JPS60132918A - 経口用セフアロスポリン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、経口用セファロスポリン組成物に関し、さち
に詳しくは、下記一般式（Ｉ）で示されるセファロスポ
リン化合物にショ糖脂肪酸エステルを配合してなる経口
用セファロスポリン組成物に関する。

一般式（Ｉ） 〔ＲはＳ、Ｎおよび０から選ばれる少なくとも１個のへ
テロ原子を含有するジないし６員の複素環基であるか、
または複素環基に保護されてもよいアミノ基を置換基と
して有する複素環基を表わし、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６の直鎖
アルキル、Ｃ３〜Ｃ６の分枝アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６の
アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のシクロアルキル基
、ＣＳ〜Ｃ，のシクロアルケニル基、芳香族基あるいは
１〜４個のＮ、Ｓ、０を含む３は同じか、もしくは異な
った水素原子あるいはＣ。

〜Ｃ４のアルキル基を表わす）、Ｒ３は−Ｈ，−Ｃ１゜
−Ｃ１３、−ＯＣＲ，、−ＣＢ、ＯＣＲい−ＣＭ　＝　
ＣＨ，、−ＣＨ，０ＣＯＣＨ。

ｔ　ｆｃ　Ｆｉ−ＣＨ，５Ｈｅｔ　（ｎｅｔは窒素、酸
素、硫黄の中から選ばれる１〜４個の異項原子を含む５
または６員の複素環および置換された複素環を表わす）
、鳥は水素もしくは生理学的に許容される塩あるいはカ
ルボキシル基の保護基を表わす。〕セファロスポリン系
抗生物質は、抗生物質の中でも、安全性、抗菌ツバ抗菌
スペクトラム等に優れ、最も使用頻度の高い抗生物質で
ある。しかしながら、抗菌力、抗菌スペクトラム等に優
れた薬剤は、はとんどが注射剤であり、経口剤では、セ
ファレキシンおよびその類似化合物が市販されているが
、注射剤に比較し、抗菌力が劣っている。

したがって、本発明は、抗菌力、抗菌スペクトラム等に
優れたセファロスポリン系抗生物質に、ショ糖脂肪酸エ
ステルを配合することにより、経口吸収性が改善される
新しい組成剤を見出したものである。この新しい組成剤
は強い抗菌力と広範囲抗菌スペクトラムを有するセファ
ロスポリン抗生物質の経口吸収を改善したもので娶り、
本発明の意義は大きい。

繭記一般式（Ｉ）において、具体的には、Ｒとして、表
わす。） 次に％　Ｒ１はＣ０〜Ｃ６の直鎖アルキル、Ｃ８〜Ｃ８
の分枝アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルコキシアルキル基
、Ｃ１〜Ｃ・′のシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ・のシク
ロアルあるいはＣ，％Ｃ，のアルキル基）を表わす。

次に、−とじては、通常用いられる３位置換基等が挙げ
られるが、例えば、 ％＋１１ −Ｈ、−０ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ，、−ＣＨｌＯＣＲ，
等である７５よ、さらＫは ＮＨｌ　八ｈ！ Ｓ ＮＨ！ 等を用いることもできる。上記３位置換体に限定される
必要はない。

次に、Ｒ３は水素もしくは生理学的に許容される塩とし
て、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩の無機塩、あるいはリジン、アルギニ
ン等の有機塩等が挙げられる。

さらには、カルボキシル基の保護基として、例えは、−
ＣＨ，０ＣＨｓ、　−ＣＨ，ＯＣＯＣＨ３，−ＣＨ，０
ＣＯ−Ｃ（ＣＢ、）、、が挙げられる。

本発明に使用されるショ糖脂肪酸エステルは、脂肪酸の
炭素数が８１ｉｉ！１１から５個の本のが好ましく用い
られ、天然に得られるもの、合成によって得られるもの
でもよいが、好適には天然に得られるものが使用される
。該脂肪酸とし、ては、直鎖状分岐状のものがあるが、
好ましくは直鎖状のものが使用される。好ましく用いら
れる脂肪酸としては、カプロン酸、カプリン酸、ミリス
チン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、ラウリン酸、オ
レイン酸等である。ショ糖には１級アルコールが５個存
在し、脂肪酸が１個（モノエステル型）、２個（ジエス
テル型）、３個（トリエステル型）結合したものが存在
するが、モノエステル、ジエステル、トリエステルの混
合物であってもよく、また、上記脂肪酸の２〜３種の混
合エステルでもよい。モノエステル型の比率の高いはど
経口吸収促進性がよい。すなわち、ＨＬＢの大きいもの
ほど経口吸収促進性がよいことが、本発明によって明ら
かにされた。

