６８ｇ（収
率９２．１％）のＢｏｃ−Ｇｌｙ−八５ｐ−Ｔｙｒ−Ｎ
ＩＩＮＩＩ２を得た。

ｍｐ１４９〜１５１　℃ 元素分析値　Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５０Ｂとし゛Ｃ計算値：　
Ｃ，５１，３９％；Ｈ、６，２５％；Ｎ　、　１４．９
８％測定値：　Ｃ，５１，１４％　；　Ｈ、６，３’７
９６　；　Ｎ　、１５．０９％（２１Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−
八ｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−ＨｅＬ−八
ｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＩＩ２Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−１’ｌ＋ｏ−ＮｌＩ２　（実施例
７の（３）参照）　０．８８５ｇ　（０，００１モル）
を同様にしてトリフルオロ酢酸６−で処理し、−り記（
すで得られたトリペプチドヒドラジド０．７０１ｇと実
施例１の（２）と同様にしてアジド法により縮合反応さ
せた。得られた生成物をＩＮクエン酸を加えて固化、水
洗後メタノールより再沈澱して０．９７ｇ　（収率７９
．５％）のＢｏｃ−Ｇｌｙ−＾ｓｐ−↑ｙｒ−Ｍｅｔ−
Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八ｓ　ｐ　−Ｐ　Ｉ＋　ｅ　
−Ｎ　Ｉｆ　２を得た。

ｍｐ　１９７〜２００℃ （α〕習＝　−３９，５°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）元素分
析値　Ｃ５６Ｈ７３Ｎ１１０，６Ｓ２・＋１□０として
計算値：　Ｃ，５４，３１％；Ｈ，６，１０％ｉ　Ｎ　
、１２．４４％測定値：　Ｃ，５４，１３％、　Ｈ、６
，０６％；　Ｎ　、　１２．１８％＋３１　Ｇ１３１−
＾５ｐ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３１１）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｒｐ−Ｍｅｔ−八３１１−Ｐｈｅ−ＮＩＩ２ 上記（２）で得られたノナペプチド０．４８８ｇ　（０
，４ミリモル）をＤＭＦＩＯ−およびピリジンｌ艷に溶
解させ、水冷下ピリジンー無水硫酸複合体０．６３７ｇ
を添加して、０℃で３０分間、次いで室温で１７時間Ｉ
Ｗ拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、その残渣にメ
タノール２０ｉ、ブタノール２０−および０．５Ｍ酢酸
カルシウム水溶液１２−を添加した。析出した硫酸カル
シウムの沈澱を遠心分離により除去し、その上澄を減圧
蒸留・乾燥した。その残渣に水を加え、固体を洗浄して
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−八５ｐＴｙｒ　（ＳＯ３−）−Ｍｅｔ
−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＨＮ３　
・カルシウム塩を０．５０３ｇ得た。

その硫酸化ペプチド・カルシウム塩をエタンジチオール
０．１ｍｌを含むトリフルオＩ′□ＪＷＰｗＩ５−で□
℃、３０分間処理した。反応液に無水エーテルを加え析
出沈澱をろ取した。その固体を実施例１の（５）と同様
にして、ＤＥＡＥ−セルロースカラム（３Ｘ７ｃｍ）ク
ロマトグラフィーを行、った。ただし０．３Ｍ炭酸アン
モニウム緩衝液（＋ｔｌｌ　８．５）　１ｇを用いて溶
出した。凍結乾燥品としく　Ｇａｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（
Ｓ０３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八ｌ！
ｐ−１’１１（］−町　（化合物■）　０．２４３ｇ　
（収率５ｏ、８％）を持た。

元素分析値Ｃ５１Ｈ６５１”Ｊｌｌ　０．７　ｓ３．　
Ｎｌｌ：、−５１１２０として計算値：　Ｃ，４６，８
５％；　Ｈ、６，０１９（１ｉ　Ｎ　、１２．８６％測
定値：　Ｃ，４６，８０％　；　Ｈ、５，８Ｇ％　；　
Ｎ　、１２．８１％酸分解によるアミノ酸分析 Ａｓｐ　２．０５＋２）、　Ｇｌｙ　１．９９（２）、
　Ｎｅｔ　２．００（２）　。

