JPS601193A - ホスホリルコリンモルホリデ−ト塩化アルミニウム錯体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 属ハライド錯体とそれを工業的に製造する方法に関する
。

ホスホリルコリンアミド類、なかんずくホスホリルコリ
ンモ／ｌ／小すデートは脳外瘍時の意識障害治療薬など
に用いられているシチジン−５′−ジホス７二一トフリ
ン（　ＯＤＰ−コリン＞　ヲ合ａする際の中間物質であ
ることは知られている。

従来ホスホリルコリンアミド類の製造法に関しては種々
知られており、たとえばホスホリルコリンクロリドとモ
ルホリンとをジシクロへキシルカルボジイミド存在下に
反応する方法（特公昭４５−４７４７号、同４５　−　
２７５６１号、コリンリン酸モ／りｐリトヘ〜をアンモ
ニアまたはアミンと反応する方法（特開昭４７　−　３
８９２９号）などがあげられる。しかしながら、これら
の方法においては、高価な試薬を大量に使用すること、
吸湿性が高く不安定なりＨ　ＩＪド〜〜を原料として用
いることなどから、操作が煩雑でありまた目的物の収率
も低くなる欠点を有している。一方モルホリノリン酸誘
導体から製造する方法として、２−モルホリノー２−オ
キソー１．３．２−ジオキサホスホランをトリメチルア
ミンと反応させる方法（特開昭４９　−　９４６５０号
）などが知られており、前記欠点は若干改良されてはい
るものの封管中高温で長時間の反応が必要であり、工業
的に有利な方法とは言い難い。

本発明者らは工業的に有利なシチジンジホスフェートコ
リンの新製法を開発すべく鋭意研究中、２−モルホリノ
−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランとトリ
メチルアミンとを金属ハライドの存在下に反応させるこ
とによって室温短時間で極めて円滑に反応が進行し、シ
チジンジホスフェートコリンを合成する際の新規中間体
であるホスホリルコリンモルホリゾート金属ハライド錯
体をほぼ定量的に高収率で取得しうろことを見出し、本
発明を完成するに至った。該錯体はホスホリルコリンモ
ルホリゾートとは分析値はもとより物性の面でも異なる
全く別種の化合物でアリ、ホスホリルコリンモルホリゾ
ートと金属ハライドとの単なる混合物ないしはホスホリ
ルコリンモルホリゾートの金属ハライド塩とも異なるも
のである。このことはたとえば、ホスホリルコリンモル
ホリゾート金属ハライド錯体そのものや該錯体をシチジ
ン−５′−モノリン酸との反応条件溶媒中に数時間保持
後のものを、それぞれ同条件下のホスホリルコリンモル
ホリゾート、ホスホリルコリンモルホリゾートと金属ハ
ライドとの混合物と薄層クロッＦ分析でそのＲｆ値を比
較したところ、金属ノ）ライド錯体とその他のものの値
が異なることからも明らかである。

また本発明のホスホリルコリンモルホリゾートの塩化ア
ルミニウム錯体の赤外ｉｅ収スベクトルとホスホリルコ
リンモルホリプ−トドの赤外線吸収スペクトルとを比較
したところ、ホスホリルコリンモルホリゾートに顕著に
みられるＰ＝０ノ吸収がホスホリルコリンモルホリゾー
ト塩化アルミニウム錯体には全くみられないことから、
本発明の錯体においては金属が結合してリン酸部のリン
原子と酸素原子の二重結合部が大きく変化したことが示
される０ 本発明の方法でえられるホスホリルコリンモルホリゾー
ト金属ハライド錯体は単離精製後または精製することな
く反応液より生成物を戸数したままでもシチジン−５′
−モノリン酸との反応に供しえ、シチジン−５′−ジホ
スフェートコリンを高収率で生成しうろことを見出した
。

本発明に用いられる出発物質である２−モルホリノ−２
−オキソ−ｉ、３．．２−ジオキサホスホランは製造法
公知の化合物である（たとえば、ｚｈ。

０ｂｓｈｃｈ、　Ｋｈｉｍ、　３６．９２３　（１９６
６）　）　ｏ使用される金属ハライドとしては塩化アル
ミニウム、塩化第二鉄、塩化チタニウム、塩化第二スズ
、塩化亜鉛などフリーデルクラフト型触媒として知られ
る金属ハライドがあげられ、有利には塩化アルミニウム
、塩化亜鉛が好ましい。かかる金属ハライドは出発原料
のホスホランに対し、等モルから若干過剰モル（１，２
倍モル程度）必要であり、使用量が少ないと目的物の収
率の低下をきたす。反応は溶媒の存在下に実施され、好
適な例としてアセトン、アセトニトリル、エーテルなど
があげられる。反応温度は０〜５０ｏＯ程度、反応時間
は１〜６時間で充分である。目的物のホスホリルコリン
モルホリゾート金属ハライド錯体は、反応終了後析出し
た沈殿物をｐ取し、適当な溶媒、たとえばメタノールー
エーテｙなどから結晶化することによって反応混合物か
ら単離できる。本発明における錯体は成分としてホスホ
リルコリンモルホリゾートと金属ハライドのモル比がほ
ぼ１：１のものに相当する〇つぎに実施例および参考例
をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はか
かる実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ ３０重ｆｆ１％トリメチルアミンアセトニトリル溶液２
５ｍ／に２−モルホリノ−２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホラン６ｇを溶解し、ついで塩化アルミニウ
ム４．２ｇを加えて室温で２時間攪拌した。

