JPS6011696B2 - ２−置換テトラハイドロピリジン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−置換−テトラハイドロピリジン誘導体の製
造法に関するものである。

さらに詳しく言えば本発明は、一般式（１）（式中、Ｒ
，、Ｒ３およびＲ４は低級アルキル基を、Ｒ２はアラア
ルキル基を表わす）。

で示される２−置換テトラハイドロピリジン類の新規製
造法に関するものである。

本発明の目的化合物（１）それ自体中枢神経系に作用す
る医薬品として有望な化合物であり、またその活用の一
態様においては本化合物を用い強力な鎮痛作用を有する
一般式（ｎ）（式中、Ｒ，およびＲ４は前記規定と同一
、Ｒは置換基を表わす）。

で示される３一置換一１・２・３１４・５・６−へキサ
ヒドロ−６・１１−ジアルキル−８ーヒドロキシ−２・
６−メタノ−３−ペンザゾシン類が製造される。

すなわち、本目的化合物（１）を用い、図式‘１｝に示
す経路によりすでに、一般式（０）で示される化合物に
変換される製造方法が確立されている。図式‘１’ （式中、Ｒ．、Ｒ２はＲ３およびＲ４は前記規定と同一
、Ｒは置換基を表わす）。

この一般式（０）で示される化合物類は顕著な鎮痛作用
を有し、なかんずくＲ，およびＲ４がメチル基であり、
Ｒが３−メチル−２−プテニル基のものはペンタゾシン
なる一般名の非麻薬性鎮痛剤として、すでに日本のみな
らず諸外国においても広く用いられている極めて大きな
医療価値を有する化合物である。

従って本発明化合物類（１）の実用的合成法の発明は、
それ自体、中枢神経系の医薬品の提供のみならず、極め
て優れた鎮痛剤を工業的に製造するうえで重要な合成中
間体を与え、医薬産業上大きな価値を有するものである
。本発明の目的化合物たる式（１）で示される化合物は
、すでにいくつかの製造方法により合成されているが、
本発明はこれら従釆の方法とは全く異なり、一般式（１
）の化合物類の新規な合成法を提供するものである。さ
らに本発明は工程数の短縮、原料の入手し易羊、反応の
容易さ、収率などの点でも有利であり、従って優れた鎮
痛剤を廉価に提供する工業的製法に貢献するところが極
めて大きい。

本発明の方法に関与する各工程は図式（２｝‘こ示すよ
うに総括される。図式‘２１ （図式２中、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ４は低級アルキル基を、Ｒ
２はアラアルキル基を表わす。

また、番号■、■、■、■、■、■および■は各工程を
表わす）。上記図式‘２１中、Ｒ，、Ｒ３およびＲ４で
示される低級アルキル基としては炭素数１〜４の道鎖も
しくは分岐したアルキル基を表わし、具体的には例えば
、メチル、エチル、ｎープロピル、ｉ−プロピルｎーブ
チル、ｓ−ブチル、ｉーブチル、ｔーブチルなどが挙げ
られる。また、Ｒ２で示されるアラアルキル基としてペ
ンジル基、置換されたペンジル基、フェネチル基、置換
されたフェネチル基があげられ、具体的にはメチルベン
ジル基、メチルフェネチル基、クロルベンジル基、クロ
ルフェネチル基などである。

以下に本発明を各工程を詳細に説明することにより具体
的に説明する。

まず工程■は、化合物（皿）で示されるアセチルシクロ
プロパンに塩基性触媒下、ｐーアルコキシベンズアルデ
ヒドを反応させることによって式（Ｗ）で示されるシク
ロプロピル ピニルケトン謙導体を得る工程である。

本縮合反応で用いられる塩基としては、苛性アルカリ、
金属アルコキシド、アルキル金属などが挙げられる。

反応温度は用いる溶媒により一概には言えないが、通常
１５〜１５び０程度であり、反応時間は１０〜３斑時間
で十分なことが多い。目的物は公知の手段によって採取
できる。工程■は、上記工程■で得た式（Ｗ）で示され
るシクロプロピル ビニルケトン誘導体の二重結合部分
を還元することによって式（Ｖ）で示されるシクロプロ
ピル ェチルケトン誘導体を得る工程である。

