JPS60109524A - 抗血栓剤 - Google Patents
抗血栓剤Info
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- JPS60109524A JPS60109524A JP59223825A JP22382584A JPS60109524A JP S60109524 A JPS60109524 A JP S60109524A JP 59223825 A JP59223825 A JP 59223825A JP 22382584 A JP22382584 A JP 22382584A JP S60109524 A JPS60109524 A JP S60109524A
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- heparin
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- antithrombotic agent
- antithrombotic
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野〕
本発明は修飾ゲルコサミノグルカン類を有効成分として
含む抗血栓剤に関する。
含む抗血栓剤に関する。
血栓は網状フィブリン中で面小板と多核白血球の凝集で
あり、心臓梗塞（ｃａｒｄｉａｃ １ｎｆａｒＣｔ）や
脳梗塞（ｃｅｒｅｆｒａｌ １ｎｆａｒｃｔ）、静脈血
栓として知られる重篤な血管病変をひきおこす重要な要
因と考えられている。
あり、心臓梗塞（ｃａｒｄｉａｃ １ｎｆａｒＣｔ）や
脳梗塞（ｃｅｒｅｆｒａｌ １ｎｆａｒｃｔ）、静脈血
栓として知られる重篤な血管病変をひきおこす重要な要
因と考えられている。
血栓は、凝固柱または凝固塊とよばれる凝固とは構造的
に異なるものであることを強調する必要がある。実際、
凝固柱などは血管病変の場所に形成されるのに対して、
真の血栓は血液循環中にも形成され、必ずしも血管病変
をひきおこすものではない。これらの凝集を混同するこ
とが過凝固性に基づく凝固系の単純な変調が血栓を形成
するという誤まった観念を産み出しそれゆえこの病変が
予知でき、また単に抗凝固剤を投与することにより治療
できると信じられてきた。さらに、動脈血栓と静脈血栓
を区別する必要がある。というのは、もし動脈に血栓が
形成されると血流の静止がおこり、それに伴って梗塞が
おこる。一方、静脈に血栓が形成されると、そこが破れ
たり肺のレベルで血栓が大きくなって塞栓ができたりし
て、そこが死亡原因となる。
に異なるものであることを強調する必要がある。実際、
凝固柱などは血管病変の場所に形成されるのに対して、
真の血栓は血液循環中にも形成され、必ずしも血管病変
をひきおこすものではない。これらの凝集を混同するこ
とが過凝固性に基づく凝固系の単純な変調が血栓を形成
するという誤まった観念を産み出しそれゆえこの病変が
予知でき、また単に抗凝固剤を投与することにより治療
できると信じられてきた。さらに、動脈血栓と静脈血栓
を区別する必要がある。というのは、もし動脈に血栓が
形成されると血流の静止がおこり、それに伴って梗塞が
おこる。一方、静脈に血栓が形成されると、そこが破れ
たり肺のレベルで血栓が大きくなって塞栓ができたりし
て、そこが死亡原因となる。
血栓予防においては血小板の抗凝集活性を有する物質や
フィブリンを可溶性ペプチドに分解するフィブリン溶解
剤や網状フィブリンを形成するいくつかの因子の阻害剤
として働く薬剤などが使用されている。これらの因子の
中では内在性凝固子の構成成分であるトロンビンとＸａ
ミツアフター活性因子Ｘ）が開示されている。この２つ
の因子の阻害剤として最も広く用いられているも−のの
１つがヘパリンである。
フィブリンを可溶性ペプチドに分解するフィブリン溶解
剤や網状フィブリンを形成するいくつかの因子の阻害剤
として働く薬剤などが使用されている。これらの因子の
中では内在性凝固子の構成成分であるトロンビンとＸａ
ミツアフター活性因子Ｘ）が開示されている。この２つ
の因子の阻害剤として最も広く用いられているも−のの
１つがヘパリンである。
この薬剤の抗血栓活性は抗Ｘａ活性が大きければ大きい
ほどその抗血栓活性が大きくなるという意味においては
、抗Ｘａ活性であると表現することもできる。実際、ヘ
パリン製剤は高い抗凝、固活性とともに高い抗Ｘａ活性
をも示している。
ほどその抗血栓活性が大きくなるという意味においては
、抗Ｘａ活性であると表現することもできる。実際、ヘ
パリン製剤は高い抗凝、固活性とともに高い抗Ｘａ活性
をも示している。
抗凝固活性は一般に国際単位１０（ＩＵ／ｓｏ）で表わ
されている。このヘパリンは投与した部位に血腫を形成
したり、またこの製剤の長期使用で低凝固能という危険
な状態をひきおこしたりするといったきわめて重篤な副
作用を有しいる。
されている。このヘパリンは投与した部位に血腫を形成
したり、またこの製剤の長期使用で低凝固能という危険
な状態をひきおこしたりするといったきわめて重篤な副
作用を有しいる。
さらに現在までになされた臨床研究に報告されているよ
うに、静脈血栓を予防することができてもそれは静脈血
栓にはあてはまらないという事実も知られている。
