JPS60104093A - アイラントン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野及び構成 本発明は下記一般式（１）で表わされる新規なアイラン
トン誘導体及びその製造法に関する。

（式中Ｒが炭素数３〜２２の飽和直鎖脂肪酸残基及び炭
素数６〜１９の２−メチル−飽和脂肪酸残数５〜１８の
α、β−不飽和脂肪酸残基及び炭素数６〜１９の３−メ
チル−不飽和脂肪酸残基のと従来から、抗腫瘍作用を有
する種々の天然物や天然物由来の化合物が注目され、こ
れらの中の少数のものは既に実用に供されているが、こ
れを制癌剤として適用する場合、効力、毒性等の諸点で
いずれも一長一短があり、未だ満足と言えるものは存在
しないのが現状である。

これら抗腫瘍作用を有する天然物として、旧（からエチ
オピアにおいて癌の治療に用いられていたニガキ科植物
、Ｂｒｕｃｅａ　ａｎｔｉｄｙｓｅｎｔｅｒｉｃａ　Ｍ
ｉｌＬの有効成分プルセアンチン（Ｂｒｕｃｅａｎｔｉ
ｎ）が下記式（８）の化合物であることが確認された（
例えばＫｕｐｃｈａｎ等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
、３８．１７８　（１９７３）；米国特許第３９６９３
６９号、英国特許第１４４００９４号参照）。

この確認を契機として同−植物及び同属植物中よりブル
セアンタリン、ブルセインＢ１ジヒドロプルセアンチン
、ブルセインＤ、Ｅ、プルセオサイドＡ１デヒドロアイ
ランチノン、グラウカルビノンなどの天然又はそれらよ
り誘導されたクアシノイド系化合物が明らかにされ、そ
の制癌作用も試験されている（以上、上掲誌の他Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、。

並、　６４Ｂ　（１９７５）　；同誌並、　６５４　（
１９７５）　ｉ同誌４６、１１３８　（１９８１）　、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、　６８．８８３（１
９７９）参照）。

しかし、これらクアシノイド系化合物は抗腫瘍作用は一
応認められるとしても、毒性、効力の点において、制癌
剤としての使用は未だ充分ではなかった。

本発明者らも従来からニガキ科、シンシュ（神樹）（又
はニワウルシ）（八１ｌａｎｔｈｕｓ　ａｌｔｉｓｓｉ
ｍａ。

Ｓｗｉｎｇｌｅ＋　Ｓｉｍａｒｕｂａｃｅａｅ　）の植
物体中に含まれるトリテルペンである下記化合物、アイ
ラントン（２） に着目し、その種々の誘導体を合成して薬理テストを行
なった結果、前記式（１）で表わされる新規なアイラン
トン誘導体が抗腫瘍作用を有することを見出した。

本発明に係わる前記式（１）の新規なアイラントン誘導
体は公知化合物であるアイラントン（２）を出発原料と
して公知方法（例えば特開昭５８−５２２８３号公報、
同５Ｂ−１３５８７８号公報参照）に示した方法により
得ることが出来る１５β−ヒドロキシアイラントン−ト
リアシレート（３）から例えば以下の工程により製造す
ることができる。

以下余白 エステル化 （３）　（４） （５）　（１ａ） 上記各式においてＲ′はアシル基を示し、Ｒは炭素数３
〜２２の飽和直鎖脂肪酸残基、または炭素数６〜１９の
２−メチル−飽和脂肪酸残基を示す。

また、前記式（１）において１３位がβ−メチルである
場合には上記化合物（３）から次の工程で合成すること
が出来る。

（６） （７）　（１ｂ＞ 上記各式においてＲ′はアシル基を示し、Ｒは炭素数５
〜１８のα、β−不飽和脂肪酸、又は炭素数６〜１′ｇ
の２−メチル−α、β−不飽和脂肪酸残基を示す。

即ち、１５β−ヒドロキシアイラントン−トリアシレー
ト（３）と炭素数３〜２２の飽和直鎮脂肪酸、又は炭素
数６〜１９の２−メチル−飽和脂肪酸の酸クロリド、酸
無水物をトリエチルアミン、ピリジン等のアミン系塩基
、或いは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を
用い１５−位の水酸基をアシル化する。またはこれらの
カルボン酸と１−エチル−２−フルオロピリジニウムテ
トラフルオロボレート又は１−メチル−２−クロロピリ
ジニウムトシレートをフン化セシウム、又は４−ジメチ
ルアミノピリジンにより１５位の水酸基をアシル化する
することにより１５−アシルオキシアイラントントリア
シレート（４）が得られる。

