JPS60105683A - 新規セフエム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規セフェム化合物及びその医薬として許容さ
れる塩類に関する。さらに詳細には、本発明は、抗菌活
性を有する初規セフェム化合物及びその医薬として許容
される塩並びにその製造法に関する。

本発明のセフェム化合物は新規であって、次式（１）： 〔式中、Ｒ１は、アミノ基又は保ａされたアミノ基：Ｒ
２及びＲ４は、それぞれカルボキシル基又は保護された
カルボキシル基；Ｒ・は、水素原−ｉ−、ハロゲン原子
、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又
は基−ＣＨ２Ｙ　（式中、Ｙは、水素原子、ハロゲン原
子、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アシ
ルオキシ基、置換基を有していてもよい複素環チオ基又
は置換基を有していてもよいピリジニオ基を表わす）：
Ｗは基−（ＣＨ，）、−（ｎ＝２〜１０）、置換基を有
していてもよいメチレン基、置換基を有していて１［い
ビニル誘導体基、アセチレン誘導体基、置換基を有して
いてもよいフェニレン基、複素環誘導体基又はシクロア
ルキレン基を表ワス〕で示される。

化合物（１）にはシン及びアンチ異性体が存在するが、
本発明はいずれの異性体であってもよく、またそれらの
混合物であってもよい。更には、互変異性体、アミノチ
アゾール型及びイミノチアゾリン型が存在するが、これ
らにあっても本発明に含まれる。

目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩の適当な例
としては、通常の非毒性の塩であシ、そのような塩とし
てはアルカリ金稿塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩など）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など）のような金属塩、アンモニウ
ム塩、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン塩など）、有機酸との塩（例えば、酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ギ酸塩、ト′ルエンスルホン酸塩など）、
無機酸との塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸場など）、またはアミノ酸との塩（例えば、ア
ルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）
などが含まれる。

上記および下記の説明において、釉々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明すると次の通シである。

「低級」なる語句は特にことわらないかぎシ炭素原子数
１〜６を意味するものとする。

「保護されたアミノ基」はアシルアミノ、又は、少なく
とも１個の適当な置換基を有していてもよいアル（低級
）アルキル（例えば、ベンジル、トリチルなど）のよう
な通常の保護基によって置換されたアミン基などを含む
。

「アシルアミノ」におけるアシル部分の適当な例として
は、脂肪族アシル基及び芳香族環又は複素環を含むアシ
−基が挙げられ、さらに詳細５は、低級アルカノイル（
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、バレリル、インバレリル、オキザリル
、サクシニル、ピバロイルなど）；低級アルコキシカル
ボニル（例エバ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、ｌ−シクロプロピルエト
キシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）；
低級アルカンスルホニル（例ｔ　ｉｆ、メシル、エタン
スルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルボ
ニル、プリンスルホニルなト）ニアレーンスルホニル（
例エバ、ベンゼンスルホニル、トシルなど）；アロイル
（何重ば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル、フタロイル、インダンカルボニルなど）；アル
（低級）アルカノイル（例えば、フェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニルなど）エチル（低級）アルコキシカ
ルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニルなと）などが挙げられ、さらにこ
のよりなアシル部分はハロゲン（塩素、臭素、フッ素及
びヨウ素）などのような少なくとも１個の適当な置換基
を有していてもよい。

このように定義されるアシルアミノ基の好ましい例とし
ては、低級アルカノイルアミノが挙げられ、最も好まし
１例としては、ホルムアミドが挙げられる。

「保護されたカルボキシル基」はエステル化さレタカル
ボキシルなどを含み、そのようなエステル化されたカル
ボキシル基のエステル部分の適当な例としては、アリル
エステル；低級アルキルエステル（例えば、メチルエス
テル、エチルエステル、グロビルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル、ｌ−シクロプロピ
ルエチルエステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル（例えば、アセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオ
キシメチルエステル、バレリぶオキシメチルエステル、
ピパロイルオキシメチルエステル、１もしくは２−アセ
トキシメチルエステル、１もしくは２−プロピオニルオ
キシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ルなど）、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエ
ステル（例えば、２−メシルエチルエステルなど）また
はモノ（もしくはジーもしくはトリー）ハロ（低級）ア
ルキルエステル（例えば、２−ヨードエチルエステル、
２，２．２−トリクロロエチルエステルなど）などの少
なくとも１個の適当な置換基を有する低級アルキルエス
テル；低級アルケニルエステル（例エバ、ビニルエステ
ル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（
例エバ、エチニルエステル、フロビニルエステルナト）
；少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいア
ル（低級）アルキルエステル（例えば、ベンジルエステ
ル、４−．７’）キシベンジルエステル、４−ニトロベ
ンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル
ツメチルエステル、３．４−ジメトキシベンジルエステ
ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジーｔｓｒｔ−ブチルベ
ンジルエステルなど）；少なくとも１個の置換基を有し
ていてもよいアリールエステル（例エバ、フェニルエス
テル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、
Ｌｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル
、メシチルエステル、ツメニルエステル；及び置換基を
有していてもよい（２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル°などが挙げられる。

前記のようなエステル化されたカルボキシル基の好まし
い例としては、低級アルコキシカルボニル（例エバ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、インブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル、“ペンチルオキシカルボニル、ｔａｒｔ−ペ
ンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニルなど）、七ノー
もしくはジーもしくはトリフェニル（低級）アルコキシ
カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベン
ズヒドリルオキシカルボニルなど）およびこれらのニト
ロ基価換体（例えば、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルなどンおよび低級アルカノイルオキシ（低級）アル
コキシカルボニル（例えば、アセトキシメトキシカルボ
ニル、１−もしくは２−プロピオニルオキシエトキシカ
ルボニル、１−もしくは２−アセトキシエトキシカルボ
＝／’、１−　モしくは２−もしくは３−アセトキシグ
ロボキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボ
ニル、ヘキサノイルオキシメトキシカルボニルなど）な
どが挙げられ、最も好ましい例としては、４〜ニトロベ
ンジルオキシカルボニルおよびピバロイルオキシメトキ
シカルボニルが挙げられる。

「低級アルキルチオ基」の適当な例としては、メチルチ
オ、エチルチオ等のＣＩ”−Ｃ４の低級アルキルチオ基
等が挙げられる。

「低級アルコキシ基」の適当な例としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、最も好
ましくはメトキシである。

「ハロゲン」の適当な例としてれ、塩素、臭素またはヨ
ウ素が挙げられ、好ましくは塩素または臭素であシ、最
も好ましくは塩素である。

基−ＣＨ，Ｙ基におけるＹの「アシルオキシ基」として
は、例えば、低級アルカノイルオキシ基（特に、アセト
キシ基）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メト
キシカルボニルオキシ基）、Ｎ−置換されてもよい九ル
バシン酸の了シル基（例えば、カルバモイルオキシ基、
Ｎ−メチルカルシ（モイルオキシ基）等が挙げられる。

また、基−０Ｈ２ＹにおけるＹの「置換基を有していて
もよい複素環チオ基」とは、次式（ＶＤ　：６ 〔式中、Ｒ′及びＲ６は同一でも異なっていてもよく、
それぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基を表
わす〕 で示されるピリジニオチオ基、又は１〜４個の環窒素原
子及び場合によシさらに＃累及び硫黄から選択された別
の環へテロ原子を有し且つ環炭素原子を介してチオ基に
結合する、置換されたもしくは非置換の複素環基である
。

このような複素環基は特に、場合によジ置換された、例
えば、下記の置換基を含む、芳香族または部分的に飽和
された性質の５員又は６員の単環式ジアザ−、トリアザ
−、テトラザー、チアザ−、チアジアザ−、チアトリア
ザ−、オキサザ−又はオキサジアザ−環式基である。