うに、静脈血栓を予防することができてもそれは静脈血
栓にはあてはまらないという事実も知られている。
それゆえ、抗凝固活性、抗Ｘａ活性およびある種のフィ
ブリン溶解活性を有しないかまたは殆んど有しないよう
な薬剤を使用することが、静脈血栓も動脈血栓も防ぐた
めには非常に望ましい。これらの理由から、高い抗Ｘａ
活性とより少ない抗凝固活性を示すヘパリンフラクショ
ン（これらはヘパリンからえられ、全体としてではさま
ざまな構造異型およ・び明らかな多分散系の分子量を示
す）の製法をめぐって世界中で研究がなされている（た
とえばＨｏｌｗｅｒ Ｅ、ら“Ｔｈｒｏｍｂｏｓ ｒｅ
ｓ、、”２５，４７５（１９８２））。
ブリン溶解活性を有しないかまたは殆んど有しないよう
な薬剤を使用することが、静脈血栓も動脈血栓も防ぐた
めには非常に望ましい。これらの理由から、高い抗Ｘａ
活性とより少ない抗凝固活性を示すヘパリンフラクショ
ン（これらはヘパリンからえられ、全体としてではさま
ざまな構造異型およ・び明らかな多分散系の分子量を示
す）の製法をめぐって世界中で研究がなされている（た
とえばＨｏｌｗｅｒ Ｅ、ら“Ｔｈｒｏｍｂｏｓ ｒｅ
ｓ、、”２５，４７５（１９８２））。
本発明者らは、イタリア特許出願第２２８５１ Ａ／８
０号明細書に記載されているヘパリン誘導体、すなわち
ヘパリンのト脱硫酸化とそれにつづくサクシニル化の過
程をへてえられたヘパリン誘導体が、驚くべきことに極
めて低いかまたは全く抗凝固活性を示さず、かつ少ない
かまたは全く抗Ｘａ活性を示さず、原料物質であるヘパ
リンに関する充分満足のいく脂肪分解活性をも示してお
り、さらに生体内で血栓の形成に対して有意な抑制活性
を示すことを見出し、本発明を完成した。
０号明細書に記載されているヘパリン誘導体、すなわち
ヘパリンのト脱硫酸化とそれにつづくサクシニル化の過
程をへてえられたヘパリン誘導体が、驚くべきことに極
めて低いかまたは全く抗凝固活性を示さず、かつ少ない
かまたは全く抗Ｘａ活性を示さず、原料物質であるヘパ
リンに関する充分満足のいく脂肪分解活性をも示してお
り、さらに生体内で血栓の形成に対して有意な抑制活性
を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、ト脱硫酸およびサクシニル化するこ
とによって修飾されているヘパリンのフラクションであ
って、該フラクションがＮ−硫酸基を修飾前のヘパリン
の１０％未満含みかっ二部単位あたり０．６を超えるサ
クシニル基を含んでいるヘパリンフラクションを有効成
分とする心臓梗塞、脳梗塞および静脈血栓の予防および
治療に有用な抗血栓剤に関する。
とによって修飾されているヘパリンのフラクションであ
って、該フラクションがＮ−硫酸基を修飾前のヘパリン
の１０％未満含みかっ二部単位あたり０．６を超えるサ
クシニル基を含んでいるヘパリンフラクションを有効成
分とする心臓梗塞、脳梗塞および静脈血栓の予防および
治療に有用な抗血栓剤に関する。
この化合物有する抗血栓活性は、その強さに関する限り
、その化合物が示した抗凝固活性と抗Ｘａ活性（ツレぞ
し０．２ＩＵ／ｍ（１およヒ２０／ ｌｌＣｌ ”）の
値（これらはＯまたは殆んどＯに近い）のみに基いて説
明することはできない。
、その化合物が示した抗凝固活性と抗Ｘａ活性（ツレぞ
し０．２ＩＵ／ｍ（１およヒ２０／ ｌｌＣｌ ”）の
値（これらはＯまたは殆んどＯに近い）のみに基いて説
明することはできない。
前記ヘパリン誘導体の示す血栓形成を防ぐ働きはこれま
で１指摘されておらず、またこれまでの技術とはちがっ
た方法である。
で１指摘されておらず、またこれまでの技術とはちがっ
た方法である。
ト脱硫酸化されたヘパリンのサクシニル誘導体は、ルセ
ル・ラフラフの西ドイツ特許第１．２０１，３２２号明
細書にも記載されている。しかしながらこの特許には同
じ、物質の抗脂肪血症活性のみが記載されており、その
活性は低い抗凝固活性を伴っている。
ル・ラフラフの西ドイツ特許第１．２０１，３２２号明
細書にも記載されている。しかしながらこの特許には同
じ、物質の抗脂肪血症活性のみが記載されており、その
活性は低い抗凝固活性を伴っている。
前記血栓形成の抑制活性のほかに、前記ヘパリン誘導体
はフィブリン溶解活性を示している。
はフィブリン溶解活性を示している。
これについては以下に示すのラットでの生体内における
Ｆ、Ｄ、Ｐ、 （フィブリン溶解生成物）の測定やオイ
グロブリンの溶解時間の測定やヒトでの実験によって示
されている。本発明の製剤の有効成分として用いられて
いるＮ−脱硫酸サクシニル化ゲルコサミノグルカン誘導
体はイタリア特許出願第２２８５１ Ａ／８０号明細書
に記載されている前記方法によってえられる。さらに詳
しくは、ヘパリンを７０℃から１００℃の間で３時間以
上、少なくとも０．１規定以上、な暮べくなら０．５規
定かそれ以上の強酸を用いて加水分解し、その後ｐＨ７
，０以上の無水コハク酸を加水分解されたヘパリンとの
重量比が１：１から５：１程度になるように加えて加水
分解産物をサクシニル化する。
Ｆ、Ｄ、Ｐ、 （フィブリン溶解生成物）の測定やオイ
グロブリンの溶解時間の測定やヒトでの実験によって示
されている。本発明の製剤の有効成分として用いられて