本還元方法としては、金属触媒を用いる接触還元、高圧
還元または水素金属銭体による方法が用いられる。

例えば接触還元または高圧還元においては、白金、ラネ
ーニツケル、パラジウムーカ−ボンなどの触媒が採用さ
れ、さらにはリチウム、ナトリウムなどを用いるバーチ
還元により目的を蓮せられるが接触還元による方法が一
般に好結果を与える。反応に用いられる溶媒としては、
水、エタノール、メタノール、液体アンモニアなどが挙
げられる。反応温度は−７８０〜１００ｑｏ付近で通常
行なわれることが多い。当該反応における目的物の採取
手段としては自体公知の方法が採用される。工程■は、
上記工程■で得たシクロプロピルェチルケトン誘導体を
臭素化剤と反応させることにより式（町）で示されるシ
クロプロピル １ーブロモェチルケトン誘導体を得る工
程である。

本工程に用いる臭素化剤としては、臭素「 Ｎ−プロモ
コハク酸ィミドなどが採用されるがピリジンハィドロブ
ロマイドパーブロマィドが比較的好結果を与える。反応
は通常適当な溶媒の存在下行なわれ、そのような溶媒と
しては反応に関与しないものならばどのようなものでも
良く、具体的にはエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等のェｍテル系、クロロホルム、メチレン
クロラィド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系、ヘ
キサン、ジメトキシェタン等の炭化水素系などが挙げら
れる。反応温度は通常ｏｏ 〜１００００付近で行なわ
れる。反応時間は通常１〜１脚時間程度で十分なことが
多い。当該反応の目的は公知の方法によって採取できる
。工程■は、上記工程■で得られた式（Ｗ）で示される
シクロプロピル １−プロモエチルケトン誘導体にアラ
アルキルアミンを反応させることによって式（肌）で示
されるシクロプロピル １−置換アミノェチルケトン誘
導体を得る工程である。

本反応は通常、式（Ｗ）で示される化合物とアラアルキ
ルアミンを適当な溶媒中縮合させることによって行なわ
れ、そのような溶媒としては、反応に関与しないものな
らばなんでも用いることができ、たとえば、メタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ヘキサ
ン、エチルエーテルなどが挙げられる。

もちろん無溶媒下でも進行し、また所望により炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの脱酸
剤を存在させることも有効なことが多い。反応温度は２
０ｏ〜１５０℃程度、反応時間は２〜１鮒時間程度で十
分である。当該化合物の採取手段としては自体公知のも
のが採用される。工程■は、上記工程■で得た式（肌）
で示されるシクロプロピル １−置換アミノェチルケト
ン誘導体を式（肌）で示される１一置換−２一（４ーア
ルコキシベンジル）一４ーアルキルピベリジン一３−オ
ンに変換する工程である。

本反応は式（肌）で示される化合物を加熱することによ
って容易に目的を達することができ、かかる加熱温度と
しては式（肌）で示される化合物により一概に限定する
ことはできないが、３０ｏ〜２５０午０程度で十分であ
る。

反応はもちろん無溶媒にて化合物（肌）を加熱すること
によってもなされ得るが、適当な共存させる方が好結果
を与える。かかる溶媒としては反応に関与しない溶媒な
らば適宜に選択され、たとえばクロロホルム、メチレン
クロライド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１・２−
ジメトキシエタン、アセトニトリルなどが挙げられる。
また反応は無触媒でも容易に進行し得るが、化合物によ
っては適宜、触媒量のｐートルヱンスルホン酸、メタン
スルホン酸などの有機酸、あるいはョー化カリウム、臭
化カリウムなどの無機塩を加え反応を容易ならしめるこ
とも可能であり、むしろこの方が好結果を与えることが
多い。

反応温度は、化合物により限定できないが３００〜２５
０℃程度で十分である。また反応は溶媒中あるいは無溶
媒下加溢することにより目的を達するが封管中で加熱す
る方法でも行なわれる。反応時間は、用いる溶媒などに
より一概には言えないが、多くの場合１０〜１００時間
程度で十分である。当該反応の目的物は公知の手段（た
とえば、転落、液性変換、濃縮、洗浄、クロマトグラフ
ィー、結晶化、再結晶など）により採取される。工程■
は、上記工程■で得た式（肌）で示される１一置換−２
一（４ーアルコキシベンジル）−４−アルキルピベリジ
ン−３−オンを式（Ｋ）で示される１一置換−３ーハィ
ドロキシ−２一（４ーアルコキシベンジル）一３・４一
ジアルキルピベリジンに変換する工程である。反応は通
常溶媒中、式（肌）で示される化合物にグリニャール試
薬、アルキル金属化合物、レフオルマッスキ−試薬など
の有機金属化合物を反応させることによって行なわれる
。