複素環基が対応する５員単環式基である好ましい複素環
チオ基は、殊に、イミダゾリルチオ基、例えば、２−イ
ミダゾリルチオ基；場合によジ低級アルキル基及び／又
はフェニル基で置換されたトリアゾリルチオ基、例えば
、ＩＨ−１，２，３−トリアゾル−４−イルチオ基、１
−メチル−ＩＨ−１，２，３−）リアゾル−４−イルチ
オ基、Ｉ　Ｈ−１゜２．４−　）リアゾル−３−イルチ
オ基、５−メチル−Ｉ　Ｈ−１，２，４−）リアゾル−
３−イルチオ基、３−メチル−１−フェニル−１）（−
１，２，４−）リアゾル−５−イルチオ基、４，５−ジ
メチル−４Ｈ−１，２，４−）リアゾル−３−イルチオ
基又は４−カルボキシメチル−もしくは４−フェニル−
４Ｈ−１，２，４−）リアゾル−３−イルチオ基；又は
特に場合によシ前記のようにして置換されたテトラゾリ
ルチオ基、例えば、ＩＨ−テトラゾルー５−イルチオ基
、１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イルチオ基、１
−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イルチオ
基、１−（２−カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾル
ー５−イルチオ基、１−スルホメチル−ＩＨ−テトラゾ
ルー５−イルチオ基、１−（２−スルホエチル）−１Ｈ
−テトラゾルー５−イルチオ基、１−（２−ジメチルア
ミノエチル）　−ＩＩ（−テトラゾルー５−イルチオＪ
、ｌ−７，：ｃ＝ニル−Ｈ−テ）　５ツルー５−イルチ
、を基又はｘ　−（４−クロロフェニル）−１Ｕ−テト
ラゾルー５−イルチオ基：場合によジ低級アルキル基も
しくはチェニル基で置換されたチアゾリルチオ基又はイ
ンチアゾリルチオ基、例えば、２−チアゾリルチオ基、
４−（２−チェニル）−２−チアゾリルチオ基、４，５
−ジメチル−２−チアゾリルチオ基、３−インチアゾリ
ルチオ基、４−インチアゾリルチオ基又は５−イソチア
ゾリルチオ基；特にまた、場合によシ前記のようにして
置換されたチアジアゾリルチオ基、例えば、１，２゜３
−チアジアゾル−４−イルチオ基、１，２．３−チアジ
アゾル−５−イルチオ基、１１３１４−チアジアゾル−
２−イルチオ基、２−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ル−５−イルチオ基、２−（３−カルボキシプロピオニ
ルアミン’）　−１，３，４−チアジアゾル−５−イル
チオ基、１，２．４−チアジアゾル−５−イルチオ基、
３−メチル−１，２，４−チアジアゾル−５−イルチオ
基又は１，２．５−チアジアゾル−３−イルチオ基；チ
アトリアゾリルチオ基、例えば、１，２，３．４−チア
トリアゾル−５−イルチオ基；場合により前記のように
置換されたオキサジノルチオ基又はイソチアゾリルチオ
基、例えば、５−オキサジノルチオ基、４−メチル−５
−オキサジノルチオ基、２−オキサジノルチオ基、４，
５−ジフェニル−２一対キサゾリルチオ基又は３−メチ
ル−５−インオキサジノルチオ基；又は場合によシ前記
のように置換されたオキサジアゾリルチオ基、例えば、
１，２．４−オキサジアゾルー５−イルチオ基、２−メ
チル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イルチオ基、
２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル
チオ基、５−（４−ニトロフェニル）　−１，：Ｒ４−
オキサジアゾル−２−イルチオ基又は２−（２−チェニ
ル）　’−Ｌ３＋４−オキサジアゾル−５−イルチオ基
である。

また、「置換基を有していてもよいピリジニオ基」とは
、 次式（至）： ６ 〔式中、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよく、
それぞれ、水素原子：メチル基等の低級アルキル基（Ｃ
，−ｃ、　）　：カルバモイル基；カルボキシル基：ス
ルホン酸；又はメトキシ基等の低級アルコキシ基（Ｃ，
〜Ｃ４）を表わす〕で示される四級アンモニウム基；又
は 次式（ロ）： ６ 〔式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であシ；Ａは−ｃｕ
、−１−ｓ−１−〇−又は−Ｎｌ（−を表わす〕で示き
れる四級アンモニウムチオ基が挙げられる。

基Ｗにおける［置換基を有していてもよいメチレン基」
の適当な例としては、メチレン、モノメチルメチレン、
ジメチルメチレン、フェニルメチレン等が挙げられ： 「置換基を有していてもよいビニル誘導体基」の適当な
例としては、ビニレン、ジメチルビニレン等が挙げられ
： 「アセチレン誘導体基」の適当な例としては、アセチレ
ン等が挙げられ； 「置換基を有していてもよいフェニレン基」の適当な例
としては、フェニレン等が挙げられ；「複素環誘導体基
」の適当な例としては、ピリジン、フラン、チオフェン
、チアジアゾール、チアゾール等の基が挙げられ； 「シクロアルキレン基」の適当な例としては、シクロプ
ロバレン、シクロヘキサレン等カ挙ケラれる。

上記のセフェム化合物（１）は、以下の二つの方法のい
ずれかによって製造される。

方法１： 次式（■）： ４ 〔式中　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又は基−Ｃｆ（
２Ｙ　（式中、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、保護されたカルボ°゛キシル基、アシルオキシ
基、置換基を有していてもよい複素環チオ基又は置換基
を有していてもよイヒリシニオ基を表わす〕：Ｒ６は、
カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基を表わす
〕で示される化合物もしくはそのアミン基における反応
性誘導体又はそれらの塩に、 次式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１は、アミン基又は保護されたアミノ基：Ｒ
２は、カルボキシル基又は保護されたカルホー’Ｉ−シ
＃基；ｗは、基−（ＣＨ桟７　（ｎ＝２〜１０）、置換
基を有していてもよいメチレン基、置換基ヲ有していて
もよいビニル誘導体基、アセチレン誘導体基、置換基を
有していてもよいフェニレン基、複素［？導体基又はシ
クロアルキレン基を表わす〕 で示される化合物もしくはそのカルボキシル基における
反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめることによっ
て製造できる。

化合物（ＩＩ）のアミノ基における反応性誘導体の適当
な例としては、化合物（…）とアルデヒド、ケトンなど
のようなカルボニル化合物との反応によって生成したシ
ック塩基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン型
異性体；化合物（釦とビス（トリメチルシリル）アセト
アミドなどのようなシリル化合物との反応によって得ら
れたシリル誘導体；化合物（ＩＱと三塩化リン又はホス
ゲンとの反応によって生成した誘導体などが挙げられる
。

化合物（ＩＩ）および釦の適当な塩としては、有機酸と
の塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）又は無
機酸との塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩など）のような酸付加塩；アルカリ金属塩又は
アルカリ土類金に塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）のような金属
塩；アンモニウム塩：有機アミン塩（例えば、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩なト＞：すどが
挙げられる。

化合物（Ｉ）のカルボキシル基における反応性誘導の適
当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド　、ｚ、７
　ｋ、、′物、活性アミド、活性エステルなどが挙げら
れ、さらに詳細には、酸塩化物、酸臭化物；置換リン酸
（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、シンエ
ニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など
）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭
酸アルキル（例えば）炭酸メチル、炭酸エチルなど）、
脂肪族カルボン酸（例えば、ピバリン酸、吉草酸、イソ
吉草酸、２−エチル酢酸、トリクロロ酢酸など）又は芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸など）のような酸との
混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又は
テトラゾールとの活性アミド；又は活性エステル（例え
ば、シアンメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル［（ＣＩ（３）、　Ｎ−ＣＨ−）
エステル、ビニルエステル、グロバルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニル
エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニル
アゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニ
トロフェニルチオエステル、Ｐ−ルジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピベＩＪジルエステル、８−キノリル
チオエステルなど）、もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（
例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒ
ドロキシ−ｚ−（ＩＨ）　−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールナト
）とのエステルなどが挙げられる。