いるＮ−脱硫酸サクシニル化ゲルコサミノグルカン誘導
体はイタリア特許出願第２２８５１ Ａ／８０号明細書
に記載されている前記方法によってえられる。さらに詳
しくは、ヘパリンを７０℃から１００℃の間で３時間以
上、少なくとも０．１規定以上、な暮べくなら０．５規
定かそれ以上の強酸を用いて加水分解し、その後ｐＨ７
，０以上の無水コハク酸を加水分解されたヘパリンとの
重量比が１：１から５：１程度になるように加えて加水
分解産物をサクシニル化する。
本発明の有効成分であるグリコサミノグルカン誘導体は
、原料物質であるヘパリンに存在するト硫酸基をもとの
１０％未満含み１、サクシニル基を三糖単位あたり０．
６を超えて、望ましくは約１．２含んでいる。
、原料物質であるヘパリンに存在するト硫酸基をもとの
１０％未満含み１、サクシニル基を三糖単位あたり０．
６を超えて、望ましくは約１．２含んでいる。
つぎに製造例および薬理試験例をあげて本発明の抗血栓
剤を説明する。
剤を説明する。
製造例
３Ｊ）のフラスコに冷却器と撹拌棒をとりつけ、また不
活性雰囲気中で反応させるためにチッ素ガスを入れる入
口を設けた。そのフラスコに２ｆＪの蒸溜水を入れ、ヘ
パリンのナトリウム塩２００ｇを加えた。ついで撹拌し
ながら室温で溶解し、２規定塩酸４００ｃｃを加えた。
活性雰囲気中で反応させるためにチッ素ガスを入れる入
口を設けた。そのフラスコに２ｆＪの蒸溜水を入れ、ヘ
パリンのナトリウム塩２００ｇを加えた。ついで撹拌し
ながら室温で溶解し、２規定塩酸４００ｃｃを加えた。
えられた透明な溶液をチッ素ガスによって脱気し、その
ままチッ素ガス中においてこの溶液を沸騰した湯浴に静
置し、６時間反応させた。この溶液を反応後室温に冷却
し、氷冷却下で冷たい水酸化ナトリウム飽和溶液を添加
しｐＨを８．５に調整した。
ままチッ素ガス中においてこの溶液を沸騰した湯浴に静
置し、６時間反応させた。この溶液を反応後室温に冷却
し、氷冷却下で冷たい水酸化ナトリウム飽和溶液を添加
しｐＨを８．５に調整した。
ついで温一度を５〜１０℃、ｐＨを水酸化ナトリウムで
約８に調整した状態で無水コハク＠ ４００Ｑを何 回
かに分けて加えた。無水コハク酸４００ｇを加えおわる
とｐＨは約７．４〜７．５になった。えられた冷たい溶
液を３０分間撹拌し、ついで９５％エタノールをその３
倍量加えた。生成した沈澱物は初めは油状であるが、し
ばらく放置することにより次第に固形状となった。これ
を吸引濾過し、風乾し、ついでこの沈澱物を３１の蒸溜
水に再び溶解し、公称約６００ダルトンカツトオフの透
析器により、蒸溜水を用いてコハク酸ナトリウムがなく
なるまで透析した。最後にえられた溶液を凍結乾燥する
と、針状結晶のト脱硫酸すクシニル化ゲルコサミノグル
カン誘導体が２００Ｑえられた。
約８に調整した状態で無水コハク＠ ４００Ｑを何 回
かに分けて加えた。無水コハク酸４００ｇを加えおわる
とｐＨは約７．４〜７．５になった。えられた冷たい溶
液を３０分間撹拌し、ついで９５％エタノールをその３
倍量加えた。生成した沈澱物は初めは油状であるが、し
ばらく放置することにより次第に固形状となった。これ
を吸引濾過し、風乾し、ついでこの沈澱物を３１の蒸溜
水に再び溶解し、公称約６００ダルトンカツトオフの透
析器により、蒸溜水を用いてコハク酸ナトリウムがなく
なるまで透析した。最後にえられた溶液を凍結乾燥する
と、針状結晶のト脱硫酸すクシニル化ゲルコサミノグル
カン誘導体が２００Ｑえられた。
（１３Ｃ−ＮＨＲスペクトル分析）
ジオキサン−Ｄ２ｏ中で２５．２）ＩＨ２で測定し、内
部標準としてはジオキサン（ｐｐｉ ６７．４）を用い
、データはｐｐ−で表示した。実験方法はＧ、Ｇａｔｔ
＋、Ｂ、Ｃａ５ｕ、Ｇ、に、ＨａｍｕおよびＡ、Ｓ、Ｐ
ｅｒｌｉｎらがＨａｃｒｏｉｏｌｅｗｌｃｓ １２，１
００１（１９７９）に示した方法を用いた。
部標準としてはジオキサン（ｐｐｉ ６７．４）を用い
、データはｐｐ−で表示した。実験方法はＧ、Ｇａｔｔ
＋、Ｂ、Ｃａ５ｕ、Ｇ、に、ＨａｍｕおよびＡ、Ｓ、Ｐ
ｅｒｌｉｎらがＨａｃｒｏｉｏｌｅｗｌｃｓ １２，１
００１（１９７９）に示した方法を用いた。
えられたスペクトルをヘパリンナトリウム塩のスペクト
ルと比較したところ、同じ条件で測定するとつぎのシグ
ナルおよびヘパリンとの差異かえられた。
ルと比較したところ、同じ条件で測定するとつぎのシグ
ナルおよびヘパリンとの差異かえられた。
（１）新しいシグナルが１８１．８に認められ、これは
コハク酸残基のＣ００−によるものと考えられる。
コハク酸残基のＣ００−によるものと考えられる。
（２）新しいシグナルが１７７に認められ、これはコハ
ク酸残基の−ＣＯＮＨによるものと考えられる。
ク酸残基の−ＣＯＮＨによるものと考えられる。
（３） １７６゜７に認められるシグナルはイドロン酸
残基の−ＣＯＯＨによるものと考えられ、これはヘパリ
ンのものと一致する。
残基の−ＣＯＯＨによるものと考えられ、これはヘパリ
ンのものと一致する。
（４） １０２に認められる小さなシグナルは少量含ま
れているグルクロン酸残基のＣＩによるものと考えられ
、これもヘパリンのものと一致する。
れているグルクロン酸残基のＣＩによるものと考えられ
、これもヘパリンのものと一致する。
（５） １００に認められるシグナルはイド０ン酸残基