ショ糖脂肪酸エステルはセファロスポリン系抗生物質に
対して、重量比で０．０１〜５０倍の範囲で用いること
ができ、好ましくはｏ、ｏｓ７．ら２０倍である。

本発明組成物は、セファロスポリン系抗生物質とショ糖
脂肪酸エステルを水あるいはリン酸バッファー溶液に溶
解あるいは懸濁し、投与することができるが、その他に
、セファロスポリン系抗生物質に対してショ糖脂肪酸エ
ステルを粉末状で混合し、湿式製粒法または乾式製粒法
で顆粒を製造するか、粉末の壕までカプセルに充填しカ
プセル剤とするか、または適当な賦形剤を添加後打錠し
、錠剤とすることもできる。

実施例１ セフメツキシムナトリウム塩４０ｒｎｇ／ｋｌ？、ショ
糖脂肪酸エステル（結合脂肪酸はステアリン酸約５０チ
、パルミチン酸約７０チであり、エステル組成はモジエ
ステル約７０％、ジトリエステル６０チの組成比を有す
るもの）３０Ｉｎ９／に＆に相当する量奢水に混合した
ものを、ウィスター系ラット（７週令、８）に経口投与
を行なった。対照として、セフメツキシムナトリウム塩
の同量を水溶液としてショ糖脂肪酸エステルを添加せず
にラットに軽口投与した。

各ラットは２４時間にわたり尿を採取し、尿中のセフメ
ツキシム量はバイオアッセイ法および高速液体クロマト
グラフィーによシ定量を行なった。

バイオアッセイ法におりては、試験菌はＥ、ｃｏ目ＮＩ
ＨＪ−ＪＣ２を用いて測定を行ない、高速液体クロマト
グラフィーにおいては、マイクロボンダバックＣＸＳを
分析用カラムとして用いた。

セフメツキシムの尿中排［８（％） セフメツキシムナトリウム　４０〜／に９０．２％実施
例２ セフチゾキシムナトリウム塩４０η／に９、ショ糖脂肪
酸エステル（結合脂肪酸はステアリン酸約３０％、パル
ミチン酸約７０％でメリ、エステル組成ハモジエステル
５０％、ジトリエステル５０チの組成比を有するもの）
４０〜／ゆに相当する量を水に混合したものをウィスタ
ー系ラット（７週令、♂）に細口投与を行なった。対照
として、セフチゾキシムナトリウム塩の同量を水溶液と
してショ糖脂肪酸エステルを添加せずにラットに経口投
与した。

セフチゾキシムの尿中排泄率（チ） セフチゾキシムナトリウム　４１］Ｉｎｇ／ｋｐ　ｏ、
３％次に、ショ糖脂肪酸エステルを下記の化合物を用い
て、上記実験方法とまったく同様の条件において行なっ
た結果は、以下のとおりであった。

セフチゾキシムの尿中回収率（俤） １）バルミチン酸約７０敷ステアリン酸約３０％、モノ
エステル７０％、シトリエステル３０％　２５％２）パ
ルミチン成約３０％、ステアリン酸約　０４、モジエス
テル約２０％、ジトリエステル約８０％　１０％３ンラ
ウリン酸５０％、 モノエステル７０％、ジトリエステル５０％　２６％□
す□パルミチン酸約７０％％ステアリン酸約５０俤、モ
ノエステル９０チ、ジトリエステル１０％　３０ｇ６□
実施例３ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−［４−
アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール−２
−イｋｆオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸く
化合物［有］）　４０ｍ９７に！Ｉ、ショ糖脂肪酸エス
テル４０ダ／）Ｗに相当する量（パルミチン成約７０％
、ステアリン酸約３０％、モノエステル９０％、ジトリ
エステル１０％）をリン酸バッファー溶液に混合したも
のを、ウィスター系ラット（７週令、８）ＫＭ口投与を
行なった。対照として、化合物［有］のリン酸バッファ
ー溶液にショ糖脂肪酸エステルを添加せずに、ラットに
経口投与を行なった。

尿中排泄率（％） 化合物の　４０ダ／に９　２８チ 実施例４ ７β−ＣＣＺ）−２−Ｃ２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−［５−
（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル−チオメチルツー３−セフェ
ム−４−カルボンａ＜ｒｂ合ｔｈ■）４０ｍｙ／に！９
、ショ糖脂肪酸エステル２０ｍｇ／ｋｙに相当する量（
バルミチン酸約７０％、ステアリン成約３０％Ｊモノエ
ステル７０％、ジトリエステル３０チ）をリン酸バッフ
ァー溶液に混合したものを、ウィスター系ラット（７週
令、８）に経口投与を行なった。対照として、化合物■
をリン酸パツプアー溶液としてショ糖脂肪酸エステルを
添加せずにラットに経口投与を行なった。