これらの反応性誘導体は使用すべき化合物（１）の種類
によって適宜選択される。

この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジンのような慣用溶媒又はこの反応に
悪影響を与えない他の有機溶媒中で行われる。これらの
溶媒は水と混合して使用してもよい。

この反応において、化合物偵）を遊離酸の形又は塩の形
で使用する場合、縮合剤の存在下に反応を行うのが望ま
しく、このような縮合剤としては例エバ、Ｎ、Ｎ′−ジ
シクロへキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド：Ｎ　、　Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド：Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミンプロピル）カルボジ
イミド：　Ｎ、Ｎ−カルボニルビス　（２−メチルイミ
ダゾール）：ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン：ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；エトキシアセチレン；ｌ−アルコキシ−１−クロロ
エチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル：
ポリリン酸インプロピル：オキシ塩化リン；三塩化リン
；塩化チオニル：塩化オキサリル；トリフェニルホスフ
ィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリ
ウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イン
キサゾリウムヒドロキシド分子内塩：１−（ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）　−６−クロロ−ＩＨ−ベ
ンゾトリアゾール：ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によって得
られるいわゆるヴイルスマイヤー試薬などが挙げられる
。

この反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在下に行っ
てもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素アル
カリ金屑（例えば、炭醒水素す）　ＩＪウム、炭酸水素
カリウムなど）、炭酸アルカリ４属（例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（
例えば、炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキル
アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
など）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルそルホリン、
Ｎ。

Ｎ−ジ（低級）アルギルベンジルアミンなどが掌げられ
る。

反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下々いし加
温下に行われる。

本発明において、目的化合物（１）のシン異性体り化合
物（船と出発化合物（１）の対応するシン異性体とを、
例えば前記ヴイルスマイヤー試薬の存在下に中性条件で
反応させることによって得ることができる。

方法２： 次式〇Ｖ）　： Ｒ４ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｗＨ前記ト同義テ
ある〕 で示される化合物に、 次式（Ｖ）： Ｒ２−Ｗ−ＣＯ，Ｈ（Ｖ） 〔式中　１２及びＷは前記と同義である〕で示される化
合物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体
又はそれらの塩と反応せしめることによシ製造できる。

式ＯＶ）の化合物はそれ自体公知の物質であるが、該物
質は、例えば、特開昭５４−１３２５９３に準じて次の
ように製造される。

次式（■）： 〔式中　１１１及びＲ４は前記と同義である〕で示され
る化合物に、 次式（至）： 〔式中、ｌｔ′は前記と同義であ（、：、　：　Ｒ？及
びＲ８は同一でも異なっていてもよく、それぞれ低級ア
ルキル基を表わす〕 で示される化合物又はそのカルボキシル基にをける反応
性誘導体を反応せしめ、次いで、オキシム置換基を選択
的に脱保護化することによシ、式α）の化合物が得られ
る。

本発明の化合物（１）は、かかる公知の化合物Ｇ）を式
（Ｖ）の化合物で、方法１のアシル化反応に準じてアシ
ル化することによシ得られる。このうチ、特に、ヴイル
スマイヤー試薬を用いたアシル化法が利用される。

方法ｌ又は方法２によシ得られた、本発明化合物（１）
に含まれる次式（Ｉす： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＷは前記と同義であシ；
Ｘはハロゲン原子又はアシルオキシ基を表わす〕 で示される化合物に核性化合物を反応せしめて次式（Ｉ
ｂ）： 〔式中、ｉｆ、Ｒ２、Ｒ４及びＷは前記と同義であシ；
２は核性化合物残基を表わす〕 で示される化合物を得ることができる。

例えば　Ｒ３が−ＣＨ，Ｙであって、Ｙが前記式（２）
又は（至）を表わす化合物（Ｉｂ）ａ、相当する化合物
（１＆）をそれぞれ、例えば、次式（７）又は（η：〔
式中、−及びＲ７は前記と同義である〕で示されるピリ
ジン類と反応せしめることにより製造される。

また、例えば、Ｒ３が−ＣＨ，Ｙであって、Ｙが含窒素
複素環チオ基等の請求核性化合物残基を表°わす化合物
（Ｉｂ）は、相当する化合物（Ｉｎ）を次式〇）：Ｒ”
−８Ｈ 〔式中、ＲＩ′は前記の含窒素複素環基を表わす〕で示
される含窒素複素環チオール類等の核性化合物と反応さ
せることによって製造される。この変換反応は、変換部
分のセフェム環上の３−位に限って見れば、３位アシロ
キシ基の核置換反応として先行各種文献および特許（例
えば、Ｅ、Ｈ。

１ｉ’１ｙｎｎ編集、セファロスポリン　アンド　ペニ
シリン、第４章、第５部、第１５１頁、１９７２年アカ
デミツク・プレス社発行：特公昭３９−１７９３６号：
特公昭３９−２６９７２号；特公昭ｊａ−ｘｘｚｇａ号
）に開示されるものと本質を同じくするものであり、従
ってこれらと同一あるいは準する手順でもって実施され
る。

求核性化合物のうち含窒素複素環チオールは遊離で使用
してもよいが、ナトリウム又はカリウムのようなアルカ
リ金属塩の聾で有利に使用される。

本反応は溶媒中で行うのが望ましく、例えば、水、重水
又は原料と反応しない有機溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトン
、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキサイ
ド、テトラヒドロフラン等が単独で又は混合溶媒として
用いられる。反応温度、・時間は使用する原料、溶媒等
によって左右されるが、一般に０〜１００℃、数時間〜
数日の範囲で適宜選ばれる。反応は中性附近、１！１２
〜８、好ましくは５〜８で行うのがよい。トリメチルベ
ンジルアンモニウムプロミド、トリエチルベンジルアン
モニウムプロミド、トリエチルベンジルアンモニウムヒ
ドロキシドのような界面活性作用を有する四級アンモニ
ウム塩を反応系に添加することによって本反応を円滑に
進行させることもある。

また空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体
雰囲気下で行うことによって有利な結果が得られる。

含窒素複素環チオールは、例えば、１）へテロサイクリ
ック・ケミストリー（Ａ、Ｒ，カトリツキおよびＪ、　
Ｋロゴスキー著、ジョン・ウィリー・アシドサンズ社、
１９６０年）の第５章、ヘテロサイクリック・カンバウ
ズ、第８巻（Ｌ　Ｃ，エンデルフィールド編、ジョン・
ウィリー・アンドサンズ社、１９６７年）の第１章、ア
ドバンセズ・インへテロサイクリック・ケミストリ、第
９巻（Ａ、Ｒ，カトリツキおよびＡ、　Ｊ、ブルートン
編、アカデミツク・プレス社、１９６８年）の１６５−
２０９頁又は大有機化学（小竹無二雄監集、朝食書店）
第１５巻などに開示されているそれ自体公知の方法ある
いはそれに準じて製造するか、２）公知であるかあるい
は前記１）の方法で得られた複素環チオール中のチオー
ル以外の官能基をそれ自体公知の化学変換反応に附すこ
とによって製造される。

なお、以上の反応で得られた本発明化合物（１）におい
て、必要であれば、常法に従い、カルボキシル保護基及
び／又はアミン保護基の除去、あるいはカルボキシル基
の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換を行ってモ
ヨイ。

また、この発明において、目的化合物（１）７５Ｅ４−
位及び／又はオキシム位において遊離の酸の形で得られ
る場合及び／又は化合物（１）　７５（遊離アミノ基を
有する場合、この化合物は常法によって医薬として許容
される塩に導かれる。

本発明化合物（１）を得るための出発化合物（置）及び
ＱＶ）には、シン及びアンチ異性体、互変異性体、アミ
ノチアゾール型並びにイミノチアゾ１Ｊン型７）（存在
するが、本発明にあってはいずれを用いてもよい。

本発明の目的化合物（１）およびその医薬として許容さ
れる塩は新規化合物であシ、強い抗菌活性を示し、ダラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広い範囲の病原性微
生物の発育を阻止し、特に経口投与用の抗菌剤として有
用である。