のＣ１によるものと考えられ、ヘパリンのものと一致す
る。
のＣ１によるものと考えられ、ヘパリンのものと一致す
る。
（５１９５、３に認められる新しいシグナルはトサクシ
ニルーグルコサミンのユニット中の０１によるものと考
えられる。同時に出発物質のヘパリンがもつグルコサミ
ン−Ｎ−硫酸残基の０１によるものと考えられる９１．
７のシグナルの消失が認められた。
ニルーグルコサミンのユニット中の０１によるものと考
えられる。同時に出発物質のヘパリンがもつグルコサミ
ン−Ｎ−硫酸残基の０１によるものと考えられる９１．
７のシグナルの消失が認められた。
（カフ２から７６の間に新しい一連のシグナルが認めら
れたが、これはトサクシニルグルコサミン残基の０２と
Ｃ４、またイドロン酸残基の０２によるものと考えられ
る。これらのシグナルはヘパリンのスペクトルでは７６
に単一の強いシグナルとして現われる。
れたが、これはトサクシニルグルコサミン残基の０２と
Ｃ４、またイドロン酸残基の０２によるものと考えられ
る。これらのシグナルはヘパリンのスペクトルでは７６
に単一の強いシグナルとして現われる。
（８） ７０と７１に認められる２つのシグナルはＮ−
サクシニルグルコサミン残基の０３とＣｓ Ｎイドロン
酸残基の０３と０５によるものと考えられる。これらは
ヘパリンの同じ原子のシグナルと一致する。
サクシニルグルコサミン残基の０３とＣｓ Ｎイドロン
酸残基の０３と０５によるものと考えられる。これらは
ヘパリンの同じ原子のシグナルと一致する。
（９） ６７に認められるシグナルはトサクシニルグル
コサミン残基の０６によるものと考えられる。これはヘ
パリンのトスルホニル残基のＣ８のシグナルと一致する
。
コサミン残基の０６によるものと考えられる。これはヘ
パリンのトスルホニル残基のＣ８のシグナルと一致する
。
（至）５４．５に認められる新しいシグナルはトサクシ
ニルグルコサミン残基の０２によるものと考えられる。
ニルグルコサミン残基の０２によるものと考えられる。
同時にヘパリンのスペクトルで見られるトスルホニルグ
ルコサミン残基の０２による５８．８のシグナルが消失
する。
ルコサミン残基の０２による５８．８のシグナルが消失
する。
曲 ３３，０と３３．５に認められる２つの新しいシグ
ナルは、トサクシニルヘパリン中のコハク酸残基の−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯ−と−Ｃ１２−Ｃｏ−ＮＨ−によるものと考
えられる。
ナルは、トサクシニルヘパリン中のコハク酸残基の−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯ−と−Ｃ１２−Ｃｏ−ＮＨ−によるものと考
えられる。
薬理試験
（抗血栓活性）
（１）活性の決定
実験はＬｌａｉｃｔｚｏ（Ｔｅｒｕｈｉｒｏ Ｕｍｅｔ
ｚｏら“Ｔｈｒｏｍｂ −０３ｉＳ ａｎｄ Ｈａ１１
！１１０ＳｔａＳｉＳ−８ｔＵｔｔ（１″廷、７４（１
９７８））の方法として知られている方法に従って行な
った。この方法はラットの右のあと動脈と左のあご静脈
をシリコーンチューブで接続し、その中に巻いたシルク
の糸であるニジコンの糸を入れておく方法である。すな
わち、チューブでつないだために血流はチューブを通過
し、その結果糸のまわりに血栓が形成される。そしてそ
れは抗血栓剤の非存在下ではその血栓重量が重く、抗血
栓剤が存在するばあいにはその活性と用量により、血栓
重量は減少するか、消失する。
ｚｏら“Ｔｈｒｏｍｂ −０３ｉＳ ａｎｄ Ｈａ１１
！１１０ＳｔａＳｉＳ−８ｔＵｔｔ（１″廷、７４（１
９７８））の方法として知られている方法に従って行な
った。この方法はラットの右のあと動脈と左のあご静脈
をシリコーンチューブで接続し、その中に巻いたシルク
の糸であるニジコンの糸を入れておく方法である。すな
わち、チューブでつないだために血流はチューブを通過
し、その結果糸のまわりに血栓が形成される。そしてそ
れは抗血栓剤の非存在下ではその血栓重量が重く、抗血
栓剤が存在するばあいにはその活性と用量により、血栓
重量は減少するか、消失する。
対照薬としてヘパリン（内部標準：抗凝固活性１５５１
ｕ／＋１１（］、抗Ｘａ活性１６８０／ｌｉ）で、これ
らは比色定量器Ｈｅｐａｃｈｒｏｍ ｘｓｔａｇｏ−Ｄ
ｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｔａｇｏ、パリ、フランスによ
り決定した）を用いた。
ｕ／＋１１（］、抗Ｘａ活性１６８０／ｌｉ）で、これ
らは比色定量器Ｈｅｐａｃｈｒｏｍ ｘｓｔａｇｏ−Ｄ
ｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｔａｇｏ、パリ、フランスによ
り決定した）を用いた。
部分的にト説硫酸化されたサクシニルゲルコサミノグル
カンのナトリウム塩（以下、ＧＧＨと略す）の抗凝固活
性は０．２ｉＵ／ｍΩ、抗Ｘａ活性は２Ｕ／ｌ（］であ
った。これらの値はヘパリンと同様の方法を用いて決定
した。これらについては出発物質として同じヘパリンを
用いているイタリア特許出願用２２８５１ Ａ／８０号
明細書に記載されている。実験には体重的３５０ｇの雄
性アルピノ・ウィスター系ラットを用い、ウレタン（１
，２５１Ｊ／ｋｇ、ｉｐ）麻酔下で行なった。体外血液
