JPS60152410A

JPS60152410A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPS60152410A
Application number: JP849884A
Authority: JP
Inventors: Hideo Komatsu; 小松　秀雄
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1984-01-23
Filing date: 1984-01-23
Publication date: 1985-08-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な皮膚外用剤に関するものであり、活性物
質の皮膚局所投与の際その吸収促進をはかるためにリポ
ソームを共存せしめた新規な皮膚外用剤を提供するもの
である。

一般に、活性物質を含有する薬物は経口投与や注射など
の非経口投与により生体に投与されているが、これらの
方法においては活性物質が腸惇、に吸収された後、肝臓
を通過するときに代謝を受けやすい傾向がみられるため
、活性物質の濃度が活性発現量で投与されても充分な効
果が得られないが、あるいは、至適濃度を長期間持続す
ることが難しいという問題が存在する。

そのため、活性物質の濃度を犬にすることが考えられる
が、この場合、活性発現量を超えて毒性発現量に至る危
険性を有するので、必ずしも、望ましい方策とはいえな
い。

上記の如き投与方法に替えて、経皮投与の方法も考えら
れるが、この場合でも、実際には、皮膚角質層のバリア
ー機能のため薬物の吸収量が少なく、充分な薬効は期待
することができない。そこで、各種の吸収促進剤を使用
することが試みられているが、例えば皮膚の不可逆的変
成や皮膚刺激性等の問題があシ、有効な解決策はみられ
ていないのが現状である。

本発明者は、上記諸投与法の欠点を解決すべく鋭意研究
した結果、皮膚外用剤として活性物質含有リポソームを
用いることにより、種々の問題がなく、かつ、充分に活
性物質の効力が発揮される皮膚外用剤を提供することに
成功した。

以下に、本発明の詳細な説明する。

本発明の皮膚外用剤は、活性物質含有のリポソームが皮
膚表面に到達した際、皮ＪＲ界面においてリポソームの
吸着あるいは崩壊を経て、リポソーム自体は経皮吸収さ
れることなく、含有活性物質を皮表に放出することによ
り、活性物質濃度の増大をもたらすと共に、活性物質の
吸収量を高めるという作用を有するものである。

本発明に係る活性物質含有リポソーム皮膚外用剤を大別
すると次のとおシである。

（１）リポソーム皮膜形成材料（脂質）を有機溶媒に溶
解し、次いで、該溶媒を留去して皮膜（脂質薄膜）を形
成せしめた後、それに活性物質水溶液（バッファー水溶
液を含む）を加え振盪・振盪攪拌して作製された活性物
質含有リボノーム皮膚外用剤。

（２）リポソーム皮膜形成材料（脂質）と活性物質とを
有機溶媒に溶解し、次いで該溶媒を留去して皮膜（脂質
薄膜）を形成せしめた後、ノーム皮痛外用剤。

（３）リポソーム皮膜形成材料（脂質）を有機溶媒に溶
解し、次いで、該溶媒を留去して皮膜（脂質薄膜）を形
成せしめた後、水又は水性溶液（バッファー水溶液を含
む）を加え振盪・振盪攪拌して作製されるリポソーム溶
液に　。

活性物質水溶液（バッファー水溶液を含む）を混合させ
て得られた活性物質含有リボンーム皮膚外用剤。

上記（１）、（２）、（３）の各皮屑外用剤は目的とす
る活性物質の効果や剤型等に応じて適宜選択され、それ
ら外用剤の各製造方法は、互いに、組合せて用いること
ができる。また、活性物質が水溶性物質である場合は、
（１）と（３）の皮膚外用剤の製造方法が有利に使用さ
れ、活性物質が脂溶性物質である場合は（２）の皮膚外
用剤の製造方法が有利に使用される。上記（３）の場合
は、水溶性活性物質が振盪、攪拌や超音波処理に適さな
い物質である場合に特に有効である。