尿中排泄率（チ） 化合物■　４０ｍ９／に９　２３％ 実施例５ ７β−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（２
−アミノ−２−カルボキシ）エチルイミダゾール−２−
イルーチオメチル〕−５−セフェム−４−カルボン酸（
化合物■）２０ダ／に９、ショ糖脂肪酸エステル２Ｇｒ
ｎ９／に９に相当する量（バルミチン酸約７０％、ステ
アリン酸約３０％、モノエステル９０％、ジトリエステ
ル１０−）をリン酸バッファー溶液に混合したものを、
カニクイザル（約４ゆ、８）に経口投与を行なった。対
照として、化合物■をリン酸バッファー溶液としてショ
糖脂肪酸エステルを添加せずにカニクイザルに経口投与
を行なった。

尿中排泄率　（％） 化合物■　２　ｏ　ｍｙ／に１　２４　％実施例６ セフチゾキシムナトリウム塩１０〜／ユ、ショ糖脂肪酸
エステル（結合脂肪酸はステアリン酸約３０チ、パルミ
チン酸約７０チであり、エステル組成はモノエステル７
０チ、ジ）　ＩＪエステル３０チの組成比を有するもの
、）１０ダ／ｋｌｉＪに相当する量をカプセルに充填し
、ピーグル犬（約１０ゆ。

♂）に経口投与した。対照として、セフチゾキシムナト
リウム塩１０り／ｋｌｉ＋の同量を水溶液としてショ糖
脂肪酸エステルを添加せずにカプセルに充填し、ピーグ
ル犬に経口投与した。

セフチゾキシムの尿中排泄率（％） セフチゾキシム　１０〜／ゆ　０．３％実施例７ セフオタキシムナトリウム塩２０〜／ユ、ショ糖脂肪酸
エステル（結合脂肪酸はステアリン酸約３０チ、バルミ
チン成約７０％であり、エステル組成はモジエステル約
５０チ、ジトリエステル約５０チの組成比を有するもの
）１０１％’／に＆に相当する量を水に混合したものを
ウィスター系ラット（７週令、♂）に経口投与を行なっ
た。対照として、セフオタキシムナトリウムの同量を水
溶液としてショ糖脂肪酸エステルを添加せずにラットに
経口投与した。

セフメツキシムの尿中排泄率　（俤） セフオタキシムナトリウム塩２０り／ｋｌｉ＋０．２％
実施例８ セファトリアキノン２０ｑフ エステル（結合脂肪酸はステアリン酸約３０チ、パルミ
チン成約７０％であり、エステル組成はモノエステル９
０チ、ジトリエステル約１０％の組成比を有するもの）
１０Ｉｎｇ／に２に相当する量をリン酸バッファー（　
ｐＨ　７　）水に懸濁もしくは溶解しｆＣ４のを、ウィ
スター系ラット（７週令，８）に経口投与を行なった。

対照として、セファトリアキソンの同量をリン酸バッフ
ァー水溶液としてショ糖脂肪酸エステルを添加せずにラ
ットに経口投与した。

セファトリアキソンの尿中排泄率（％）セファトリアキ
ンン　２０〜／ｋｙ　０．５％実施例９ セフメツキシムの４位カルボキシル基をアセトキシメチ
ルエステル比した化合物３ｏη／ｋｌｉ＋。

ショ糖脂肪酸エステル（結合脂肪酸はステアリン（［’
＋７’０％、パルミチン成約６０％、モノエステル７０
チ、ジ）　ＩＪエステル３０％）５０／’ｌ＆／ｋｇに
相当する量をカルボキシメチルセルロースの５％水溶液
に懸濁し、ピーグル大（約１０ｋｇ，♂）に経口投与を
行なった。対照として、セフメツキシムの４位カルボキ
シル基をアセトキシメチルエステル化した化合物の同量
をショ糖脂肪酸エステルを添加せずにカルボキシメチル
セルロースの水溶液として投与した。

セフメツキシムの尿中排泄率（％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（Ｉ） 〔ＲはＳ、ＮおよびＯから選ばれる少なくとも１個のへ
   テロ原子を含有する５ないし６員の複素環基であるか、
   または複素環基に保護されてもよいアミン基を置換基と
   して有する複素環基を表わし、Ｒ，はＣ１〜Ｃ６の直鎖
   アルキル、Ｃ８〜Ｃ６の分枝アルキル基、Ｃ８〜Ｃ６の
   アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のシクロアルキル基
   、Ｃ８〜Ｃ６のシクロアルケニルＣ，−Ｃ４のアルキル
   基を表わす）、Ｒ８は−Ｈ，−Ｃ１゜−ＣＨ，、−０Ｃ
   Ｈ，、−ＣＨ，０ＣＲ８、−ＣＨ＝ＣＨ，、−ＣＨ，０
   ＣＯＣＲ。 または−ＣＨ，５Ｈｅｔ　（Ｈｅｔは窒素酸素、硫黄の
   中から選ばれる１〜４個の異項原子を含む５または６員
   の複素環および置換された複素環を表わす）、Ｒ３は水
   素もしくは生理学的に許容される塩あるいはカルボキシ
   ル基の保譲基を表わす。〕 で示されるセファロスポリン化合物にショ糖脂肪酸エス
   テルを配合してなる経口用セファロスポリン組成物。