循環に供した材料は内径２．５＋ａｍ、重量６＋ｎｇの
ニジコンであつた。
カンのナトリウム塩（以下、ＧＧＨと略す）の抗凝固活
性は０．２ｉＵ／ｍΩ、抗Ｘａ活性は２Ｕ／ｌ（］であ
った。これらの値はヘパリンと同様の方法を用いて決定
した。これらについては出発物質として同じヘパリンを
用いているイタリア特許出願用２２８５１ Ａ／８０号
明細書に記載されている。実験には体重的３５０ｇの雄
性アルピノ・ウィスター系ラットを用い、ウレタン（１
，２５１Ｊ／ｋｇ、ｉｐ）麻酔下で行なった。体外血液
循環に供した材料は内径２．５＋ａｍ、重量６＋ｎｇの
ニジコンであつた。
被検物質は体外面液循環を始める４前に生理食塩水に溶
解して１ｍｇ／ｋｓ＋の割合でシリコーンチューブを通
じて注入した。体外面液循環の時間は１５分間とした。
解して１ｍｇ／ｋｓ＋の割合でシリコーンチューブを通
じて注入した。体外面液循環の時間は１５分間とした。
血栓はシリコーンチューブからシルクの糸をひき抜き、
直ちにその重量を測 □定した。血栓の正確な重量は全
重曇から糸の重量を差し引いて決定した。
直ちにその重量を測 □定した。血栓の正確な重量は全
重曇から糸の重量を差し引いて決定した。
動物の一群は、血栓抑制物質がないばあいの血栓重量の
平均値をうるために、生理食塩水のみを１１ｄ／ｋｇの
割合で投与した。それぞれの処理動物について、凝固系
に対する処理の影響を調べるために凝固時間を測定した
。えられた結果を第１表に示す。
平均値をうるために、生理食塩水のみを１１ｄ／ｋｇの
割合で投与した。それぞれの処理動物について、凝固系
に対する処理の影響を調べるために凝固時間を測定した
。えられた結果を第１表に示す。
第１表
なお、血栓形成の抑制率は生理食塩水のみを投与した群
の血栓重量と比較したばあいの血栓重量の減少量に換算
して計算した。生理食塩水のみに投与したばあいにえら
れた血栓重量の平均値は３０匹の平均によると１０１．
９３±６．３８■であった。
の血栓重量と比較したばあいの血栓重量の減少量に換算
して計算した。生理食塩水のみに投与したばあいにえら
れた血栓重量の平均値は３０匹の平均によると１０１．
９３±６．３８■であった。
凝固するまでの時間：生理食塩水を投与したばあいの凝
固に要する時間は、平均１４４．１４±６．２１秒であ
った。ヘパリンを投与するとその時間は用量依存的に変
化し、１■／Ｋｙの用量では５２１．４０±４１．０６
秒にまで達した。しかしながらＧＧＨを２００１ｙＩ／
Ｎｙの用量まで投与しても時間は生理食塩水投与時の時
間と変わりがなく、４００■／Ｎ９まで投与して２２８
．５０±１７．５５秒となった。
固に要する時間は、平均１４４．１４±６．２１秒であ
った。ヘパリンを投与するとその時間は用量依存的に変
化し、１■／Ｋｙの用量では５２１．４０±４１．０６
秒にまで達した。しかしながらＧＧＨを２００１ｙＩ／
Ｎｙの用量まで投与しても時間は生理食塩水投与時の時
間と変わりがなく、４００■／Ｎ９まで投与して２２８
．５０±１７．５５秒となった。
これらの結果は、明らかにＧＧＨの抗血栓活性が抗トロ
ンビンを活性化することにより抗凝固活性を現わしてい
るのではないということを示している。ざらに抗ｘａ活
性による値が低い点から考えると、ＧＧＨの抗血栓活性
はＸａミツアフター直接的な抑制活性によるものではな
い。
ンビンを活性化することにより抗凝固活性を現わしてい
るのではないということを示している。ざらに抗ｘａ活
性による値が低い点から考えると、ＧＧＨの抗血栓活性
はＸａミツアフター直接的な抑制活性によるものではな
い。
（２）活性の接続時間
前記と同一の実験条件下で１群６匹のラットに実験開始
時にヘパリンを７７．５１１Ｊ／Ｋｙの用量で投与し、
ＧＧＭを１１５ｑ／＊＃の用量で投与した。
時にヘパリンを７７．５１１Ｊ／Ｋｙの用量で投与し、
ＧＧＭを１１５ｑ／＊＃の用量で投与した。
これらの用量は抗血栓活性において同じ活性をもつ用量
である。さらに第２表に示すように被検物質の投与と体
外血液循環の開始までの時間をさまざまに変えて実験を
行なった。結果を第２表に示す。データは各時間でえら
れた抑制率で示した。
である。さらに第２表に示すように被検物質の投与と体
外血液循環の開始までの時間をさまざまに変えて実験を
行なった。結果を第２表に示す。データは各時間でえら
れた抑制率で示した。
なお、生理食塩水のみを処置した動物、すなわち対照群
の血栓平均重量は９２．９８±５．６９５１１９であっ
た。
の血栓平均重量は９２．９８±５．６９５１１９であっ
た。
（フィブリン溶解活性）
（１）ラットに静脈内投与したばあいのＦ、 Ｄ、 Ｐ
。
。
実験には平均体重的２２０ｇの雄性ウィスター系ラット
を用いた。被検物質は無麻酔の動物に屠殺前３０分、６
０分、１２０分および２４０分の時点で静脈内投与した
。溶媒として蒸溜水を１■／Ｋｆｌの割合で用いた。フ
ィブリン分解生成物はＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｈａｎｎ
ｈｅｉｉ、ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌＣＩｕｍＤｉ
ｎＯＴｅ５ｔのキットを用いて血漿から調べた。対照群