本発明の皮膚外用剤の製造方法の具体例を詳細に述べる
と、例えば、リポソーム皮膜形成材料（脂質）を単独で
又はこれと所望の脂溶性の活性物質とを有機溶媒に溶解
し、ナス型フラスコで減圧乾固することによシ該溶媒を
留去して皮膜（脂質薄膜）を形成させた後、水又は水性
溶液又はバッファー水溶液あるいは所望の水溶性の活性
物質を含有した水溶液又はバッファー水溶液を添加し、
相転移温度以上で振盪、又は振盪攪拌してリポソーム溶
液又は活性物質含有リポソームを得る。この際、必要に
応じ相転移温度以上にて超音波処理を行ってもよい。か
くして、リポソームとして約０２〜１０μ程度の粒子が
得られる。この際、超音波処理が６０秒〜１０分程度の
場合マルチラメラ−になりやすく、６０分〜１２０分程
度の場合ユニラメラ−になりやすい。次いで、リポソー
ム溶液又は活性物質含有リポソーム溶液に水浴性の活性
物質の水溶液又はバッファー水浴液を混合して最終の活
性物質含有リポソームが得られる。かがる製造方法にお
いて用いられる有機溶媒としては、リポソーム皮膜形成
材料（脂質）を溶解し得る溶媒が用いられる。その例と
しては、クロロポルム、エーテル、メタノール、ベンゼ
ン等カ挙ケられる。バッファー水浴液中に用いられる緩
衝剤としては常用されている緩衝剤、例えばリン上記の
如くして得られた活性物質含有リボンともできる。

本発明に用いられるリポソーム皮膜形成材料（脂質〕と
してはリン脂質例えば、卵黄レシチン、大豆レシチン、
フオスファチジルコリン、フオスファチシルイノシトー
ル、フオスファチジルエタノールアミン、フオスファチ
ジルセリン、スフィンゴミエリン、Ｌ・β−オレオイル
−γ−ノぐルミトイルーα−レノチン、シハルミトイル
レンチン、ジミリストイルレンチン等が挙げられ、これ
らを一種又は二種以上あるいは混合物として用いること
ができる。これらリン脂質に加え他のリポソーム皮膜形
成材料（脂質）、例エバコレステロール、エルゴステロ
ール、トリグリセリド、コレステロールエステル、抗酸
化剤（例、α−トコフェロール）、糖の混合物、ジセチ
ルフオスフエート、ステアリルアミン等を混在せしめて
もよい。

本発明の皮膚外用剤に適用される活性物質は水溶性、脂
溶性を問わず、皮膚外用剤として使用することのできる
物質はいずれでもよい。例えば、抗炎症剤、抗ヒスタミ
ン剤、乾癖治療剤、癒傷治療剤、メラニン生成抑制剤、
紫外線吸収剤、痒疹治療剤、肌アレ防止剤等がその例で
ある。これら薬剤の活性物質は、本発明の皮膚外用剤に
おけるリポソームにおいて、水溶性物質はラメラ−の最
外層あるいは、ラメラ−間あるいは中心核に位置−ＪＡ
、油溶性物質はラメラ−の疎水部に位置されるものであ
る。また、本発明の活性物質含有リポソーム皮膚外用剤
において、好適なりポノーム皮膜形成材料（脂質）と活
性物質の組成比は、リポソーム皮膜形成材料（脂質）１
重量部に対し、活性物質０００１〜１０重量部（最も好
ましくは００１〜０１重量部）である。

本発明に適用される活性物質含有リポソームの経皮吸収
の効果を確認するため、１４Ｃで標式したリポソームの
経皮投与後の挙動について全身オートラジオグラフィー
の技法を用いて検討を行った結果は次の通りであった。

（１）試料の調製卵黄レシチン１２７．７ｍｇとコレステロール３１．２
ｍｇとジセチルフオスフエート２１．９＃ｌ！？カ１ら
なる１ノポソーム皮膜形成材料中にマーカーとして１４
Ｃ−ジパルミトイルフオスノアチンルコリン５０μＣ１
（キューリー）を混和し、これとブチルノξラベン１１
０１Ｉ１とを２５１ｎｌのナス型フラスコ中でクロロホ
ルム５　ｍｌに溶解し減圧乾固させてクロロホルムを留
去して脂質薄膜を形成させ、これに水溶液Ｉ　Ｄ　ｍｅ
を添加し、相転移温度以上で振盪攪拌した後、超音波処
理を２５分間施こしリポソームを作製した。こ１１をＬ
ｉｐ　１とする。マーカーとして１４Ｃ−ジノＳルミト
イルフオスファチジルコリンの代わりに１４０−ブチル
パラベン１００μＣｉを添加して同様の方法で作製した
リポソームをＬｉｐ　ＩＩとする。ＬｉｐＩによりレシ
チンの挙動を、Ｌｉｐ　ｎによりリポソーム溶液中の活
性物質の挙動を追うことができる。

