JPS60161970A - ジベンズアゼピン‐６‐オン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ズ（ｂ、ｅ　）アゼピン−６−オン化合物、これらの化
合物の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組
成物に関する。

西ドイツ国公開特許第１，７９５，１７６号公報は潰瘍
形成抑止および分泌抑止作用を有する特別の一群のジベ
ンゾジアゼピノン化合物を開示している。抗うつ活性お
よび鎮痛活性を有する置換ゾベンゾゾアゼビン化合物は
米国特許第３，９５３，４３０号から知られている。こ
れらの化合物は異なる環系を有する、すなわちゾアゼビ
ン誘導体である。

成る一群の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ゾペンズ（ｂ、
ｅ　）アゼピン−６−オン化合物が前記刊行物のジベン
ゾジアゼピノン化合物またはジベンズアゼピン化合物の
有用な性質に対して薬理学的に優れている有用な性質を
有することがここに見い出された。

本発明による５、１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ（ｂ
、ｅ　）アゼピン−６−オン化合物は一般式〔式中人は
（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル、（４−メ
チル−１−ピペラジニル）アセチルまたは〔（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アミン〕カルボニル基を表わす
〕を有する。

無機または有機酸と反応させた後に、一般式ｌの化合物
はまたそれらの生理学的に許容されうる塩の形で存在で
きる。このために適することが証明されている酸として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酒石酸、フマー
ル醸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、グルコン酸、
リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
オヨヒアミドスルホン酸を包含する。

本発明は特に、下記の化合物およびその生理学的に許容
されうる塩に関する： ５．１１−ジヒドロ−１ｌ−（（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル）−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ　）ア
ゼピン−６−オン、 ５．１１−ジヒドロ−１１−（（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）アセチル）−６Ｉ（−ジベンズ（ｂ、ｅ　）
アゼぎノー６−オン、および５．１１−ジヒドロ−１１
−（（（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ〕カル
ボニル）−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ　）アゼピン−６−
オン。

本発明はまた一般式ｌのジベンズアゼピノン化合物の１
種または２種以上を含有する医薬組成物に関する。

この目的には、一般式ｌの化合物ケ慣用の医薬製剤、た
とえば溶液、座薬、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤または
注入剤に既知の方法で配合することができる。−目薬用
量は一般に、体重１＃当りで０．０１〜５１１１ｇ、好
ましくは０．０２〜２．５■、さらＩ／ｃ特に０．０５
〜１．０雫であり、所望の結果を得るために、数個、好
ましくは１〜３個の投与単位の形で投与できる。

一般式Ｉの置換ジベンズアゼピノン化合物およびその酸
付加塩はこれらの化合物を商品として有用にする価値あ
る性質を有し、特に哺乳動物の胃および腸に対する優れ
た保護作用を示す特徴を有し、たとえばこれらの化合物
は胃潰瘍の形成を抑止する。さらにまた、これらの化合
物は低毒性であって、いづれの重大な副作用も有しない
ものと考えられ、従って、これらの化合物は好ましい治
療範囲を有する。

一般式Ｉの置換ジベンズアゼピノン化合物および（また
は）その生理学的に許容されうる酸付加塩の優れた活性
は、これらの化合物をヒトおよび動物医療において胃ま
たは腸の病気の処置および予防に使用できるようにする
。たとえば、これらの化合物はヒトおよび動物における
急性および慢性の胃および十二指腸潰瘍、胃炎または過
酸被刺戟胃の処置に使用できる。

本発明による一般式Ｉのジベンズアゼピノン化合物およ
び（または）その生理学的に許容されうる酸付加塩を前
記病気の処置に使用しようとする場合に、医薬製剤はま
たその他の群の医薬品、たとえば水酸化アルミニウムま
たはマグネシウムアルミネートのような制酸剤；Ｈ２遮
断剤；たとえばシメチジン、ラニチジンのような分泌抑
制剤；メタクロプラミド、プロモプリドまたはチアゾリ
ドのような胃腸治療剤；ペンゾゾアゼビン化合物、たと
えばジアゼパムまたはオキサゼパムのようなトランキラ
イザー；ビエタミペリン、カミロフィンのような鎮けい
薬；オキシフエンサイクリミン、フェンカルバミドのよ
うな抗コリン作動性渠；ゾレドニゾロン、フルオコルト
ン、ベタメタシンのようなグルココルチコイド化合物；
アリール酢酸およびアリールプロピオン酸、ヘテロアリ
ール酢酸およびヘテロアリールプロピオン酸、ベンゾチ
アジンカルボキシアミドジオキシド、ピラゾリジンジオ
ン、キナゾリノン（たとえばイブゾロフェン、ナゾロキ
セン、シクロフェナック、フェンブフェン、フローラピ
プロフェン、インドメタシン、ロナゾラツク、ストキシ
カム、ピロキシカム、フェニルシタシン、カルシウムプ
マゾゾン、ブロクアゾン）のような非ステロイド系消炎
剤；テトラヒドロおよびブロクインのような局所麻酔薬
；並びに可能な場合に、酵素剤、ビタミン剤、アミノ酸
等からの１種または２種以上の薬理学的に活性な成分を
含有できる。