の値は生理食塩水を１４／Ｎｇの割合で投与して算出し
た。結果を第３表に示す。
を用いた。被検物質は無麻酔の動物に屠殺前３０分、６
０分、１２０分および２４０分の時点で静脈内投与した
。溶媒として蒸溜水を１■／Ｋｆｌの割合で用いた。フ
ィブリン分解生成物はＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｈａｎｎ
ｈｅｉｉ、ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌＣＩｕｍＤｉ
ｎＯＴｅ５ｔのキットを用いて血漿から調べた。対照群
の値は生理食塩水を１４／Ｎｇの割合で投与して算出し
た。結果を第３表に示す。
つぎにオイグロブリンの溶解に要する時間を調べた。実
験方法は以下に示すとおりである。
験方法は以下に示すとおりである。
血漿中のオイグロブリン画分は、プラスミノーゲンアク
ティベーターやプラスミノーゲンとフィブリノーゲンを
含んでいる。オイグロブリンを含んでいる画分はトロン
ビンによって凝固し、その凝固物の溶解に要する時間を
ＧＧＨ存在下または非存在′下で算出した。ウィスター
系ラットの血漿を用いてＧＧＨの３つの用量についてＥ
ｕｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ−
Ｄａｄｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ。
ティベーターやプラスミノーゲンとフィブリノーゲンを
含んでいる。オイグロブリンを含んでいる画分はトロン
ビンによって凝固し、その凝固物の溶解に要する時間を
ＧＧＨ存在下または非存在′下で算出した。ウィスター
系ラットの血漿を用いてＧＧＨの３つの用量についてＥ
ｕｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ−
Ｄａｄｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ。
アゲアダ（Ａｇｕａｄａ） 、プエルトリコのキットを
用いて調べた。用いたＧＧ）Ｉの用量は２５μ９．５０
μ９および１００μ９とした。結果を第４表に示す。
用いて調べた。用いたＧＧ）Ｉの用量は２５μ９．５０
μ９および１００μ９とした。結果を第４表に示す。
第 ４ 表
（ヒトでの試験）
オイグロブリン溶解に要する時間を調べた。
健康なボランティアからのヒト血漿を実験に供した。実
験はＥｕｇｌｏｂｕｌｉｎ １ｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎ
ｔ −Ｄａｄｅ ＤｉａＯｎＯ３ｔｉＣ８、アクアダ（
Ａｇｕａｄａ）、プエルトリコのキットを用いた。先の
実験で用いたＧＧ）１の２５μ９．５０μ９．１００μ
９の用量について調べた。結果を第５表に示す。
験はＥｕｇｌｏｂｕｌｉｎ １ｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎ
ｔ −Ｄａｄｅ ＤｉａＯｎＯ３ｔｉＣ８、アクアダ（
Ａｇｕａｄａ）、プエルトリコのキットを用いた。先の
実験で用いたＧＧ）１の２５μ９．５０μ９．１００μ
９の用量について調べた。結果を第５表に示す。
第 ５ 表
本発明は、ゲルコサミノグルカン誘導体の抗血栓剤とし
ての使用、とくにある一定量の臨床的に有効なゲルコサ
ミノグルカン誘導体の少なくとも１種を有効成分とし、
さらに調剤上よく用いられる賦形剤を含む製剤に関する
すべての工業的用途に関するものである。製剤は筋肉内
および静脈内注射剤、湿布剤、錠剤、カプセル剤などの
剤形で使用される。
ての使用、とくにある一定量の臨床的に有効なゲルコサ
ミノグルカン誘導体の少なくとも１種を有効成分とし、
さらに調剤上よく用いられる賦形剤を含む製剤に関する
すべての工業的用途に関するものである。製剤は筋肉内
および静脈内注射剤、湿布剤、錠剤、カプセル剤などの
剤形で使用される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ト脱硫酸およびサクシニル化することによって修飾
されているヘパリンのフラクションであって、該フラク
ションがト硫酸基を修飾前のヘパリンの１０％未満含み
かつ二部単位あたり０．６を超えるサクシニル基を含ん
でいるヘパリンフラクションを有効成分とする心臓梗塞
、脳梗塞および静脈血栓の予防および治療に有用な抗血
栓剤。 ２ 修飾されたヘパリンが二部単位あたりサクシニル基
を約１．２含んでいる特許請求の範囲第１項記載の抗血
栓剤。 ３ 静脈内投与、腸管外投与または経口投与用の単位製
剤の形に製剤化されてなる特許請求の範囲第１項記載の
抗血栓剤。 ４ 前記有効成分を０．５〜３００１（１／ｋｌ）体重
含有してなる特許請求の範囲第１項記載の抗血栓剤。 ５ 前記有効成分を５〜３０１０／ｋｌ）体重含有して
なる特許請求の範囲第１項記載の抗血栓剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23422/83A IT1169888B (it) | 1983-10-25 | 1983-10-25 | Glicosaminoglicani modificati dotati di attivita' antitrombotica |