このアイラントン誘導体（４）は緩和な加水分解条件下
で加水分解することにより１５−アシルオキシアイラン
トン（５）にすることが出来る。この加水分解反応をあ
まり強い条件で実施すると１５位のエステル基自体も加
水分解されるので苛酷な条件は避けなければならない。

緩和な加水分解手段としては、例えばアルカリ金属アル
コキシドの希釈アルコール溶液中で反応させるのが好ま
しい。

この１５−アシルオキシアイラントン（５）を塩素系、
エーテル系、エステル系等の溶媒に溶かしｍ−クロル−
過安息香酸、ｐ−ニトロ−過安息香酸、過安息香酸、過
酸化水素水等によりエボキシ体（１ａ）は得られる。

また１５β−ヒドロキシアイラントン−トリアシレート
（３）をパラジウム・炭酸バリウム、パラジウム・硫酸
バリウムにより接触還元することにより二重結合の還元
された化合物（６）が得られる。この化合物（６）の新
たに生じた１３位のメチル基の配置は１２−位の水素が
シングレット（Ｊ１２−１３＝　０　）であることによ
りβ配置と考えた〔参照Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣＩ＋ｅｍ、
’、１９．１１３０　（１９７６）　）。

この化合物（６）を前述した１５−位アシル化により１
５−アシルオキシジヒドロアイラントン誘導体（７）が
得られる。このアシル化は前述した方法を用い炭素数５
〜１８のα、β−不飽和脂肪酸残基、炭素数６〜１９の
３−メチル−α、β−不飽和脂肪酸残基等が１５位の水
酸基に導入出来る。

次いでこのジヒドロアイラントン誘導体（７）は前述し
た加水分解条件を用いて加水分解することにより新規ジ
ヒドロアイラントン誘導体（１ｂ）を得ることができる
。

本発明に係わる新規なアイラントン誘導体（１ａ）の置
換基Ｒとしては、例えばプロピオン酸残基、ブタン酸残
基、ペンタン酸残基、ヘキセン酸残基、ヘプタン酸残基
、オクタン酸残基、ノナン酸残基、デカン酸残基、ウン
デカン酸残基、ドデカン酸残基、ｌ・リゾカン酸残基、
テトラデカン酸残基、ペンタデカン酸残基、ヘキサデカ
ン酸残基、ヘプタデカン酸残基、オクタデカン酸残基、
ノナデカン酸残基、アラキシン酸残基、ヘキサデカン酸
残基、ベヘニン酸残基、２−メチルペンタン酸残基、２
−メチルヘキサン酸残基、２−メチルへブタン酸残基、
２−メチルオクタン酸残基、２−メチルノナン酸残基、
２−メチルデカン酸残基、２−メチルウンデカン酸残基
、２−メチルドデカン酸残基、２−メチルトリデカン酸
残基、２−メチルテトラデカン酸残基、２−メチルペン
タデカン酸残基、２−メチルベキサデカン酸残基、２−
メチルヘプタデカン酸残基、２−メチルオクタデカン酸
残基等を例示することができる。

また新規なアイラントン誘導体（１ｂ）の置換基Ｒとし
ては、例えば２−ペンテン酸残基、２−ヘキセン酸残基
、２−へブタン酸残基、２−オクテン酸残基、２−ノネ
ン酸残基、２−デセン酸残基、２−ウンデセン酸残基、
２−ドデセン酸残基、２−トリデセン酸残基、２−テト
ラデセン酸残基、２−ペンタデセン酸残基、２−へキサ
デセン酸残基、２−へブタデセン酸残基、２−オクタデ
セン酸残基、３−メチル−２−ペンテン酸残基、３−メ
チル−２−ヘキセン酸残基、３−メチル−２−へブタン
酸残基、３−メチル−２−オクテン酸残基、３−メチル
−２−ノネン酸残基、３−メチル−２−デセン酸残基、
３−メチル−２−ウンデセン酸残基、３−メチル−２−
ドデセン酸残基、３−メチル−２−トリデセン酸残基、
３−メチル−２−テトラデセン酸残基、３−メチル−２
−ペンタデセン酸残基、３−メチル−２−へキサデセン
酸残基、３−メチル−２−ヘプタデセン酸残基、３−メ
チル−２−オクタデセン酸残基等を例示することができ
る。