本発明はさらにまた、一般式ｌのジベンズアゼピノン化
合物の製造方法゛に関する。

Ａが（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチルまたは
（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル基である一
般式ｌの化合物は先ず式■の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンズＣｂｅｅ　）アゼピン−６−オンをそのジリ
チウム塩に変換し、次いでこれを一般式Ｉ １ Ａ’　−〇−ＯＲ（１） 〔式中Ａ′は（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル
または（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル基を表
わし、そしてＲは１〜１０個、好ましくは１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基または７〜１６個の炭素原子
を有するアラルキル基、好ましくは７〜９個の炭素原子
を有するフェニルアルキル基である〕のエステルと反応
させることにより得られる。

式■の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ　
）アゼピン−６−オンのシリチウム塩への変換はりチウ
ムアルキル、特にｎ−ブチルリチウム、テトラメチルエ
チレンシアミンの存在下におけるｎ−ブチルリチウム、
３級ブチルリチウム、リチウムジインゾロピルアミドま
たはりチウムジシクロヘキシルアミドを用いて、または
リチウムアリール、たとえばリチウムフェニルを用いて
実施できる。このシリチウム塩への変換および後続の一
般式■の化合物の生成反応は不活性有機溶剤中で一り０
℃〜周辺温度、好ましくは一り０℃〜周辺温度の温度に
おいて行なう。使用する有機溶剤はりチウムアルキルま
たはリチウムアリールとの反応に都合良（使用できるも
のである；テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル
のようなエーテル；ヘキサンまたはその混合物のような
脂肪族炭化水素を使用すると有利であり、また補助溶剤
としてヘキサメチルリン酸トリアミドを存在させること
もできる。リチウムアルキルまたはアリールの添加が終
了した後の短時間で、一般式Ｉのエステルを化学量論的
量または過剰量で加え、反応混合物をゆつ（す、たとえ
ば２時間以内に、周辺温度に戻して反応を完了させる。

生成された一般式ｌの生成物は反応混合物から慣用の方
法により単離する。所望の化合物がその塩基の形で得ら
れた場合には、これは所望により、次いでその塩に変換
できる。

Ａが（（（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノコカ
ルボニル）基である一般式ｌの化合物は式■ 蕃 ＯＯＨ のカルボン酸の反応性誘導体を１−メチル−４−アミノ
−ピペリシンと反応させることにより得ることができる
。

使用する式■のカルボン酸の反応性誘導体は酸ハライド
、混合無水物（たとえばクロルギ酸との）、Ｎ、Ｎ−カ
ルボニルジイミダゾールとのまたはＮ　、　Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドとの反応生成物が好ましい
が、またそのエステル、好ましくは１〜８個の炭素原子
を有する脂肪族アルコールまたは７〜１６個の炭素原子
を有する芳香族脂肪族アルコールのエステルであること
もできる。

式■のカルボン酸の酸ハライドまたは無水物と１−メチ
ル−４−アミノ−ピペリジンとの反応は不活性有機溶剤
中またはこのアミンの過剰中で周辺温度〜反応混合物の
沸点の温度、好ましくは４０〜７０℃の温度で行なう。

使用できる溶剤にはジオキサン、テトラヒドロンランの
ようなエーテル、ベンゼン、クロルベンゼン、トルエン
のような芳香族炭化水素、またはジメチルホルムアミド
またはヘキサメチルリン酸トリアミドのような極性溶剤
がある。