本発明の目的化合物（１）又はその医薬として許容され
る塩を治療の目的で投与するにあたって杜、上記化合物
を有効成分として含有し、経口投与、非経口投与又は外
用に適した有機又は無機、固体又は液体の賦形剤などの
医薬として許容される担体と混合した慣用の製剤の形で
投与できる。このような製剤としては、カプセル、錠ｕ
＋、１＝ａｍ、軟膏、坐剤、溶液、懸濁液、乳剤など力
（挙げら才りるわ さらに必要によシ前記製剤に補助Ｎｌ、安定斉ｊ１湿潤
剤又は乳化剤、緩衝液その他の通常（Ｅ　Ｊｆｌされる
添加剤を含有させることができる。

化合物（１）の投与量は患者の年令および状態によって
異なるが、本発明の化合物の平均１回投与量は、約１０
■、５０〜．１ｏｏ岬、２５０巧、５００１Ｗ、１００
０ηで、病原性微生物による感染症の治療に投与できる
。一般的に、１日当ｐｌｆｆＷ２）尿中排泄 測定法 １、　試験β−ラクタムをリン酸緩衝液（…＝６．５）
または古木で１　ｍ９７　ｍｅに溶解し一群３匹の　Ｉ
ＣＲ−ＪＣＬ系、雄、４週令マウスに１−宛経口投与し
た（投与量は５０η／Ｋｆと々る）。

２　投与後４時間までの尿を採取し、ペーパーディスク
法によるｂｉｏａｓｓａｙ　によシ尿中濃度を測定し尿
中回収率を算出した。

試験結果 実施例１３の化合物　尿中排泄３４．６　％実施例　１ ７−（２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル
）−２−（Ｐ−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−セフェム−３−
（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（シン異性体）
の製造２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（Ｐ−ジフェニルメト印シカルポニルベンゾイ
ルオキシイミノ）酢酸カリウム塩（シン異性体）３８（
ｌｙを酢酸エチル３０ｄ、テトラヒドロフラン１０−の
混液に懸濁し水冷した。５チＨＣ１で−（＝　２．５に
調整し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、この溶液に１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール７０Ｗｑ及び７−アミノ−３−（１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル２５０■ｔ　加ｋ
　溶解した。氷冷しジシクロへキシルカルボジイミド１
０３１１Ｉｆを加え５℃で１０時間攪拌した。酢酸０．
１−加え、更に３ｏ５＋攪拌し、析出した不溶物を除去
した。ろ液を２．５チ冷塩酸１ｏゴ及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した
。和光ゲルＣ−２００１６ｔで精製しく酢酸エチル−ト
ルエン）、表題の化合物３１Ｑｍｆを得た。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、δ値、ｐｐｍ、ＣＤＣ４）３．６
０（２Ｈ，ｂｓ）　３．７５（３Ｈ，ｓ）　４．１５，
４．３５（２）ＬＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈり　５．００　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　５．９５　（ＩＨ。

ｄ、ｄ、　Ｊ＝−５Ｈｚ、　９Ｈｚ）　６．８６　（ｌ
）５ｓ）　６．９５　（ＩＨ，ｇ）７．０６（ＩＨ，リ
　７．２０〜７．４０　（３６Ｈ，ｍ）　８．１３　（
４Ｈ。

ｂｓ） 実施例　２ ７−［２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル
）−２−（３−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオ
ニルオキシイミノ）アセトアミド）、−３−（１−メチ
ルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（シン異性
体）の製造０　０ ＋ １ ２−（２−）リチルアミノチアゾーｈ−４−イル）−２
−（３−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニルオ
キシイミノ）酢酸カリウム塩３５２＋ｖ（シン異性体）
及び７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン（Ｒジ
フェニルメチルエステル２５０■を実施例１と同様に処
理して表題の化合物１００ηを得た。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、δ値、Ｐｐｍ、ＣＤＣ１，）２．
２〜２．３５　（４１（、ｍ）　３．６５　（２Ｈ，ｂ
ｓ）　３．７６（３Ｈ，す４．１５．４−４２　（２Ｈ
＋　ＡＢｑ　、Ｊ：１３．６　ＨＱ　５．００　（Ｉ　
Ｈｔ　ｄ。

Ｊ＝５Ｈリ　５．８５（ｌｆ（、ｄ、ｄ、Ｊ＝５１（！
、９Ｉ（り　６．８０（ＩＨ，リ　６−８５　（Ｉ　Ｈ
＃　８）　６−９０　（Ｉ　Ｈａ　Ｉ）　７．２０〜’
Ｉ−３５（３６Ｈ，ｍ） 実施例　３ ７−［２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル
）−２−（２−ジフェニルメトキシカルボニル−２，２
−ジメチルアセトキシイミノ）アセトアミド］−３−（
１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（
シンＪ％性体）の製造 ０ ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−ジフェニルメトキシカルボニル＝２．２−ジメ
チルアセトキシイミノ）酢酸カリウム塩４５０り（シン
異性体）、７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル３０５■を実施例１と同様
に処理して表題の化合物３５０■を得た。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、δ値Ｉ　ＰＰｍ１　ＣＤＣｔ、
）１．５５　（６Ｈ，ｂｓ）　３．６０　（２Ｈ，ｂｓ
）　３．７６　（３Ｈ，ｓ）４．１５，４．３６　（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）　４．９０　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝４．８Ｈｚ）　５．５５（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．
８Ｈｚ、８．２Ｈｚ）　６．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．
２Ｉ（ｚ）　６．３０（１１（、ｓ）　６．８５（２Ｈ
，ｂｇ）７．２０〜７．３０　（３６Ｈ，ｍ） 実施例４ ７−（：２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｚ−ジフェニルメトキシカルボニル−２，
２−ジメチルアセトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
メチルー３−セフェム−４−カルボン酸も一ブチルエス
テル（シン異性体）の製造Ｃｏ、−Ｃ（Ｃ１（、）ｓ 土 １ ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−ジフェニルメトキシカルボニルー２．２−ジメ
チルアセトキシイミノ）酢酸３７５■（シン異性体）、
７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
ＭＬ−ブチルエステル１５０■を実施例】と同様に処理
して表題の化合物１７７キを得た。

ＮＭＲ（８０Ｍｕｚ、δ値　ｐ　ｐｍ　、ＣＤＣ４３）
１．５０（１５）１．ｓ）　２．１０（３Ｈ，ｂｓ）　
３．００，３．３５（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ）　４．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）　５．−５５（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝ｓＨｚ、
９Ｈｚ）　６．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）６．８０
　（ＩＨ，［１）　６．９０　（１）１．８）　６．９
５　（ＩＨ，８）　７．２０〜７．３５　（２６Ｈ、ｍ
） 実施例５ ７−（：２−（２−トリチルアミンデアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ジフェニルメトキシカルボニルー２．
２−ジメチルアセトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
メチルー３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル（シン異性体）の製造 Ｃｏ２ＣＨ，０−Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）。

１ ↓ ０ ２−（２−）グチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−ジフェニルメトキシカルボニル−２゜２−ジメ
チルアセトキシイミノ）酢酸カリウム塩３２０４（シン
異性体）７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル１４０■を
実施例１と同様に処理して表題の化合物１１０ｑを得た
。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、δ値＊　Ｐ　Ｐ”　＊　ＣＤＣ
Ｚｓ　）、Ｉ−２０（９Ｈ＋　ｓ）　１−５５　（６Ｈ
＋　ｄ）　２−１０　（３Ｈ、ｓ）　３−０５　ｓ３．
３５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）　４．９０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）５、５０　（Ｉ　Ｈｒ　ｄ　、
　ｄ　＋　Ｊ＝４．８Ｈｚ　、Ｊ＝＝８．２）（ｚ　）
　５．８０　＋　５−９０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝５Ｈリ
　６．２５　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８．２Ｈす６．７５
　（ＩＨ，ｇ）　６．９　（ＩＨ，ｓ）　７．１０〜７
．３０　（２６Ｈ，ｍ）実施例　６ ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（３−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオ
ニルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（
シン異性体）のｉ嬰造Ｃ０ＩＣＨＰｈ。