| IT23422A/83 | 1983-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60109524A true JPS60109524A (ja) | 1985-06-15 |
| JPS6357407B2 JPS6357407B2 (ja) | 1988-11-11 |
Family
ID=11206953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59223825A Granted JPS60109524A (ja) | 1983-10-25 | 1984-10-24 | 抗血栓剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4717719A (ja) |
| JP (1) | JPS60109524A (ja) |
| CH (1) | CH661439A5 (ja) |
| DE (1) | DE3403256A1 (ja) |
| DK (1) | DK508084A (ja) |
| ES (1) | ES8602041A1 (ja) |
| IT (1) | IT1169888B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001278A1 (en) * | 1994-07-01 | 1996-01-18 | Seikagaku Corporation | Process for producing desulfated polysaccharide, and desulfated heparin |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3422518A1 (de) * | 1984-06-16 | 1985-12-19 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Heparin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
| US4840940A (en) * | 1987-10-21 | 1989-06-20 | Sottiurai Vikrom S | Method for reducing the occurrence of distal anastomotic intimal hyperplasia using fractionated heparin |
| DE3821271A1 (de) * | 1988-06-23 | 1989-12-28 | Solco Basel Ag | Derivatisiertes heparin, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel, welches dieses enthaelt |
| AR245455A1 (es) * | 1989-08-18 | 1994-01-31 | Ajorca Sa | Procedimiento para la obtencion de derivados de heparina,parcial o totalmente n-acetilados en el resto glucosaminico y productos asi obtenidos excluidos sus usos farmaceuticos. |
| GB0216861D0 (en) * | 2002-07-19 | 2002-08-28 | Univ Birmingham | Saccharide libraries |
| JP5122436B2 (ja) * | 2006-03-14 | 2013-01-16 | 国立大学法人 奈良先端科学技術大学院大学 | 新規なヘパリン代替材料およびその製造方法 |
| US8383156B2 (en) * | 2007-04-30 | 2013-02-26 | Cordis Corporation | Coating for a medical device having an anti-thrombotic conjugate |
| ES2567079T3 (es) * | 2007-11-02 | 2016-04-19 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones de polisacáridos que no son anticoagulantes |
| US8569262B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-29 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization |
| US8592393B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-11-26 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization |
| BR112012026542A2 (pt) | 2010-04-16 | 2016-07-12 | Momenta Pharmaceuticals Inc | abordagem seletiva de tecido |
| CA2795868A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hair growth |
| GB201219696D0 (en) | 2012-11-01 | 2012-12-12 | Univ Liverpool | Agents for the prevention and/or treatment of central nervous system damamge |
| JP2016520613A (ja) | 2013-05-28 | 2016-07-14 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB863235A (en) * | 1958-07-05 | 1961-03-22 | Roussel Uclaf | Improvements in or relating to organic compounds related to heparin |
| US3118816A (en) * | 1962-04-03 | 1964-01-21 | Abbott Lab | N-succinyl heparin and process |
| IL61201A (en) * | 1979-10-05 | 1984-09-30 | Choay Sa | Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them |
| US4351938A (en) * | 1980-05-19 | 1982-09-28 | Riker Laboratories, Inc. | Anticoagulant substance |
| IT1140999B (it) * | 1980-06-18 | 1986-10-10 | Italfarmaco Spa | Glicosaminoglicani modificati dotati di attivita' antilipemica e privi di attivita' anticoagulante |
| US4385046A (en) * | 1980-12-15 | 1983-05-24 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives |
-
1983
- 1983-10-25 IT IT23422/83A patent/IT1169888B/it active
-
1984
- 1984-01-20 US US06/572,448 patent/US4717719A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-31 DE DE19843403256 patent/DE3403256A1/de active Granted
- 1984-10-19 CH CH5024/84A patent/CH661439A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-10-24 JP JP59223825A patent/JPS60109524A/ja active Granted
- 1984-10-24 ES ES537393A patent/ES8602041A1/es not_active Expired
- 1984-10-24 DK DK508084A patent/DK508084A/da not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001278A1 (en) * | 1994-07-01 | 1996-01-18 | Seikagaku Corporation | Process for producing desulfated polysaccharide, and desulfated heparin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK508084D0 (da) | 1984-10-24 |
| US4717719A (en) | 1988-01-05 |
| DE3403256A1 (de) | 1985-05-02 |
| IT1169888B (it) | 1987-06-03 |
| DE3403256C2 (ja) | 1990-10-31 |
| JPS6357407B2 (ja) | 1988-11-11 |
| IT8323422A0 (it) | 1983-10-25 |
| DK508084A (da) | 1985-04-26 |
| ES537393A0 (es) | 1985-11-16 |
| ES8602041A1 (es) | 1985-11-16 |
| CH661439A5 (it) | 1987-07-31 |
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