（２）実験方法 ■　刺毛シたモルモット背部皮膚（’４．５　Ｘ　６．
５　ｃｍ　）に上記リポソーム溶液Ｌｉｐ　ｌ又はＬｉ
ｐ　ｎを１ｒｎＩ！投与し閉塞して一定時間（６時間〜
４８時間）放置した。

■　一定時間経過後、エーテルにより麻酔死させた後、
ドライアイス−アセトンでモルモットを凍結し、オート
クライオドームによって５０μ？ｎのモルモット全身薄
切切片を作製した。

■　次いで薄切切片を乾燥させた後、Ｘ線フィルムと接
触させて冷暗所に保存した。

■　一定時間（１週間〜２ケ月）後にＸ勝フィルムを現
像し、　＋４Ｃからのβ線により感光した部分の同定を
行い、１４Ｃの挙動についての知見を得た。

（６）結果１４Ｃ−ブチルパラベンは投与後、皮膚から体内へ移行
し、６時間で既にボウコラに高い放射活性が見出された
。一部小腸にも放射能が見出されており、このことから
、１４Ｃ−ブチルパラベンには、経皮吸収後、腎臓→ボ
ウコラを経て尿中排泄される経路と、肝臓→胆汁→小腸
から糞中排泄される経路とが存在する事が明らかとなっ
た。

１４Ｃ−ンパルミトイルフオスファチジルコリンについ
ては、缶与後４８時間に於いても、皮膚投与部位に１４
０の活性が見られるのみで体内への移行は検出されなか
った。

これらの実験結果から、本発明に係るリポソームがそれ
自体経皮吸収されないが、含有活性物質は吸収されて体
内に移行することが確認された。

なお、別に、水溶性物質を用いたリポソームの場合でも
、１４Ｃ−ジノξルミトイルフオスファチジルコリンの
吸収は認められないのを確認した。

本発明の皮膚外用剤における特に重要な特徴は、リポソ
ーム皮膜形成材料としてリン脂質に加えてマイナス荷電
を有する脂質を用い゛る場合、得られるリポソームが皮
膚への吸着が特に著しいことである。かかるマイナス荷
電を有する脂質は、脂質二重膜の構成成分としてリポソ
ーム中に組込まれるものであって、具体的には、前述シ
タシセチルフオスフエートの他に、例えばホスファチジ
ンば、ジステアリルフォスフェート等が挙げられ、これ
らを７種又はコ種以上あるいは混合物として用いるのが
よい。リン脂質とマイナス荷電を有する脂質はモル比、
２：／〜ＳＯ：／が至適範囲である。

マイナス荷電を有する脂質がこれらの数値より少なくな
ると、吸着量が減少するか、あるいはリポソームの凝集
等が生じやすく、用いる意味がなくなる傾向がある。ま
た、マイナス荷電を有する脂質が、上記数値より多くな
るとリポソームの作製が困難となる。

リポソームの皮膚への吸着に及ぼす荷電状態の影響につ
いて、リポソーム溶液−ケラチン、ｅウダー分配果験の
方法を用いて検討したところマイナス荷電を有する脂質
を用いるリポソームが顕著に皮膚に吸着することが見出
された。従って、この吸着により、活性物質を含有した
リポソームは活性物質を皮膚表面に運ぶ担体として機能
するものである。上記リポソーム溶液−ケラチンパウダ
ー分配実験は次のように行った。

（１）試料の調製（ト）　リポソーム溶液（１０−）の調製下記第１表に
示されるリポソーム皮膜形成材料にマーカーとして２．
５　ｘ　Ｉ　Ｄ　’　ｔｔ　Ｃ１／ｍｅの３Ｈ−ジパル
ミトイルフオスファチジルコリンを添加し、これとブチ
ルパラベン１０ｍｇとを２５ｒｎＩ！のナス型フラスコ
中でクロロホルム５−に溶解し減圧乾固させてクロロホ
ルムを留去して脂質薄膜を形成させ、これに水溶液１０
ｒｎｌを添加し、相転移温度以上で振盪攪拌した後、超
音波処理を２５分間施こし３種のリポソーム■、■、■
をそれぞれ作製した。