２−（２−）グチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニルオ
キシイミノ）酢酸カリウム塩３７０り（シン異性体）７
−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル２２０■を実施例１と同様に
操作して表題の化合物３５０ｍ９を得た。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、δ値　ｐ　ｐｍ　、　ＣＤＣｌ　
３　）２．８５（４１（、ｂｓ）　３．５０（２）Ｉ、
ｂａ）　５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈリ　５．２
５（Ｈｌ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　５．４０（ＩＨ，ｄ＋Ｊ
＝１２Ｈｚ）　５．８５　（１）１．ｄ、ｄ、Ｊ＝４．
８Ｈｚ、９．６Ｈｚ）　６．７０〜７．１０　（ＩＨ，
ｍ）　６．８５　（ＩＨ，リ　６．９５　（ＩＨ，ｓ）
　６．９８（Ｉ　ＨＴ　８）　７．３０　（３６Ｈ＋　
ｍ）実施例　７ ？−（２−（２−）グチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（ｐ−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイ
ルオキシイミノ）゛ｒセトアミド〕−３−（Ｎ−メチル
ピリジニオ−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルクロリドの製造 イ）　７−［２−（２−）グチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（ｐ−ジフェニルメトキシカルボニルベ
ンゾ−ｆルオキシイミノ）アセトアミ）”）−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルポン酸ジフエニルメ
チルエステルＣｏ、ＣＨＰｈ。

０ ７−フェノキシアセトアミド−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１
．１２を乾燥塩化メチレン３０−に溶解し一３０℃に冷
却した。Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．５６　ｍ及び五
塩化リン０．５２を加え、−３０℃で１時間、０℃で１
時間攪拌し、−４０℃に冷却した。メタノール８ゴを滴
下し徐々に温度を室温まで上昇させ、室温下１時間攪拌
した。氷水の中に加え、水冷下３０分攪拌した。水洗し
、水冷下飽和重曹水で−１＝　７．０に調整し、水洗し
た。

７−アミノ−３−セフェム−３−クロロメチル−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルヲ含ム塩化メチレン
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しもこれとは別に、２−
（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
Ｐ−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオキシイ
ミノ）酢酸力ＩＪウム塩（シン異性体）　７５（ＩＴｎ
ｇを酢酸エチル３０−、テトラヒドロフラン１０−の混
液に懸濁しｉｋ冷下２．５チ塩酸でｍ＝３．０に調整し
た。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。

これに先ＩＣ４％；＋’ｃ７−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルを含む混液を加え、１−ヒドロキシベンズ）　＋
７アゾール１３５りを加え氷冷した。ジシクロへキシル
カルボジイミド２０６ｍｇを加え５℃で終夜攪拌した。

析出した不溶物を戸数し、Ｆ液を濃縮乾固し、酢酸エチ
ル３０−に溶解した。冷２．５チ塩酸、水及び飽和食塩
水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した
。和光ゲルＣ−３００１００ｇでフラッシュカラム精製
し、目的物７５０ηを得だ。（系：トルエンー酢酸エチ
ル）、。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、δ値、ｐｐｍ、ＣＤＣ６，）３．
２５，３．５５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）　
４．３２（２Ｈ，ｂｓ）ｓ、０５（ＩＫ、ｄ、Ｊ＝４．
８）Ｉｔ）　５．９０（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．８１１
ｇ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ）　６．９０　（ＩＨ，Ｂ）　６．９５
　（１１（、ｆｉ）　７．０６　（ＩＩ（、ａ）　７．
２０〜７．２５　（３６ｕ、ｍ）　ｓ、ｔ２　（４Ｈ，
ｈａ）→　７−（２−（２−）クチルアミノチアゾール
−４−イル）−２＝　（ｐ−ジフェニルメトヤシカルボ
ニルベンゾイルオキクイミノ）アセトアミド］−３−（
Ｎ−メチルピリジニオ−４−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルクロ
リド イ）で得た７−［２−（２−）クチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（ｐ−ジフェニルメトキシカルボニ
ルベンゾイルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル１６０■を乾燥テトラヒドロ７ラン５−に
溶解した。この溶１ＫＮ−メチルー４−ビリジチオン４
０■を加え、５℃で２４時間攪拌した。減圧下に濃縮乾
固しイソプロピルエーテル及び酢酸エチルで洗浄した。

表題の化合物１０２１ｖを得た。

ＮＭＲ（８０ＭＨｌ、δ値Ｉ　ＰＰｍ１　ＣＤＣｔ、）
３．３０，３．７５　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４．４Ｈ
π）　４．２０−　（５Ｈ，ｂｅ）５．００（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４．８Ｈｚ）　５．８５（ＨＩ、ｄ、ｄ、Ｊ＝４
．８１ｆ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ　）　６．８５　（ＩＨ，ｓ）　６．９
７　（ＩＨ，ｓ）　７．１９　（ＩＨ，リ　７．３０（
２６Ｈ，ｍ）　７．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈり８．１
５（４１−１，Ｒ）　８．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ＝
）　９．５０（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝８．３Ｈｚ　） 実施例８ ？−（２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル
）−２−（ｐ−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−メチルテ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（シン異性体）
の製造イ）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体）の製造６．５２の２−（２−）
ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸（シン異性体）を塩化メチレン６０−に加え
、更に、２−メトキシプロベン６−を加えた。室温で３
０分間攪拌した。濃縮乾固し、再び３０−の塩化メチレ
ンに溶解し、更に６−の２−メトキシプロペン６−を加
えて同温度で３０分間攪拌した。減圧下に濃縮乾固し表
題の化合物５，８ｔを得た。

Ｅｘ）　？−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（、ｌ−メチル−１−ノドキシエトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）＝３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル Ｃｏ、ＣＨＰｌ”ｔ ↓ 力の工程で得た２−（２−）ＩＪチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキ
シイミノ）酢酸５．２２及び７−アミノ−３−（１−メ
チルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル４．２　
ｔ　ヲ塩化）チレン６゜−に溶解した。１−ヒドロキシ
ベンズトリアゾール−１４ｔを加え水冷した。ジシクロ
へキシルカルボジイミド２ｆを加え５℃で２４時間攪拌
した。

不溶物を戸数し、水洗後減圧下濃縮し表題の化合物７．
２ｔを得た。

ＮＭＲ（８０Ｍ　Ｈｚ　、δ値ｔ　ｐｐｍｔ　ＣＤＣｌ
２）１．５０　（６Ｈ，ｂリ　３．２５　（３Ｈ，１１
）　３．６５　（２Ｈ，す３．７５（３Ｈ，ｓ）　４．
ｚ５，４．４０（２Ｂ、ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）　５．
００゛（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ’）　５．８５　（
ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ　）　６．７８　（ＩＨ，ｓ）　６．９
５　（ＩＨ，ｓ）　７．３０　（２６ｎ　＋　ｍ） ノ９　７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−
（］−］メチルーテトラゾールー５−イルチオメチル−
３−セフェム−４１カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル（シン異性体）→で得られた７−（２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−
１−メトキシエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（
１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３
ｖをアセトン２０−に溶解し、更に５ＴｎｔのＩＮ塩酸
を加え室温で１時間攪拌した。

減圧下濃縮し、酢酸エチル５０−に溶解し、水洗後硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮乾固しエーテルで
結晶化させた。表題の化合物１．５ｔを得た。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、δ値、　ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ２）
３．７０　（２Ｈ，ｂ８）　３．７５　（３Ｈ，８）　
４．２０　、４．４０　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）　５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
．８Ｈｚ）　５．６５（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ
、　８．３Ｈｚ）　６．９０　（ＩＩｊ、　ｓ）６．９
５　（ＩＨ，８）　７．３０　（２６Ｈ，ｍ）→　７−
（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（ｐ−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオ
キシイミノアセトアミド）−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル Ｉ ノ）で得られた７−（２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
］−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（シンＡ性体）１．７ｆ及びｐ−ジフェニルメ
トカルボニル安息香酸６７０ｙｇをテトラヒドロフラン
５０−に溶解し４−ジメチルアミノピリジン２４０ηを
加え、更にジシクロへキシルカルボシイはド４１０■を
加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を戸数しｐ液を減
圧濃縮し、再び酢酸エチル５０　ｍｌに溶解し、水、冷
２．５塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧濃縮し７残渣を和光ゲルＣ−２０
０１０（ｌで精製した（系：トルエンー酢酸エチル）。