これらの例として、アルキルマグネシウムハライド、ア
ルキルリチゥム、アルキル亜鉛化合物などが挙げられる
。本反応に用いられる溶媒としては、エチルェーナル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒
が好適である。反応温度は、一４０ｏ〜ｌｏｏこ０程度
であり、反応時間は０．１〜２■時間程度で十分なこと
が多い。当該反応の目的物は反応の完結後、転溶、液性
変換、濃縮、クロマトグラフィー、再結晶、結晶化など
の通常の有機化学上採用される方法により容易に採取さ
れる。工程■は、上記工程■で得た式（Ｋ）で示される
１−置換−３ーハイドロキシ−２一（４−ァルコキシベ
ンジル）一３・４ージアルキルピベリジンを脱水反応に
付し、式（１）で示される１−置換−２一（４ーアルコ
キシベンジル）−３・４ージアルキルテトラハイドロピ
リジンを得る工程である。

本脱水反応は通常溶媒中酸で処理することによって行な
われる。

本反応で用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、ポリリン酸などの鉱酸、およびｐートルェ
ンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸などの有機酸が挙げられるが、硫酸が好ましく用い
られる。反応時の溶媒としては、水、エタノール、メタ
ノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、または
その混合物が用いられる。

反応温度は３０ｏ〜２００午○程度であり、反応時間は
多くの場合３〜３の時間程度で十分である。反応終了後
、当該反応の目的物である一般式（１）で示される１一
置換一２一（４ーアルコキシベンジル）一３・４−ジア
ルキルテトラハィドロピリジン類は公知の手段（たとえ
ば、転溶、液性変換、濃縮、クロマー・グラフイー、造
塩など）により採取できる。以上記述したように、本発
明はそれ自体中枢神経系作用を有する化合物を提供する
のみならず、顕著な鎮痛作用あるいは非麻薬鎮痛作用を
示す医療価値の高い化合物（０）の重要な合成中間体（
１）の簡易合成法を提供するものであり、実用性に富み
工業的規模の製造においても有用性の高い方法である。

またこの新規合成法は極めて漸進性に富むものである。
なお、本発明で得られる化合物および中間体は元素分析
法、紫外線吸収スペクトル、赤外線吸収スペクトル、核
磁気共鳴スペクトル、質量分析スペクトル、薄層クロマ
トグラフィーによりその構造を明らかにしたものであり
、また公知の方法かち得たものと同定確認することによ
って解明されたものである。

以下に本発明を実施例にて、さらに詳細に説明するが、
これらに限定されるべきものではない。

実施例 １１−メチルシクロプロピル２−（４ーメトキ
シフェニル）ービニルケトンの製造法１ーアセチル−１
−メチルシクロプロパン１０．５夕、ｐ−メトキシベン
ズアルデヒド１４．６夕、水酸化ナトリウム１１夕、水
１００の‘およびエタノール８０の‘の混合物を室温下
２餌時間かき混ぜる。

反応混合物中に水２００の‘を加えた後、エーテルで抽
出する。エーテル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し黄色油状物１９夕を得た。紫
外線吸収スペクトル 入ｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎの３２３
赤外線吸収スベクトル レｍａｘ（ＣＨＣ１３）肌‐１
１６６３（Ｃ＝○）核磁気共鳴スペクトル ６（ＣＤＣ
１３）０．６３〜１．５３（山日、多重線、シクロプロ
パン環）１．４３（知日、．一重線、一Ｃ比）３．８１
（３日、一重線、一ＯＣＨ３） ６．７い７．６４（各ＩＨ、二重線、Ｊ＝１４ＨＺ、Ｃ
２、３−Ｈ）６．９０、７．４５（各が、二重線、Ｊ＝
８ＨＺ、芳香核プロトン）質量分析スペクトル （ｍ／
ｅ） ２１６（分子イオンピーク） 元素分析 Ｃ，４日，６０２・０．２斑２０計算値 Ｃ
、７６．２５；日、７．５４実験値 Ｃ、７６．１０；
日、７．３９ 実施例 ２ １一メチルシクロプロピル２−（４ーメトキシフェニル
）エチルケトンの製造法１−メチルシクロプロピル２一
（４−メトキシフエニル）ーピニルケトン１８夕、ラネ
ーニツケル（Ｗ２）１０夕をエタノール４００の‘に懸
濁させ水素気流下２卵時間振とうする。