ＴＶｒ　Ｏ，９７（１１，Ｐｈｅ　Ｏ，９９（１１赤外
線吸収スペクトル：　１０５０Ｃ１１１（硫酸エステル
）実施例９ β−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３１１）−Ｍｅｔ
−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−＾５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（
化合物■）の製造 （ｌｌＢｏｃ−β−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＩ
Ｉ２実施例８の（１）と同様にしてＺ　−Ａｓｐ　（Ｏ
Ｂｚ　）−Ｔｙｒ−ＯＭｅ　４．８１ｇ　（０，００９
モル）およびＢｏ’ｃ−β−八へａ−０１１２．０４ｇ
よりＢｏｃ−β−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ　３
．２５［！　（収率７５．０％）を得た。

ｍｐ８８〜９０℃ 〔α〕智＝−２２，４”　（Ｃ＝１、メタノール）元素
分析値　Ｃ２２Ｈ３＋Ｎ３０９として計算値二〇　、５
４．８８％ｉ　Ｈ、６，４８％、Ｎ、８．１３％測定値
：　Ｃ，５４，９７％；Ｈ，６，６４％；Ｎ、８．４２
％更にそのトリペプチドメチルエステルｉ、ｓｅｇを同
様にヒドラジド化して、１．１８ｇ　（収率７５．７％
）のＢｏｃ−β−Ａｌａ−八５ｐ−Ｔへｒ−ＮＨＮＨ２
を得た。

ｍｐ　１８３〜１８６℃ 元素分析値　Ｃ２１Ｈ３＋Ｎ５　ｏ３として計算値：　
Ｃ，５２，３８％：　Ｈ、６，４９％；　Ｎ　＋１４．
５５％測定値：　Ｃ，５２，１２％ｉＨ，６，４７％；
　Ｎ　、１４．４５％（２１Ｂｏｃ−β　−＾１ａ−＾
ｓｐ−Ｔｙｒ−Ｎｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５
ｐｌＰｈｅ−ＮＨ２の合成 実施例８の（２）と同様にしてＢｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ
−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２０，８８５
ｇと上記（１）で得たＢｏｃ−β−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｔ
ｙｒ−ＮＨＮＨ２０，７２２ｇを、アジド法により縮合
反応させて、ＯＪ７７ｇ　（収率７９．１％）のＢｏｃ
−β−八へａ−＾ｓｐ−Ｔｙｒ−Ｎｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２を得た。

ｍ　ｐ　２０７〜２０９℃ （＆）　Ｖ−−４１，０’　（Ｃ＝１、Ｉ）　Ｍ　Ｆ　
）元素分析値　ｃ５７Ｈ７５Ｎ１１ｏ１６ｓノ　として
計算値：　Ｃ，５５，４６％；Ｈ，０，１２％；　Ｎ　
、　１２．４８％測定値：　ｃ　、ｓｓ、６ｓ％；　Ｈ
，６，１４１％　；　Ｎ　＋　１２．３２％（３）β　
−Ａｌａ−八５ｐ−Ｔｙｒ　（５Ｏ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇ
Ｉｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ−１’ｈｅ−Ｎｌｌｚの
合成 上記（２）で得られたノナペプチド０．４９４ｇ　（０
，４ミリモル）を実施例８の（３）と同様にして硫酸化
、カルシウム塩形成、脱保護、精製を行うことにより０
．２４３ｇ　（収率５ｏ、１％）のβ−ＡＩ＋＋−Ａｓ
ｐ−Ｔｙｒ　（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−
Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２　（化合物■）を得
た。

〔α〕督＝−３３，２°　（Ｃ＝　０．５、Ｉ　Ｎ　Ｎ
１１３　）元素分析値Ｃ５２Ｈ６７ＮＩ＋　０１７　Ｓ
３・Ｎ１１３・４Ｈ２０として計算値：　Ｃ，４７，９
２％、Ｈ，６，０３％ｉ　Ｎ　、１２．８９％測定値：
　Ｃ，４８，０５％ｉＨ，５，６４％；　Ｎ　、１２．
６６％酸分解によるアミノ酸分析 Ａｓｐ　２．０９（２）　、　Ｇｌｙ　Ｏ，９Ｂ（１１
、Ｍｅｔ　２．０７（２）　。