表題の化合物１．１２　ｆを得た。

実施例１で得た化合物と同一の物性を有する。

実施例　９ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸
塩（シン異性体）の製造７−（２−（ｚ−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（ｐ−ジフェニルメト
キシカルボニルベンゾイルオキシイミノ）アセトアミド
〕−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル１８０１Ｗを７ニソール０．２　ｍｌ　ＩＩＣ
溶解しトリフロロ酢酸２ｔｎｔを加え５℃で３８ｓｌｂ
’ｌ攪拌した。イソプロピルエーテル２０−中に加工析
出した塩を戸数した。イソプロピルエーテルで洗浄し、
白い粉末の表題の化合物４０■を得た。

ＮＭＲ（４ｏｏＭｎｚ、δ値、ＰＰｍｐ　ＤＭＳＯ−ｄ
、）３．５７，３．７５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ
）　３．９２（３Ｈ，す４．２５，４．４０　（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）　５．２２　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝４．８Ｈｇ）　５．９７（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．
８Ｈ２，８，３Ｈり　７．１５（ＩＨ，８）　８．０７
．８．１２（４Ｈ，Ａ、Ｂ、ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）実施
例１０ ７−（２−（２〜アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３−カルボキシプロピオニルオキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（＋−メチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ酢
酸塩（シン異性体）の製造 実施例２で得た７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（３−ジフェニルメトキシカル
ボニルプロピオニルオキシイ≧））アセトアミド）−３
−（］−］メチルテトラゾールー５−イルチオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル１００■ヲ実施例８と同様に処理して表題の化合物３
４岬を得た。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、δ値、　ＰＰｍ、　ＤＭＳＯ−
ｄ、　）２．５０　（２Ｈ，ｍ）　２．７０　（２Ｈ，
ｍ）　３．６０　、３．７５　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈ！　）　３．９２　（３Ｈ，リ　４．２５　
、４．４０　（２Ｈ，ＡＢｑ　。

Ｊ＝１３．５Ｈｇ　）　５．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
．８Ｈｇ　）　５．８２　（ＩＨ。

ｄ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈリ　７．０８（
ＩＨ，り実施例１１ ？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシ−２，２−ジメチルアセトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（１−メチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ト
リフロロ酢酸（シン異性体）の製造 ！Ｈ 実施例３で得た７−［２−（２−）ＩＪチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−２，２−ジメチルアセトキシイミノ）アセト
アミド）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（シン異性体）３５０ηを実施例８と同
様に処理【７て表題の化合物１０５ｍｇを得た。

ＮＭＲ（８０ＭＨＫ　、δ値、　ＰＰｆｆ１．　ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）１．３５　（６Ｈ，８）　３．６０　（２Ｈ
，ｂｅ）　３．９０　（３Ｈ，８）　４．１５゜４．４
０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　５．１０（ＩＩＩ
、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）５．７２　（ＩＨ，ｄ、ｄ、　
Ｊ＝４．８Ｈ１，Ｊ＝８．２Ｈ！　）　６．９８　（Ｉ
Ｈ，８）実施例１２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシ−２，２−ジメチルアセチルオキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−メチルー３−セフェム−４
−カルボンｒ７　）　ＩＪフロロ酢酸塩（シン異性体）
の製造 実施例４で得た７−（２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキシカル
ボニル−２，２−ジメチルアセトキシイミノ）アセトア
ミドツー３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ
−フチルエステル１５０■を実施例８と同様に処理して
表題の化合物６０■を得た。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　、δ値、　ＰＰｍ、　ＤＭＳＯ
−ｄ、　）１．３６　（６Ｈ，［１）　２．０２　（３
Ｈ，８）　３．６０　（２Ｈ，ＡＢｑ）５．１２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）　５．６８（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ
＝４．８Ｈｚ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ）　７．０２（ＩＨ，８）実施例１３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシ−２，２−ジメチルアセトキシイミノ
）アセトアミドツー３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルトリフロロ酢
酸塩（シン異性体）の製造 実施例５で得た？−［：２−（２−）リチルアミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−２，２−ジメチルアセトキシイミノ）アセト
アミドツー３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル１４０ｑを実施例８と
同様に処理して表題の化合物２２■を得た。

ＮＭＲ（４００ＭＨ！　、δ値、　ｐｐｍ、　ＤＭＳＯ
−ｄ６　）１．１５（９Ｈ，リ　１．３５　（６Ｈ，ｄ
）　２．０２　（３Ｈ，ｇ）　３．５０　。

３．６２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）　５．１８
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｉ（Ｅ）５．７６　（ＩＨ，
ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．８１■ｚ、　Ｊ＝８．３１（Ｚ）　
５．７８　、５．９２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝５Ｈｚ）
　７．０２（ＩＨ，ｓ）実施例１４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３−カルボキシプロピオニルオキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−ビニルー３−七フエム−４−カルボン酸ト
リフロロ酢酸塩（シンＸ性体）の製造 実施例６で得た７−（：２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（３−ジフェニルメトキシカ
ルボニルグロビオニルオキシイミノ）アセトアミド〕−
３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル２００π１を実施例８と同様に処理して
表題の化合物７８７ηを得た。

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　、δ値、Ｐ　Ｐ”’　Ｔ　ＤＡ
（Ｓ　０−ｄｏ　）２．５０（２Ｈ，ｍ）　２．７２（
２Ｈ，ｍ）　３．６２，３．８５（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）　５．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ
）　５．３２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）　５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈり　
５．８２（ＩＨ。

ｄ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝＝８．３Ｈｚ）　６．９
２（ＩＨ，ｍ）　７．０５（ＩＨ，［１） 実施例１５ ７−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（Ｎ−メチルピリジニオチオメチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸塩の製造 実施例７つで得られた７−［２−（２−１）チルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｐ−ジフェニルメトキ
シカルボニルベンゾイルオキシイミノ）アセトアミド）
−３−（Ｎ−メチル−°、４−ピリジニオチオメチル）
−３−セフェム−４−カルホン酸ジフェニルメチルエス
テルクロＩＪ　）”　１００■を実施例８と同様に処理
して表題の化合物２８■を得た。

ＮＭＲ（４００ＭＩ（！　、δ値、ＰＰ”’ｙ　ＤＭＳ
Ｏｄａ　）３．４７，３．７５　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝
１８Ｈｚ）　４．１３　（３Ｈ，ｓ）４．３２，４．４
１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）　５．２８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈリ　６．００　（ＩＨ，ｄ、ｄ、　
Ｊ＝４．８Ｈｚ　、　Ｊ＝８．３Ｈす７．１２（ＩＨ，
８）８．００（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈリ　８．０　Ｂ
　、　８．１５（４１１、Ａ、Ｂ、ｑ　、　Ｊ＝９Ｈリ
　８．６９　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝８．０Ｈす以下に、
前記実施例と同様にして製造した本発明化合物の物性値
を示した。