処理をアルキルクロルホーメートを用いて行なう場合に
は、カルボン酸化合物を溶剤、たとえば塩素化炭化水素
中に、しかし好ましくは脂肪族カルボン酸のエステル中
に塩基、醤たとえばトリアルキルアミンの存在下に懸濁
させ、次いでアルキルクロルホーメートを水冷却しなが
ら加える。次いで１−メチル−４−アミノ−ピペリジン
を中間生成物として生成された無水物と０℃〜６０℃の
温度で反応させる。目的生成物はそれ自体既知の方法で
単離する。

Ｎ　、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミドとの反応は不活性
溶剤または懸濁剤、好ましくはテトラヒドロフランまた
はジオキサン中で、０°〜１００℃、好ましくは６０〜
６０℃の温度で行なう；次いで１−メチル−４−アミノ
−ピペリジンをこれらの温度で生成された中間体化合物
と、この中間体を予め単離することな（反応させる。

式■のカルボン酸のエステルと１−メチル−４−アミノ
−ピペリシンとの反応はまた、適当な不活性有機溶剤、
たとえばベンゼン、キシレン、ジクロルベンゼンまたは
テトラヒドロナフタレンのような芳香族炭化水素中で、
あるいはまたジメチルスルホキシド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはへキサ、メチルリン
酸トリアミド中で、あるいはまたジオキサンまたはテト
ラヒドロフランのようなエーテル中で、あるいはまた１
−メチル−４−アミノ−ピペリジンの過剰量中で直接に
、実施できる。この反応は２０〜１８■の温度、好まし
くは放出されるアルコールの沸とう温度で行ない、放出
されるアルコールは共沸蒸留により同時的に除去すると
有利である。

本発明による一般式ｌのゾペンズアゼビノン化合物は不
斉炭素原子を含有する。従って、これらの化合物はエナ
ンチオマー形で存在できる。本発明はこれらの個別のエ
ナンチオマーおよびその混合物を包含するものとする。

一般式ｌの化合物のいずれかのラセミ体の分割は既知の
方法に従い、たとえば（＋）−または（−）−酒石酸ま
たは（＋）−または（−）−ジアセチル酒石酸、（＋）
−または（−）−モノメチル酒石酸エステルのようなそ
の誘導体、あるいは（＋）−カンファースルホン酸のよ
うな光学活性酸を用いることにより実施できる。

異性体の慣用の分離方法に従い、一般式Ｉの化合物のラ
セミ体を前記光学活性酸の１種と当モル量で溶剤中で反
応させ、得られた光学的に活性な塩の結晶をそれらの溶
解度の差にもとすき分離する。この反応は溶剤としてこ
れらの塩に対して充分に異なる溶解度を有するようない
づれかの種類の溶剤中で実施できる。メタノール、エタ
ノールまたはその混合物、たとえば５０　：　５０　（
容量比）混合物を使用すると好ましい。次いで各光学活
性塩を水に溶解し、中和し、この方法で相当する遊離化
合物を（＋）または（−）形で得ることができる。

前記方法（ｊ）を式■の化合物の１方だけのエナンチオ
マーを用いて行なうと、１方だけのエナンチオマーが得
られる。

原料化合物として用いる式■の５．１１−ジヒドロ−６
Ｈ−ゾベンズ（ｂ、ｅ　）アゼピン−６−オンは２−ペ
ンシル−フェニルインシアネートを無水塩化アルミニウ
ムの存在下に加熱することにより得られる（　Ｈｅ１ｖ
、　Ｃｈｉｍ、Ａｃｔ、　４８．３３６頁（１９６５年
）参照〕。しかしながら、この化合物はまた、既知のモ
ルフアントリドンから接触水素添加によって製造するこ
ともできる。

式■のカルボン醒化合物は５，１１−ジヒドロ−１１−
アルデヒド−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ、θ〕アゼピン−６−
オンを氷酢酸／硫酸中でナトリウムシクロメートにより
酸化することにより得られる（　Ｋ、　Ａｃｈｅｒｍａ
ｎｎ等によるＣａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、、４７．４６
２７頁（１９６９年）参照〕。このアルデヒド化合物は
既知の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ　
）アゼピン−６，１１−ジオン（モルフアントリドン）
から製造できる。別法として、式■のカルボン酸はまた
、式■の化合物のシリチウム塩と二酸化炭素とを反応さ
せることによる文献記載の慣用の方法により得ることも
できる。

前記したように、一般式ｌの新規化合物は有用な薬理学
的性質を有する：特にこれらの化合物は抗潰瘍形成性お
よび胃酸の分泌に対する抑制作用を有し、また胃腸器管
の種々のその他の病気に対し好ましい作用を有する。そ
の過敏性結腸に対する作用は特に強調されるべきである
。