反応後ラネーニッケルを除き、エタノールを留去し淡黄
色油状物を得た。これを減圧蒸留に付しｂｐｌ１５ｏ／
０．４側Ｈｇの無色油状物１８夕（実施例１から８１．
３５％）を得た。赤外線吸収スペクトル 〃ｍａｘ（Ｃ
ＨＣ１３）伽‐１１６８０（Ｃ＝○）核磁気共鳴スペク
トル ６（ＣＤＣ１３）０．４８〜１．２３（４日、多
重線、シクロプロパン環）１．２９（細、一重線、‐Ｃ
Ｑ）３．７２（餌、一重線、‐ＯＣＨ３） ６．７０ ７．６０（各２日、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ、芳
香核プロトソ）質量分析スペクトル （ｍ／ｅ） ２１８（分子イオンピーク） 元素分析値 Ｃ，４日，２０２ 計算値 Ｃ、７７．０３：日、８．３１ 実験値 Ｃ、７６．７０；日、８．３６ 実施例 ３ １−メチルシクロプロピル１ーブロモー２−（４ーメト
キシフェニル）エチルケトンの製造法実施例２で得た１
一メチルシクロプロピル２一（４ーメトキシフエニル）
エチルケトン５夕をエーテル２００の‘に溶解し、氷冷
下ピリジンハィドロブロマィドパーブロマィド７．５夕
を少量づっ加える。

加え終ってから同温度にて、さらに４時間かきまぜる。
反応後、反応液をろ過し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水、つづいて飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を轡去し黄色油状物７．５夕を得た。赤外線
吸収スペクトル 〃ｍａｘ（ＣＨＣ１３）肌‐１１磯５
（Ｃニ０）核磁気共鳴スペクトル ６（ＣＤＣ１３）０
．６〜１．３（岬、多重線、シクロプロパン環）１．３
５（班、一重線、‐Ｃ瓜）３．７６（３日、一重線、一
ＯＣＨ３） ４．４７（ＩＨ、四重線、Ｊ＝６ＨＺ、９ＨＺ、一ＣＨ
Ｂｒ−）６．８７．１（各娘、二重線、Ｊ＝８ＨＺ、芳
香核プ○トン）質量分析スペクトル （ｍ／ｅ） ２９６（分子イオンピーク） 元素分析値 Ｃ，４日，７０２Ｂｒ 計算値 Ｃ、５６．班：日、５．７７ 実験値 Ｃ、５６．４５：日、５．８７ 実施例 ４ １−メチルシクロプロピル１ーベンジルアミノー２−（
４ーメトキシフエニル）エチルケトンの製造法実施例３
で得たブロモ化合物７．５夕、ベンジルアミン１１．３
夕をメタノール２００の‘に溶解し５．期馬間還流する
。

反応後メタノールを留去し、得られた残留物を１０％塩
酸１００奴に溶解し、ｎ−へキサンで洗浄。１０％アン
モニア水で塩基性とした後、エーテルで抽出する。エー
テル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を留去し黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製し、ヘキサン：ベンゼン＝２：３流出画
分より無色油状物５．６夕（実施例３より７５．６％）
を得た。

赤外線吸収スベクトル レｍａｘ（ＣＨＣ１３）伽−１
１６８０（Ｃ＝○）核磁気共鳴スペクトル ６（ＣＤＣ
１３）０．５〜１．２（４日、多重線、シクロプロパン
環）１．２３（斑、一重線、−Ｃ比）３．８（３日、一
重線、一ＯＣＨ３） ６．＆７．１（各が、二重線、Ｊ＝８ＨＺ、芳香核プロ
トン）７．２（拍、一重線、芳香核プロトン） 質量分析スペクトル （ｍ／ｅ） ３２３（分子イオンピーク） 本品の塩酸塩は、ｍｐ１６３〜１６４０の無色結晶。

元素分析値 Ｃ２，日２５Ｎ０２・ＨＣ１・０．斑２０
計算値 Ｃ、６８．３１；日、７．３８；Ｎ、３．８０
実験値 Ｃ、６８．１０；日、７．２３；Ｎ、３．８３
実施例 ５１−ペンジル−２−（４ーメトキシベンジル
）−４−メチルピベリジンー３ーオンの製造法実施例４
で得たペンジルアミノ誘導体の臭化水素酸塩３２５の９
とョー化カリウム１３０雌とをアセトニトリルに溶解し
、封管中１４０〜１４５ｏで３日間加熱する。