７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−メトキシカルボニルメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）トリフロロ酢酸塩 ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、δ値Ｉ　ＰＰｍ、　ＤＭＳＯ−
ｄ、）３．５０（４Ｈ，ｍ）　３．６０（３Ｈ，ａ）　
５．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈリ　５．９０（ＩＨ
，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　７．１
０（ＩＨ，ａ）　８．１０　（４Ｈ，ｂｓ）？−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｐ−カル
ボキシベンゾイルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−
メトキシ−３−セフェム−４−カルボン９（シン異性体
）トリフロロ酢酸塩ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、δ値、　ｐｐ
ｍ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）３．６０　（２）Ｉ、ＡＢｑ）
　３．７５　（３Ｈ，Ｒ）　５．１５　（１１（、ｄ　
、　Ｊ　＝４．８Ｈｚ）　５．９７（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ
＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝９、ＯＩＩす７．１０　（ＩＨ＝　
ｓ）　８．１０　（４Ｈ１ＡｔＢｔｑ）７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シ−２，２−ジメチルアー１＝チルオキシイミノ）アセ
ドブミドツー３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シンＪ％性体）　）リフロロ酢酸塩 ＮＭＲ（８０ＭＩ（！　、δ値ｔ　ＰＰｍ）　ＤＭＳＯ
−ｄ、）１．３６　（６Ｈ，ｓ）　３．５５　、３．８
５　（２Ｈ，ＡＢｑ　、　Ｊ＝１６Ｈ２）ｓ、１５　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８［１）　５．２６　（ｉＨ，ｄ、
Ｊ＝１１Ｈす５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）
　５．７５（ＩＨｌｄ、ｄ、Ｊ＝４．８）Ｃ。

Ｊ＝９．０Ｈｚ）　６．９０　（ＩＨ，ｍ）　７．１０
　（ＩＨ，リ　１０．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例１６ ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニルオ
キシイミノ）酢酸アリルエステル（シン異性体）の製造 ０　０ ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸ア１」ルエヌテル（シン異性体
）２．３４９及びコノ）り酸モノジフェニルメチルエス
テル１．５４９を乾燥テトラヒドロフラン４０＋ｄに溶
解し氷冷した。４−ジメチルアミノピリジン６７０■を
加え、更にシンクロへキシルカルボジイミド１．１３　
ｆを加え室温で＃多夜４艶拌した。不溶物をｐ取し、酢
酸エチルで洗浄し、洗液及び母液を合一し減圧下濃縮乾
固した３、酢酸エチル５０　ｍｌに溶解し、冷２５チ塩
酸及び−１６食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下濃縮乾固した。和光ゲルＣ−２００６０ｆで
８．！すし表題の化合物ｚ、０７？を得た。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、δ値、　ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ−
５）２．７０（４）Ｉ、ｍ）　４．７５（２Ｈ，ｂｄ）
　５．１５−５．４０（２Ｈ，ｍ）５．６０〜６．２０
　（ＩＨ，ｍ）　６．８５　（ＩＨ，ｓ）　７．３０　
（２６Ｈ，ｍ）実施例１７ ２−（２−）リチルアミノチアン°−ルー４−イル）−
２−（３−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニル
オキシイミノ）酢酸力１ノウムａＵ　（シン異性体）の
製造 Ｉ Ｏ０ ２−（２−）リチルーｒミノチアゾールー４−イル）−
２−（３−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニル
オキシイミノ）酢酸アリルエステル２．６１を酢酸エチ
ル２０−に溶解した。水冷下にトリフェニルポスフィン
１５０■及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（ｏ）　１５０■を加工、更に同温度で２−エチル
ヘキサン酸カリウム６５０■を含む酢酸エチル５ｍ７！
を加えた。室温で２時間攪拌しイソプロピルエーテル５
ｔｎｔを加え析出した結晶を戸数し酢酸エチルで洗浄後
減圧乾固すると、表題の化合物１．６０９力；イ作られ
た。

ここで得たカリウム塩を酢酸エチル−テトラヒト。

口ゝフランの混液に懸濁し水冷下−＋−＝３．Ｏに調Ｍ
Ｐすると遊離カルボン酸の２−（２−）１）チルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（３−ジフェニルメトキ
シプロピオニルオキシイミノ）ｆｆｌ’：ｌ！ｆｌ：イ
（Ｉられた。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、δ値＋　ＰＰ”’＋　ＣＤＣｌ
−５）２．７２　（４Ｈ，ｍ）　６．８２　（ＨＩ、　
ｓ）　７．３０　（２６Ｈ，ｍ）実施例１８ ２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２
−（Ｐ−ジフェニルメトキシカル７＋？ニルベンゾイル
オキクイミノ）酢酸アＩＪルエステル（シン異性体）の
製造 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸アリル（シン異性体）２．３４
を及びＰ−ジフェニルメトキシカルボニル安息香酸ｉ、
６６ｒを実施例５と同様に処理して表題の化合物２．２
ｔを得た。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　ｌδ値、　ｐｐｍ、　ＣＤＣ６５
）４．８０　（２Ｈ，ｂｄ）　５．１５〜５．４５　（
２Ｈ，ｍ）　５．４０　（ＩＨ，ｍ）６．９１　（ＩＨ
，ｓ）　７．０５　（ＩＨ，ｓ）　７．２０〜７．３０
　（２６Ｈ，ｍ）７．９５　＋　８．１２　（４Ｅｉ　
＋　ＡｔＢｔｑｌ　Ｊ＝８．５ＨＥ）ここで得られたア
リルエステルは実施例１７と同様に処理すると、２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４〜イル）　−２−（
ｐ−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオキシイ
ミノ）６１カリウム塩が得られる。

以下、実施例１７及び１８と同様にして、相当するモノ
カルボン酸エステル及び２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリル
から、次のカルボン酸化合物（１）を得た。

２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−ジフェニルメトキシカル７＋？ニル−２，２−
ジメチルアセチルオキシイミノ酢酸（シン異性体）、 ２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（ｍ−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオ
キシイミノ）酢酸（シン異性体）２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）　−２−（ｏ−’）フェニ
ルメトキシカルＩＫニルベンゾイルオキシイミノ）酢酸
（シンＪＳ　性体）２−（２−１−リチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（３−ジフェニルメトキシカル
ボニル−４−フロイルオキシイミノ）酢酸 ２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（ω−ジフェニルメトキシカルボニルエナンチオイ
ルオキシイミノ）酢酸 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ（ホ）−
２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−］−シクロ
ブタノイルオキシイミノ）酢酸２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）　−２−（４−ジフェニルメ
トキシカルボニル−１−シクロヘキサノイルオキクイミ
ノ）酢酸２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（６−ジフェニルメトキシカルボニル＝２−
ピリジンカルボニオイルオキシイミノ）酢酸 参考例　１ ２−　（２−アミノチアゾール−４−イルノー２−ヒド
ロキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）の製造 氷酢ｐ　３０　ｍｅ中におけるアセト酢酸エチル３０Ｖ
の溶液を攪拌し氷冷した。これに反応温度が１０℃以下
に維持される様な速度で、水４０ｒｎｔ中における亜硝
酸ナトリウム１８２の溶液を加えた。約３０分間水冷下
で攪拌し、ついで水８０ｆｆｌ／中における塩化カリウ
ム１６ｖの溶液を加えた。生成する混合物を１時間攪拌
した。下層の有機層を分離シ、ソして水層をジエチルエ
ーテルで抽出した。

抽出物を油状物と合一し、水及び飽和食塩水で＋＋ｍ次
洗油洗浄乾燥させ濃縮乾固し、２−ヒドロキシイミノ−
３−オキソ酪酸エチル（シン異性体）３０Ｖを得た。塩
化メチレン４０ｄ中２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ
酪酸エチル（シン異性体）１５Ｖの溶液を攪拌し、そし
て氷冷した。これに塩化スルフリル１４１Ｆを滴下し、
２日間攪拌した。水洗した後、乾燥し＃縮した。残留油
状物１７ｔをエタノール５０ｔｎｔ中に溶解し、そして
ジメチルアニリン７、７　ｒｎｔ及びチオ原票４，２ｆ
を攪拌しながら加えた。２時間後に生成物をい取し、エ
タノールで洗浄し乾燥し表題化合物７？を得た。

ｍｐ　１８８℃（分解） 参考例　２ ２−（２−）リチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル塩酸塩（シン異性体）の
製造 トリエチルアミン８．４−含有ジメチルホルムアミド３
〇−中における参考例１の生成物１３ｆの溶液を攪拌、
冷却（−３０°）シ、これに２時間かけて塩化トリチル
１６．７５７を加えた。混合物を同温度で３０分間攪拌
後、室温で１７時間攪拌した。