一方で抗潰瘍形成性および抗分泌作用性であり、他方で
抗コリン作動性活性の成分を含有する治療剤に共通して
見られる瞳孔寸法および涙および唾液の分泌に係る望ま
しくない作用を有するという両者の関係はこの種の物質
を治療上で使用する場合に特に重要である。下記の試験
は本発明による化合物がこの観点で特に好ましい関連性
を有することを示す。

目的： ムスカリン受容体の特異作動薬であるオキシドレモリン
はラットにおける胃粘膜に病巣を生じさせ、また唾液の
分泌を増加させる。この試験モデルは胃に対する抗ムス
カリン性物質のいずれかの選択的活性を測定できるよう
に選ばれたものである。

方法： 体重１２０〜１５０１１を有する雌のアルピノラット（
Ｃｒｌ　：　Ｃ０ＢＢ　−ＣＤ　（ＢＤ）　ＢＲ種〕１
０匹を各処置群毎に使用する；これらのラットには飲料
水は自由に与えるが、試験開始前の２４時間は食物を与
えない。

初期試験で、検査しようとする各症状に対するオキシド
レモリンのムスカリン様作用を測定するために、各症状
に対して少なくとも６回の投与な用いて投与活性曲線を
作成する。

抗ムスカリン性物質を試験する場合に、使用するオキシ
ドレモリン投与量は初期試験における動物の９０〜１０
０％に影響を与えている症状を抑制する投与量である。

胃粘膜の病巣形成：　０．６２＋１１９／Ｉｃｇ、静脈
投与唾液の分泌：　０．０８３ダ／ｋｇ、静脈投与唾液
ムスカリン性物質はオキシドレモリンの投与前の１５分
に静脈を経て均一に増量した投与量で投与する。対照群
には被験物質の代りに相当する量で溶剤および懸濁剤を
与える。

オキシドレモリンを投与した直後に、動物をガラス箱の
中で１５分間観察する。

オキシドレモリンにより誘発された唾液分泌に対する作
用についての試験はブラインド試験で行なう；すなわち
研究者はどの動物が初期試験を受けたのか知らされてい
ない。

結果はオキシドレモリン作用の抑止チとして表わす（問
題の症状を表わさない動物のチ）。ＥＤ、。

（［ｋｔ　ＬＩＴＣＨＦＩＥＩ、ＤおよびＷ：［ＬＣ！
０ＸＯＮの方法〔Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｌｌｉ：ｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　
、９６．９９頁、１９４９年〕を用いて決定する。

胃内の粘膜の病巣に対する作用は次のようにして評価す
る。

胃粘膜上の病巣を、ネオスチグミン（コリンエステラー
ゼ抑制薬）’ｌｍ９７に９を経口投与した後の３０分目
にオキシドレモリン０．６２ｍｙ／ｋｇを静脈注射する
ことにより生じさせる。ネオスチグミンを投与した後の
６０分目に動物を殺し、胃を切除し、切開し、次いで粘
膜の病巣の存在について検査する。被験化合物の保護作
用は抑止％（病巣を有しない動物の％）として表わす。

ＥＤフ０値はＬＩＴＣＨＦＩＫＬＤおよびＶＩｎ、Ｃ０
ＸＯＨの方法（上記文献）を用いて決定する。

瞳孔拡大： ラットにおける瞳孔寸法に対する被験物質の作用は次の
とおりにして評価する： 被験物質は１群１０匹の動物に対して少な（とも６種の
均一に増量した投与量で静脈に投与する。

次いで、瞳孔にいずれかの変化（瞳孔拡大または縮瞳）
が生じた場合に、瞳孔の大きさを１ｏ分間観察する。こ
の試験はブラインドで、すなわち検査者に動物が受けた
初期処置を知らせずに、行なう。瞳孔拡大が生じた被験
動物の優を測定する。

ＥＤ５ｏ値はまた、ＬＩＴＣＨＦ’ＩＥＬＤおよびＷＩ
ＬＣＯＸＯＮ（前記文献参照）の方法に従って決定する
。

ムスカリン受容体に対する結合の研究 臓器提供動物は１８０〜２２０Ｉの体重を有する雄の５
ｐｒａｑｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ棟ラットである。青および
大脳皮質を切除採取した後に、全てのその他の処理は氷
冷Ｈｅｐｅｓ−ＨＣＪ、緩衝液（ｐＨ７，４；　１００
ミリそルＮａ（Ｊ、ｌ　［］ミリモルＭｇ（Ｊ２　）中
で行なう。