大−施例 以下に本発明の詳細な説明するが、これらの実施例は本
発明を限定するものでないことはいうまでもない。

実施例１ １５β−（２′−メチル−デカノイル）オキシ−１３，
２１−エポキシアイラントンの製造１−１ １５β−（２−メチル−デカノイル）オキシアイラント
ン３００ｍｇ　（０，５４ミリモル）を１．２−ジクロ
ロエタン２ｍｌに溶かし、ｍ−クロル過安息酸５７７ｍ
ｇ（５当量）を加え、室温で三日攪拌した。これに１０
％亜硫酸ナトリウム水溶液を数ｍｌ加え、１５分間攪拌
した。次いで飽和食塩水を加えエーテルで数回抽出した
。エーテル部を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。エーテルを減圧下留去し、得られ
た残渣を、メルク社製シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
　６０　（２３０〜４００メソシユ）〕を充填したフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー〔留出溶媒、ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル−１：３〕で精製すると、標題化合物
が１９９ｍｇ（収率６４％）得られた。

ここで得られた標題化合物ば分取薄層クロマトグラフィ
ー〔展開溶媒ベンゼン：エタノール−８５：１５）によ
り２成分に分離でき、生成比は１：　４　（３６０Ｍｌ
ｌｚ　ＰＭＲにより見積った）であっ＋３．（２り た。両者は△　エポキシドの立体配置の違い（αとβエ
ポキシド）による異性体と考えられる。又両者は３６０
　Ｍｌｌｚ　ＰＭＲよりエステル部分の２′位の立体配
置の異なる二つの異性体（２’　−Ｒ体、２′−８体）
の混合物であることがわかった。

得られた化合物及びその異性体の物理化学的恒数を表−
■に示す。

以下余白 実施例２ １３．２１−ジヒドロ−１５β−ヒドロキシアイラント
ントリアセテートの製造 ０ＣＯＣＴ。

１５β−ヒドロキシアイラントントリアセテ−１−３，
０ｇ（５，８ミリモル）を酢酸エチル３００ｍ１に溶か
し、触媒として５％パラジウム−炭酸バリウム（７５０
ｍｇ）を加え、室温、大気圧下で５時間接触水素添加し
た。触媒を濾別し、酢酸エチルを加えると結晶９００ｍ
ｇが析出した。この結晶をメルク社製シリカゲル（Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ　６０　（２３０〜４００メソシュ）〕
を充填したフラッシュカラムクロマトグラフィー〔溶出
溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：３〕で精製すると
、標題化合物が５８０ｍｇ（収率１９％）得られた。

１３位のメヂル基ばＰＭＲスペクトルデータよりβ配置
であった。得られた化合物の物理化学的恒数を表−２に
示す。

実施例３ １３．２１−ジヒドロ−１５β−（２’−）ランス−ウ
ンデセノイル）オキシアイラントン−トリアセテートの
製造 ０ＣＯＣ１１３ ２−トランス−ウンデセン酸２６４ｍｇ（１，５当量）
及び１−エチル−２−フルオロピリジニウムテトラフル
オロボレート３７０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶かし
、フン化セシウム８７０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌
した。

この溶液を１３．２１−ジヒドロ−１５β−ヒドロキシ
アイラントントリアセテート４７０　ｍｇ（０，９０ミ
リモル）の塩化メチレン（１８ｍｌ）溶液にデカンテー
ションにより加えた。

次いでフン化セシウム８７０　ｍｇを加え、室温で４時
間攪拌した。

この溶液を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をメルク社製シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
　６０　（２３０〜４００メ・ノンユ）〕を充填したフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し〔留出溶媒
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１，２：１）、標題化合物
４７０＋ｎｇ（収率７４％）を得た。

得られた化合物の物理化学的恒数を表−２に示す。

実施例４ １３．２１−ジヒドロ−１５β−（３′−メチル−２′
−１−ランス−オフテノイル）オキシアイラントン−ト
リアセテートの製造 ０ＣＯＣ１１３ ３−メチル−２−トランス−オクテン酸２６０ｍｇ　（
１，５当量）及び１−エチル−２−フルオロピリジニウ
ムテトラフルオロボレート４５５　ｍｇを塩化メチレン
２＋ｎｌに溶かし、フッ化セシウム１０００ｍｇを加え
、室温で１時間攪拌した。

この溶液を実施例２で得たジヒドロアイラントン５８０
ｍｇ（１，１ミリモル）の塩化メチレン溶液（，２５ｍ
１）にデカンテーションで加えた。

次いでフン化セシウム１ｇ、４−ジメチルアミノピリジ
ン触媒量を加え、室温で６時間攪拌した。

実施例３と全く同様の後処理をし、得られた残渣をメル
ク社製シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　（２３
０〜４００メソシユ）〕を充填したフランシュカラムク
ロマトグラフィーで精製し〔留出溶媒ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル−１，２：ｌ）、標題化合物５１０ｍｇ（収率
７０％）を得た。