次に水５００−と酢酸エチル５００−との間に分配した
。有機層を分離１〜水で洗浄しついでＩＮ−ＨＣ／！、
　５００　ｍｌで攪拌した。析出する沈殿を集め、水、
酢酸エチル及びエーテルで順次洗浄し乾燥した。表題化
合物を白色固体として１６．４９得た。

ｍｐ　１８４〜１８６℃（分解） 参考例　３ ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム塩の製造 ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル塩酸塩（シン異性体）ｚ
ｏｒをエタノール４００−に懸濁し氷冷した。ＩＮ−水
酸化す）　ＩＪウム溶液４００ｍ１を滴下した。室温下
２４時間攪拌後析出する沈殿を戸数しエーテルで洗浄し
た。テトラヒドロフラン５００−に懸濁し、氷冷した。

１ｏｑｂ塩酸でｒｊ（＝　２．０に水冷下調整すると均
一な溶液が得られた。次に同温度で飽和重曹水で−（＝
　ｓ、　Ｏに訓整すると沈殿が析出した。析出した沈殿
を戸数し水及びエーテルで順次洗浄して表題の白色粉末
１６？を得た。

ｍｐ　１７６〜１８０℃（分解） 参考例　４ ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸アリル（シン異性体）の製造 ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム塩１．８９をジメチ
ルホルムアミド２０　ｍｌに溶解し、氷冷下ヨウ化アリ
ル０．８−を加えた。室温下２４時間攪拌し酢酸エチル
２００ｄ−水２００−の混液に加え有機層を水洗した。

（２００ｍ／Ｘ２回）硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
濃縮乾固して和光ゲルＣ−２００６０９で精製した（系
：トルエンー酢酸エチル）。表題の化合物１．３１を得
た。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、δ値＃　ＰＰｍｊ　ＣＤＣ１，）
４．８５　（２Ｈ，ｂｄ）　５．２５−５．５０　（２
Ｈ，ｍ）　５．９５　（ＩＨ，ｍ）６．９０（ＩＨ，リ
　７．８５　（１６Ｈ，ｂｓ）手続補正書 昭和５９年６　月　１１１ 特許庁長官　志　賀　学　殿 ｌ、事件の表示 昭和５８年特ＦｆＭ第２１２４６１号 ２゜発明の名称 新規セフェム化合物及びその製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　（８０９）　明治製菓株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　自発 ６、補正により増加する発明の数　なし７、補正の対象
　明細書の発明の詳細な説明の欄８、補正の内容 （１）明細書第７８頁の反応式を以下のとおりに補正す
る。

（２）同第８１頁の反応式を以下のとおりに補正する。

０ （３）同第８２頁〜第８３頁にかけての反応式を以下の
とおりに補正する。

０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式（■）： 〔式中、Ｒ１は、アミン基又は保護されたアミノ基；Ｒ
   ２及びＲ４は、それぞれカルボキシル基又は保護された
   カルボキシル基；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又は基
   −ＣＨ，Ｙ　（式中、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、
   カルボキシル基、保役されたカルボキシル基、アシルオ
   キシ基、置換基を有していてもよい複素環チオ基又は置
   換基を有していてもよいピリジニオ基を表ワス）；Ｗ拡
   基−（ＣＨ，）ｎ−＝　（ｎ　ｍ　２〜ｌＯ）、置換基
   を有していてもよいメチレン基、置換基を有していても
   よいビニル誘導体基、アセチレン訪導体基、置換基を有
   していてもよいフェニレン基、複素環誘導体基又はシク
   ロアルキレン基を表わす〕 で示される化合物及びその医薬として許容される塩。 ２）シン異性体である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３）７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミノ）アセト
   アミド〕−３〜　（１−メチルテトラゾール−５−イル
   チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸である特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミノ）アセト
   アミドツー３−ピリジニオメチル−３−セフェム−４−
   カルボン酸である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５）７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（３−カルボキシプロピオニルオキシイミノ）アセ
   トアミド−）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イ
   ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸である
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６）７−［２シ（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２〜　（３−カルボキシプロピオニルオキシイミノ）ア
   セトアミド］−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボ
   ン酸である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７）　７−（ｚ−（ｚ−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（３−カルボキシプロピオニルオキシイミノ）ア
   セトアミド〕−３−メトキシ−３−セフェム−４−カル
   ボン酸である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８）　７−、（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（３−カルボキシルピロニルオキシイミノ）ア
   セトアミドツー３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
   ン酸である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ９）７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ、Ｌ）
   −２’−（３−カルホキ　シ・・プロピオニルオキシイ
   ミノ）アセトアミド〕−３−チオメチル−３−セフェム
   −４−カルボン酸である特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 １０）　７−［：２−　（２−アミノチアゾール−４−
   イル）−２−（３−カルボキシ　プロピオニルオキシイ
   ミノ）アセトアミドツー３−クロル−３−セフェム−４
   −カルボン酸である特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 １１）　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）、−２−（２−カルボキシ　−２−メチルプロピオニ
   ルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−メチルテ
   トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
   −カルボン酸である特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 １２）？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（２−カルボキシ　−　２−メチルプロピオニル
   オキシイミノ）アセトアミドクー３−ピリ　ジェオメチ
   ル−３−セフェム−４−カルボン酸である特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 １３）　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（２−カルボキシ　−　２−メチルプロピオニ
   ルオキシイミノ）アセトアミド）−３−ビニル−３−セ
   フェム−４−カルボン酸である特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 １４）　（１）次式（Ｉｔ）　： ４ 〔式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又は基−ＣＨ，
   Ｙ　（式中、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキ
   シル基、保護されたカルボキシル基、アシルオキシ基、
   置換基を有していてもよい複素環チオ基又は置換基を有
   していてもＪ：、　イヒ’Ｊジニオ基を表わす）；Ｒ４
   は、カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基を表
   わす〕で示される化合物もしくはそのアミノ基における
   反応性誘導体又はそれらの塩に、 次式（Ｉ）： Ｉ 〔式中、Ｒ１は、アミノ基又は保護されたアミノ基：Ｒ
   ２は、カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基；
   Ｗは、基（ＣＨ２）ｎ−（ｎ　＝　２〜１０）、置換基
   を有していてもよいメチレン基、置換基を有していても
   よいビニル誘導体基、アセチレン誘導体基、置換基を有
   していてもよいフェニレン基、複素環誘導体基又はシク
   ロアルキレン基を表わす〕 で示される化合物もしくはそのカルボキシル基における
   反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめ、又は、 （２）次式ＱＶ）　： Ｒ１ 〔式中、Ｒ’ＸＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＷは　前記と同義
   である〕 で示される化合物に、 次式（Ｖ）： Ｒ２−ＷＴ　Ｃｏ、Ｈ（Ｖ） 〔式中、Ｒ２及びＷは前記と同義である〕で示される化
   合物もしくは七のカルボキシル基における反応性誘導体
   又はそれらの塩を反応せしめて、 次式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＷは前記と同義で
   ある〕 で示される化合物又はその塩を得、 次いで、必要であれば、 ＪＩ）カルボキシル保護基の除去 ｂ）アミノ保護基の除去 及び／又は リカルボキシル基の無毒性塩への変換又はカルボキシル
   基の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換 を行うことを特徴とする式（１）の化合物又はその医薬
   として許容される塩の製造法。 １５）次式（■）： １ 〔式中　Ｒ１は、アミノ基又は保護さ牡たアミノ基；Ｒ
   ２は、カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基：
   Ｗは、基−＜ｃＨ＆−（ｎ＝２〜１０）、置換基を有し
   ていてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいビ
   ニル誘導体基、アセチレン誘導体基、置換基を有してい
   てもよいフェニレン基、複素環誘導体基又はシクロアル
   キレン基を表わす〕 で示される化合物もしくはそのカルボキシル基における
   反応性誘導体又はそれらの塩。