Ｔｙｒ　１．０５（１）、　Ｐｈｅ　Ｏ，８４（１）、
β−／ｌｌａ　０．９”＃１）赤外線吸収スペクトル：
　１０５０ｃ＋ｎ〜１（硫酸エステル）〔薬理試験〕 ■）胆嚢収縮作用 試験はＢｅｒｔａｃｃｔｎｉ　Ｇ、　ｅｔ　ａｌ、の方
法（Ｂｒ、　Ｊ。

Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、３４巻、２９１〜３１０頁（１９
６８年）〕に準拠した。

１１ａｒｔｌｅｙ’系雄モルモット（体重４００〜６０
０ｇ）をウレタン麻酔し、背位固定した。次に開膝し、
胆Ｒｗｉ頂部をＦＤピックアップ（型式：　Ｓ　Ｂ−１
丁目本光電機株式会社）に接続されたセルフインではさ
み、プリアンプ（型式：ＲＵＰ−２５＋Ｕ本光電機株式
会社）を介してレクチコーダー（型式：）？’、ＪＢ−
３０１２日本光電機株式会社）上に描記させた。標準溶
液および本発明によって製造された各種ペプチド溶液を
頚静脈投Ｉｊシ、胆嚢収縮による記録用紙のピークの高
さに、１、り比活性をめた。結果を表１に示す。

表１＝胆嚢収縮作用 表１より明らかのように、化合物■及び化合物■はＣＣ
Ｋ−８と同等あるいはそれ以上の活性を示した。化合物
■及び化合物■も若干の活性を示した。しかしながら化
合物Ｖ、化合物■及び化合物■に関してはほとんど活性
を示さず、さらには化合物Ｉ及び化合物Ｈに関しては全
く活性を示さなかった。

２）膵外分泌促進作用 試験はｄｏｃｋｒａｙの方法（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、
　２２５巻、６７９〜６９２頁（１９７２年）〕に準拠
してウィスター系雄ラット（体重２８０ｇ前後）を２４
時間絶食し、麻酔下で行った。

幽門部、総肝管の一二指腸開ロ部の結紮をし、肝臓側の
総肝管の逆向きにカニュレーションし胃液の排出を行い
ながら膵液を採取した。標準溶液及び本発明によって製
造されたペプチド溶液（５０ｐｆ！＞を１時間毎に静脈
投与した。投与後３０分間の膵液分泌増加量とその２８
０ｎｍにおける紫外線吸光度により総蛋白分泌増加量を
めた。結果を第１〜４図に示す。

即ち膵液分泌増加量について本発明の各種化合物のうち
化合物■、化合物■、化合物■及び化合物■はＣＣＫ−
８と同等もしくはそれ以上の作用効果を示し、化合物■
はＣＣＫ−８の約半分の作用効果を示したが、化合物Ｉ
、化合物■及び化合物■は作用効果を全く示さなかった
。