反応後、無機物を除去、溶媒を留去し得られた残留物を
１０％塩酸２０の‘に溶解し、ｎーヘキサンで洗浄。１
０％アンモニア水で塩基性とした後、エーテルで抽出す
る。

エーテル層は飽和チオ硫酸ナトリウム、つづいて飽和食
塩水で洗浄、硫酸ナトＩＪウムで乾燥後、溶媒を蟹去し
黄色油状物を得た。本品はシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフイ−に付しベンゼンにて溶出すれば固形物が得られ
、ベンゼン−へキサンより再結晶するとｍｐｌ０４〜１
０５ｏの無色針状晶１８５雌（７１．２％）を与える。
赤外線吸収スペクトル 〃ｍａｘ（ＣＨＣ１３）弧‐１
１７１０（Ｃ＝〇）核磁気共鳴スペクトル ６（ＣＤＣ
１３）１．０３（９日、二重線、Ｊ＝６．５ＨＺ、一Ｃ
Ｈ３）３．７３（が、一重線、＞ＮＣＨ２Ａｒ）３．７
８（犯、一重線、−ＯＣＨ３） ６．７＆ ７．０３（各が、二重線、Ｊ＝９．０ＨＺ、
芳香核プロトン）７．２１（粥、一重線、芳香核プロト
ン）質量分析スペクトル （ｍ／ｅ） ３２３（分子イオンピーク） 元素分析値 Ｃ２，日２ぶ０２ 計算値 Ｃ、７７．擬；日、７．７９ 実験値 Ｃ、７８．２０：日、７．７３ 実施例 ６ １ーベンジルー３ーハイドロキシー２一（４−メトキシ
ベンジル−３・４ージメチルピベリジンの製造法実施例
５で得たピベリジノン体１００の９の乾燥エーテル溶液
を乾燥エーテル５の‘に溶解したメチルマグネシウムヨ
ードダイド（マグネシウム粉末８５の９とメチルヨード
ダィド５００雌とから得た）溶液に滴下。

加え終ってからさらに室温下５時間かき混ぜる。反応後
、反応液を１０の【の氷水中に注ぎ、エーテルで抽出す
る。エーテル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し黄色油状物を得た。次いでシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸
エチル（９５：５）にて溶出すれば無色油状物６２ｍ９
（５９％）を与える。本品の塩酸塩はｍｐ１８０〜１８
〆の無色結晶を与える。

赤外線吸収スペクトル 〃ｍａｘ（ＣＨＣ１３）弧‐１
３５００（一ＯＨ）核磁気共鳴スペクトル ６（ＣＤＣ
１３）０．弊（斑、二重線、Ｊ＝４．０ＨＺ ＣＨ３」Ｈ＜） １．２５（班、一重線、−ＣＨ３） ３．８（知日、一重線、一ＯＣＨ３） ６．＆７．６（各が、二重線、Ｊ＝８ＨＺ芳香核プロト
ン）７．６５（班、一重線、芳香核プロトン）元素分析
値 Ｃ２２日２ぶＱ・ＨＣ１・０．田２０計算値 Ｃ、
船．６４；日、８．０６：Ｎ、３．６４実験値 Ｃ、６
８．６８：日、７．９４：Ｎ、３．７１本品は公知化合
物により導いた標品と、その機器分析データは完全に一
致する。

実施例 ７ １−ペンジルー１・２・５１６ーテトラハイドロー２−
（４ーメトキシベンジル）一３・４ージメチルピリジン
の製造法実施例６で得たハイドロキシピベリジン体３０
の９を５０％硫酸５の‘に溶解し、８０℃、２日間かき
混ぜる。

反応終了後、反応液中に１０％アンモニア水を加え塩基
性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水
で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蟹去する
と黄色油状物を得る。これをシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（石油エーテル＝３：１）により精製し無色油
状物２３の９（８１％）を得た。核磁気共鳴スペクトル
６（ＣＤＣ１３）１．６３（組、一重線、Ｚ−ＣＨ３
） ３．５８脚、一重線、＞ＮＣＨ２Ａｒ） ３．７７（班、一重線、−ＯＣＨ３） ６．６０ ７．０８（各幻、二重線、Ｊ＝９．１日２芳
香核ブロトン）７．１０（母、一重線、芳香核プロトン
）塩酸塩はｍｐ１５２〜１５３こ０の無色結晶を与える
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は低級アルキル基を、Ｒ＿
   ２はアラアルキル基を表わす）。 で示される１−置換−２−（４−アルコキシベンジル）
   −４−アルキルピペリジン−３−オンに有機アルキル金
   属化合物を反応させ、一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記規定と同一
   、Ｒ＿４は低級アルキル基を表わす）で示される１−置
   換−３−ハイドロキシ−２−（４−アルコキシベンジル
   ）−３・４−ジアルキルピペリジンを製造し、次いで脱
   水させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記規
   定と同一）で示される１−置換−２−（４−アルコキシ
   ベンジル）−３・４−ジアルキルテトラハイドロピリジ
   ンの製造法。