胃の底部の平滑筋を胃粘膜から分離し、初期均質化処理
に付す。残りの臓器はボタ−装置で均質化する。

結合試験用に、この均質化した臓器試料を次のとおりに
稀釈する： 胃底部からの平滑筋：　１：１００ 大脳皮質　：　１：３０００ 均質化した臓器試料をエツペンドルフ遠心分離管中で６
０℃において特定礒贋の放射性リガンＰおよび一連の織
度の非放射性被験物質とともにインキユベートスる。イ
ンキュベーション期間は４５分である。放射性リガンＰ
としては０．６Ｈモル３Ｈ−Ｎ−メチルスコポラミン（
３Ｈ−ＮＭ８　）を用いるｏ１４，０００ｇで遠心分離
することによりイ２や＝４−ツヨ、ヶ停工、え後よ、イ
ッッ、中。（放射能を測定する。この測定値は３Ｈ−Ｎ
Ｍ８の特異および非特異結合の合計を表わす。非特異結
合の割合は１μモル　キヌクリジニル　ベンジレートの
存在下に結合した放射能として表わされる。各場合につ
いて４回の測定を行なう。非標識付は被験物質の工Ｃ５
ｏ値はグラフにより決定する。これらの数値は種々の臓
器内のムスカリン受容体に対する’Ｈ−ＮＭＳの特異結
合が５０％抑止される被験物質の濃度を表わす。例とし
て、王妃の化合物を前記のとおりにして評価した： Ａ”　５　ｐ　１１−ジヒドｏ−１ｌ−（（（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アミノコカルボニル）−６Ｈ−
ジベンズ（ｂｅｅ）アゼピン−６−オン； Ｂ＝５　、１１−ジヒドロ−１ｉ−ｃｃ’＋−メチル−
４−ピペリジニル）アセチルツー６Ｈ−ジベンズ（ｂ、
ｅ）アゼピン−６−オン；Ｃ＝５．１１−ジヒド０−１
ｌ−（（４−メチル−１−ピペラジニル）アセ升ル）−
６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン。

結果： 前記表中のデータは被験化合物が一般にムスカリン受容
体に対する高い親和性を有することを示している。これ
らの数値はまた、一般式Ｉの新規化合物が異なる組織の
ムスカリン受容体間で差異があることを示している。す
なわち、との試駿で胃の平滑筋から得られたＩＣ，ｏ値
に比軟して、大脳皮質の試料において格別に低いＩＣ，
ｏ値が得られる０ 前記表に示されている薬理学的データはこの受容体結合
研究と完全に一致して、胃粘膜のオキシドレモリン誌発
病巣の形成が、唾液分泌の抑止および瞳孔拡大を示さな
い投与量の前記化合物によって抑止されることを示して
いる。

一般式■の化合物はマウスにおいて１０００１ｖ／に４
！より多い投与量でさえも実質的に非毒性である。

次側は本発明を説明するためのものである。

ｒＭ、ｐＪは融点を示し、そしてｒＤＪは分解ヲ表わす
。

例　１ ５．１１−ジヒドロ−１１−（（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル）−６Ｈ−ジベンズｎ−ジチル−リ
チウム（ヘキサン中１５％）２５．６．９　（０，０６
モル）を無水テトラヒドロフラン７０属中の５，１１−
ジヒド０−（５Ｈ−Ｓ；ベンズ（ｂ　ｐ　ｅ　）アゼピ
ン−６−オン５　、！ｉ７　（０，０２４モル）の溶液
に周辺温度で攪拌しながら滴下して加える。混合物を４
０℃で６０分間攪拌し、次いでエチル１−メチル−４−
ピペリジノアセテート１１．１　ｇ（０，０６モル）を
この溶液に５℃で滴下して加える。混合物をさらに６０
分間攪拌し、次いで溶剤を減圧で除去する。残存する残
留物を少量の水に溶解し、稀塩酸で酸性にし、次いで再
びエーテルで抽出する。エーテル抽出液は棄る。水性相
を炭酸カリウムの添加によりアルカリ性にし、次イでク
ロロホルムで徹底的に抽出する。集めたクロロホルム抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧で蒸発
乾燥させる。粗生成物をシリカｒ／Ｉ／上で溶離液とし
てりはロホルム／酢販工チル／メタノールの混合物を用
いるクロマトグラフィにより精製する。溶出液から、所
望の化合物９５０ｍ９Ｃ理論量の１１％）が得られる。