第１表（Ｂ）　ケラチンノミウダーの調製人の手掌、足裏から角化した皮膚角質層を採取、乾燥後
粉末として１００〜２００メツシユ画分を実験に用いた
。

（２）実験方法 ■　上記（Ａ）により調製した各リポソーム２ｍｌ！と
ケラチンパウダー２０ｍｇを７・イヤルピンに採取し、
６７℃で混和後、静置する。

■　一定時間経過後にバイヤルビン中の溶液をサンプリ
ングし、その溶液について３Ｈのカウント測定すると共
に、ケラチンパウダーに吸着した３Ｈのカウント測定を
行った。

■　分配係数は次のとおシ算出した。

■　検体である６種のリポソームの分配係数を第１図を
以て示す。

（６）結果Ｏ第１図より、２０時間経過後においてもプラス荷電の
脂質を用いたリポソーム■の場合、殆どケラチンへの吸
着は認められない。また、荷電物質を用いないリポソー
ム■の場合、わずかに吸着が認められるのみであった。

一方、これらに対し、マイナス荷電の脂質を用いたりボ
ノーム■のものは著シ＜ケラチンへ吸着することが観察
された。

なお、ブチルパラベンに代えて、水溶性物質としてグル
コースを用いて同一のマーカーを使用し別法で作製した
リポソームについても、マイナス荷電を有する脂質によ
る皮膚に対する顕著な吸着が確認された。

次に、本発明活性物質含有リポソーム皮膚外用剤の実施
例を述べる。

実施２例　１卵黄レシチン１２７．７　ｍ９　、コレステロール３１
．２ｍｇ、ジセチルフオスフエート２１．９　ｍｙを５
０　ｍｌのナス型フラスコ中でクロロホルム１０ｒｎｌ
に溶Ｈし減圧乾固させてクロロホルムを留去して脂質薄
膜を形成させた。これにヒドロコーチシン５ｍｇを含有
した水溶液１０〃ｆを添加し室温で振盪攪拌した後、０
℃で超音波処理を２分間節こして約０２〜１０μ程度の
粒子のヒドロコーチシン含有リポソーム約１０．１９　
Ｆを得て皮膚外用剤とした。

実施例　２ジノξルミトイルフオスファチジルコリン１２７７ｒｎ
ｇとトリアムシノロンアセトニド５　ｍｙとを２５−の
ナス型フラスコ中でクロロホルム１０−に溶解し減圧乾
固させてクロロホルムを留去して脂質薄膜を形成させた
。これにバッファー（トリス塩酸）ｐＨ６，５水溶液１
０−を添加し、４５℃で振盪攪拌した後、超音波処理を
２分間節こして約０．２〜１０μ程度の粒子のトリアム
シノロンアセトニド含有すポソーム約１０．１３ｒを得
て皮膚外用剤とした。

実施例　５大豆レシチン２５５．４ｍｌ？をナス型フラスコ中でク
ロロホルム１０−に溶解し減圧乾固させてクロロホルム
を留去して脂質薄膜を形成させた。

これに精製水１０−を添加し室温で振盪攪拌してリポソ
ーム溶液を得た後、０℃で超音波処理２分間節こし、次
いでヒドロコーチシン０８１％を含有した水溶液１０−
を混合して約０２〜１０μ程度の粒子のヒドロコーチシ
ン含有リポソーム約２０６２を得て皮膚外用剤とした。

【図面の簡単な説明】

第１図は、前述のリポソーム溶液−ケラチンパウダー分
配実験の結果を示したもので、■はプラス荷電を有する
脂質を用いてなるリポソーム、■は荷電脂質を有しない
リポソーム、■はマイナス荷電を有する脂質を用いてな
るリポソームである。特許出願人　ポーラ化成工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１、リポソーム皮膜形成材料を有機溶媒に溶解し、次い
で該溶媒を留去して皮膜を形成せしめた後、それに活性
物質含有水溶液を加え振盪して作製された活性物質含有
リボノーム皮膚外用剤。２、リポソーム皮膜形成材料と活性物質とを有機溶媒に
溶解し、次いで該溶媒を留去して皮膜を形成せしめた後
、水又は水性溶液を加え振盪して作製された活性物質含
有リボノーム皮膚外用剤。６、リポソーム皮膜形成材料を有機溶媒に溶解し、次い
で該溶媒を留去して皮膜を形成せしめた後、水又は水性
溶液を加え振盪して作製されたリポソーム溶液に活性物
質水溶液を混合させて得られた活性物質含有リポソーム
皮膚外用剤。