得られた化合物の物理化学的恒数を表−２に示す。

実施例５ １３．２１−ジヒドロ−１５β−（２’　−１−ランス
−ウンデセノイル）オキシアイラントンの製造 実施例３で得たアイラントン−トリアセテート４２０ｍ
ｇ　（０，６１ミリモル）を０．０１規定のカリウムメ
トキシドのメタノール溶液４２ｍ１に溶かし、室温で２
時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加え、ｐＨを４〜
５にし、メタノールを留去後、残液に水を加え、塩化メ
チレンで３回抽出した。塩化メチレン層を水、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留
去後、得られた残渣を、メルク社製シリカゲル（Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ　６０（２３０〜４００メツシユ）〕を充
填したフラッシュカラムクロマトグラフィーで楕製し〔
留出溶媒ｎ−ヘキ号ノン：酢酸エチルｌ：１．２）、標
題化合物４６　ｍｇ　（収率１３％）を得た。

得られた化合物の物理化学的恒数を表−３に示す。

実施例６ １３．２１−ジヒドロ−１５β−（３′−メチル−２１
−トランス−オフテノイル）オキシアイラントンの製造 実施例４で得たアイラントントリアセテート４７０ｍｇ
　（０，７１ミリモル）を０．Ｏ１規定のカリウムメト
キシドのメタノール溶液４７ｍ１に熔かし、室温で３．
５時間攪拌した。実施例５と全く同様の後処理をし、得
られた残渣をメルク社製シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ　６０　（２３０〜４００メソシユ）〕を充填したフ
ランシュカラムクロマトグラフィーで精製しく留出溶媒
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：　２）　、標題化合物
１５８　ｍｇ　（収率４２％）を得た。

得られた化合物の物理化学的恒数を表−３に示す。

以下余白 試験側二本発明化合物のマウス白血病Ｐ３８８に対する
効果 実施例１．５及び６で製造した化合物を使用して本発明
化合物のマウス白血病Ｐ３８８に対する効果を試験した
。

試験は、マウス白血病Ｐ３８８の細胞１０　個を接種し
て、試験化合物を６匹１群のＢ　Ｄ　Ｆｒ　系マウス（
♀）の腹腔内に表示した用量で５日間連続投与して実施
した。

以下の表に示した形量は、全マウスの四散（分母）に対
する薬物投与期間中に薬物の毒性のために死亡したマウ
スの四散（分子）を示し、また延命率（ＩＬＳ％）は以
下の式で計算した。

延命率（ＩＬＳ％）−〔（投与群の生存日数）／（対照
群の生存日数）　）　Ｘ１００−　１００　（％）化合
物　用量　形量　延命率 （ｍｇ／ｋｇ）　（ＩＬＳ％） 実施例１　２．５　０／６　２４ 、、　５　０／６　３９ １０　０／６　４２ ２０　０／６　５４ ３０　０／６　６６ ４０　１／６　４２ 実施例５　２０　０／６　１５ 実施例６　２０　０／６　１２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、一般式 ％式％ （式中Ｒが炭素数３〜２２の飽和直鎖脂肪酸残基及び炭
   素数６〜１９の２−メチル−飽和脂肪酸残５〜１８のα
   、β−不飽和脂肪酸及び炭素数５〜１９の３−メチル−
   α、β−不飽和脂肪酸のとき”Ｈ 誘導体。 ２、一般式 ％式％ （式中Ｒは炭素数３〜２２の飽和直鎖脂肪酸残基及び炭
   素数６〜１９の２−メチル−飽和脂肪酸残基を表わす）
   で表わされるアイラントン誘導体を酸化することを特徴
   とする一般式 （式中Ｒは前記定義の通りである）のアイラントン誘導
   体の製造法。 ３、一般式 （式中Ｒ′は低級アルキルアシル基及びベンゾイル基を
   表わす）を有する１５−ヒト、ロキシアイラントントリ
   アシレートを還元して一般式（式中Ｒ′は前記定義の通
   りである） を有するジヒドロアイラントン誘導体となし、次いでア
   シル化して一般式 （式中Ｒ′は前記定義の通りであり、Ｒは炭素数５〜１
   ８のα、β−不飽和脂肪酸残基及び炭素数６〜１９の３
   −メチル−α、β−不飽和脂肪酸残基を表わす）を有す
   るアイラントン誘導体を製造するか、或いは更に必要に
   応じて、これを部分加水分解して一般式 （式中Ｒは前記定義の通りである）を有するアイラント
   ン誘導体とすることを特徴とするアイラントン誘導体の
   製造法。