反応終了後少量のエーテルを加えて沈殿物をｐ　・取し
、これをクロ！ホルム、エーテルの順で洗浄した。つい
でメタノール−エーテルから結晶化することによってホ
スホリルコリンモルホリゾート塩化アルミニウム錯体１
１．１りをえた。

つぎにえられた錯体の特性値を示す。

融点２８０〜以上（約１９８％から徐々に着色）ペーパ
ークロマトグラフィー（展ＮＷ＆、エタノール：ｏ、ｓ
Ｍ酢酸アンモニウム＝１０：１　、Ｈ工試薬で検／ｉｉ
　）　Ｓ　Ｒｆ値０．２８　（モノスポット）（比較：
特開昭４９−９４６５０号の方法で製造したホスホリル
コリンモルホリゾートは融点２５０°Ｃ１前記と同様な
条件でのペーパークロ本実施例でえられたホスホリルコ
リンモルホリゾート塩化アルミニウム錯体の赤外線吸収
スペクトルを第１図に、また比較のための特開［４９−
９４６５０号の方法で製造したホスホリルコリンモルホ
リゾートの赤外線吸収スペクトルを第２図にそれぞれ示
す。

第１図および第２図を比較すると、２９００ｃｍ付近の
モルホリンのＱ−Ｈの吸収、１１０３ｃｍ−１１ 付近のＰ−０の吸収、１４８０ｃｍ　、　１６４０〜１
６５００ｍ−１のコリンによる吸収は共通であるが、第
２図に顕著にみられる１２０５ａｍ　のＰ＝０の吸収が
第１図には全くみられない。これはアルミニウムが結合
してリン酸部のリン原子と酸素原子間の二重結合部が大
きく変化したことを示すものである。

元素分析値 実測値し）：　ｏ　２７．６８　Ｈ６，５８Ｎ　７．０
６　ｈｔ　７．９２Ｆ７．９００１１２．２８ 実施例２ ６０重量％トリメチルアミンアセ（ニトリル溶液１２．
５ｍｊに２−モルホリ／−２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホラン６ｇを溶解し、ついで塩化亜鉛２．１
９を加えて室温で２時間攪拌した。以下実施例１と同様
にしてホスホリルコリンモルホリゾート塩化亜鉛錯体ろ
、９ｇをえた。

参考例 ピリジン４０　ｍｌおよび水５ｍｌの混合溶媒に実施例
１でえられたホスホリルコリンモルホリゾート塩化アル
ミニウム錯体６．９ｇとシチジン−５ｔ−モノリン酸ト
リーｎ−ブチルアミン塩５．１ｇとを加え、１００　’
Ｏで５時間反応させた。反応終了後、減圧下に濃縮し、
残渣を水に溶解し、アンモニア水でｐＨ９，５に調整し
、ダイアイオン５ＡｉＩＢ（ギ酸型）カラムにかけた。

水洗後０．０１Ｍギ酸で溶出すると、はじめに０ＤＰ−
コリンが溶出してくるのでこの分画を集めて濃縮し、残
渣にエタノールを加えることによって０ＤＥ−コリンを
えた。

えられた化合物の赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴ス
ペクトルは標品と完全に一致した。

叙上の結果より、本発明の化合物がＣＤＰ−コリンを工
業的に有利に生産するため中間体として有用であること
が明らかである。

なお、ホスホリルフリンモルホリデー１化アルミニウム
錯体をピリジン−水（９：１）中で一１００°ｏ、２時
間攪拌抜水を加えて沈殿物を溶解したのち薄層りシマト
ゲラフイー（エタノール：０，５Ｍ酢１％アンモニウム
＝１”１、Ｈ工試薬で検出）で分析した結果、Ｒｆ値０
．０７であった。一方、同じ条件下でのホスホリルコリ
ンモルホリゾートはＲｆ値０．６０であった。このこと
から、ホスホリルコリンモルホリゾート塩化アルミニウ
ム錯体から０ＤＰ−コリンを製造する際、該錯体が溶媒
中で加水分解してホスホリルコリンモルホリゾート経由
で反応するのではないことがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図はホスホリルコリンモルホリゾート塩化アルミニ
ウム錯体の赤外線吸収スペクトル、第２図はホスホリル
コリンモルホリプ−トドの赤外線吸収スペクトルである
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　ホスホリルコリンモルホリゾート金属ハライド錯体
   。 ２２−モルホリノ−２−オキソ−１，６，２−ジオキサ
   ホスホランを金属ハライドとトリメチルアミンと反応さ
   せることを特徴とするホスホリルコリンモルホリゾート
   金属ハライド錯体の製造法。