一方総蛋白分泌増加量に９いては、本発明の各種化合物
のうち、化合物■及び化合物■はＣＣＫ−８と同等もし
くはそれ以上の作用効果を示し、化合物■、化合物■、
化合物■及び化合物■はＣＣＫ−８の半分もしくはほぼ
同等の作用効果を示したが、化合物Ｉ、化合物■及び化
合物■は作用効果を全く示さなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は本発明の各種化合物とＣＣＫ−８と
における膵液分泌増加効果を比較したものであり、第３
図及び第４図は本発明の各種化合物とＣＣＫ−８とにお
ける総蛋白分泌増加すＪ果を比較したものである。 特許出願人　天野製薬株式会社 第１図 ０．１　０．２　０．５　１．０ サンプル濃度（０８１５０１ｍ） ｉ２図 サンプル＋１ユ度（ｌ１ｇ／　５０Ｈ＋　＋）第３図 ０．１　０．２　０．５　１．０ サンプルｌ農度（ｌ１ｇ１５０μＩ） 第４図 ０．１　０．２　０．５　１．０ サンプルどユ度（ｕｇ１５ｏμｍ） 手続補正書（自発） 昭和５９年７月２ｇ日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第２０１１０６６ ２、発明の名称 新規ペプチド ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　愛知県名古屋市中区錦−丁目２番７号５、補正の
対象 明細書の発明の詳細な説明の旧 ６、補正の内容 （１）明細書第４頁第１４行目にｒＬｎｈｋｅＪとある
をｒＬｕｈｋｅＪと補正します。 （２）同第６頁第１７行目に「スルフェニルジフェニル
」とあるを「スルフェニル、ジフェニル」と補正します
。 （３）同第７頁第１３行目に「ペプチド結合形式反応」
とあるを「ペプチド結合形成反応」と補正します。 （４）同第９頁第１３行目に「その残基に」とあるを「
その残渣に」と補正します。 （５）同第１１頁第６行目のｒＤＤＣ法等により」の後
に「縮合させて得られた」を挿入しまず。 （６）同第１２頁第１５行目に［’　５ｕｃ−八５ｐ−
Ｔｙｒ　（５０３１１）−Ｊとあるをｒ　５ｕｃ−Ｔｙ
ｒ　（５０３＋１）−Ｊと補正しまず。 （７）同第２１頁第１５行目の「実施例１と同様」とあ
るを［実施例１の（２）と同様」と補正しまず。 （８）同第３３頁第１６行目にｒＨ，６，６９％」とあ
るをｒＨ，６，１１％」と補正します。 （９）同第３８頁第５行目の「〔α〕智＝　−３０，０
℃」とあるを「〔α）Ｖ＝−ａｏ、ｏｏ」と補正します
。 （１０）同第４６頁第１８行目、第２０行目、および第
４７頁第１行目に「日本光電機株式会社」とあるを「日
本光電工業株式会社」と補正しまず。 （１１）同第４７頁（表１中、化合物■の比活性）にｒ
ｏ、４ｊとあるをｒ＜１．０．、ｌと禎正します。 （１２）同第４８頁第１２行目に「総肝管」とあるを「
総胆管」と補正します。 （１３）同第４８頁第１２行目に「開口部の結紮をし、
」とあるを「開口部を結紮し、」と？ｄｉ正します。 （１４）同第４８頁第１３行目にＬ総肝管の」とあるを
「総胆管に」と補正します。 （１５）同第４８頁第１３〜１４行目に１胃液の」とあ
るを「胆汁液の４と輔正します。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（１） ％式％（１） 〔式中Ｒ１はｐＧＩｕ、　Ｘ　−Ｒ２−ＣＯ−（Ｘ　Ｌ
   ｔ水素、カルボキシル基又はアミン基を示し、Ｒ２は低
   級（Ｘは水素、カルボキシル基又はアミン基を示す。）
   を示し、ＡはＡｓｐ又は単に結合部を示し、Ｂ　ハＴｙ
   ｒ　（ＳＯ３１１）　又ハＰｈｅ　（ＮｌｌＳＯ３）１
   ）　ヲ示シ、ＣはＭｅｔ　、、Ｌｅｕ　％又はＮ１ｇを
   示し、Ｄは、ＧＩＦ又はＤ−アミノ酸を示し、８番；Ｉ
   ：Ｍｅｔ　％　Ｌｅｕ又はＮｌｅを示し、ＹはＮｌＩ２
   　、Ａｓｐ−川又はＡｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ＋２　テ／に
   される（ただしＲ１がｐＧＩｕ、Ｊ（ＯＯＣ−カＴｙｒ
   　（５０３１１）　、Ｃ及ヒＥカＭａＬ　、　ＤカＧ１
   ｙ　Ｔ：あるとき、ＹはＮｌ２又はＡｓｐ−Ｎｌ２であ
   る。）。〕で表される新規ペプチド。