この生成物は酢酸エチルから再結晶後に、２１８〜２２
０℃で溶融する。

例　２ ５．１１−ジヒドロ−１１−（（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）アセチル）−６１４−ジベンズ例１と同様に
して、５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ［、ｂｙｅ
〕アゼピン−６−オンおよびエチル４−メチル−１−ピ
ペラジノアセテートから標題の化合物を２１％の収率で
得る；Ｍ、ｐ：１８４〜１８６℃。

例　６ ５．１１−ジヒドロ−１１１（：（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミン〕カルボニル）−６Ｈ−ジベンズ［
ｂ、ｅ］アゼピン−６−オン５．１１−ジヒ１Ｆｏ−＜
５Ｈ−ジベンズｃ　ｂ　、　ｅ）アゼピン−６−オン−
１１−カルボン酸２．５９（０，０１モル）をクロロホ
ルム５Ｑｍｌと塩化チオニ／ｌ／　１５　ｒｎ１３との
混合物中で全体的に溶解するまで還流させる。溶剤を次
いで減圧で除去し、残存する残留物をジオキサン５０１
ｒＬｌ中に取り入れる。ジオキチン５０ｄ中の４−アミ
ノ−１−メチル−ピペリジン２．２　ｇ（０，０２モル
）の混合物をこの溶液に滴下してゆっくり加え、生成す
る混合物を次いで５０℃で６０分間攪拌する。減圧で蒸
発させ、残留物を少量の水と混合し、溶液を炭酸カリウ
ムで飽和し、次いで酢酸エチルで徹底的に抽出する。

集めた抽出液を活性炭上で濾過し、次いで減圧で献縮乾
燥させる。粗生成物をシリカゾル上で溶離液としてメタ
ノールを使用するり一１マドグラフィにより精製する。

無色結晶が１．３ｇ（理論量の６６％）の収量で得られ
る；　Ｍ−ｐ　：　２５０〜２３１℃。

塩酸塩のＭ、ｐ　：　３０６〜３０７°Ｃ（分解）。

例　４ ５．１１−ジヒドロ−１１−’（（（１−メチル−４−
ピペリジニル）アミノコカルボニル）−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ、ｅ〕アゼピン−６−オンエチルクロルホーメー）
　１．８　、ｌｉ’　（０，０１モル）を酢酸エチル１
５０ａ中の５，１１−ジヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジ
ベンズ〔ｂ、ｅ〕アゼピン−１１−カルボン酸２．５．
９　（０，０１モル）およびトリエチルアミン２．０　
ｇ（０，０２モル）の懸濁液に氷で冷却しながら滴下し
てゆっくり加える。生成する混合物を周辺温度で１時間
攪拌し、次いで酢酸エチル２０＃Ｉｅ中の４−アミノ−
１−メチル−ピペリジン１．２５９　（０，０１モル）
の溶液をそこに滴下して加える。−夜にわたり放置した
後に、反応溶液を稀塩酸で数回抽出し、水性酸抽出液を
分離採取し、中和する（たとえば固形重炭酸ナトリウム
を加える）。この水溶液を酢酸エチルで徹底的に抽出し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧で譲縮乾
燥させる７゜残留物を少量のエーテルとすりまぜ、結晶
を１．８　Ｎ　（理重量の５１％）の収量で得る；Ｍ−
ｐ：２３０〜２６１℃。混合融点、薄ノークロマトグラ
フィおよびＩＲスペクトルにより、この物質は例３で得
られた生成物と同一である。

例５ ５．１１−ジヒドロ−１１−（（（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノコカルボニル）−６Ｈ−ジベンズ（
ｂ、ｅ〕アゼピン−６−オンＮ　、　Ｎ’−カルポニル
ジイミダゾー／Ｉ１５．５１（０，０２２モル）をテト
ラヒト、ロンラン１００ｄ中の５，１１−ジヒｖ０−６
−オキソー６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）アゼピン−１１−
カルボン酸５１！　（０，０２モル）の懸濁液に加え、
混合物を４０℃に６０分間加熱する。次いで、４−アミ
ノ−１−メチルピペリジン２．５９（０，０２２モル）
を加え、混合物を４０℃にさらに２時間加熱する。冷却
後に、溶剤を減圧で除去し、残留物をシリカゾル上でカ
ラムクロマトグラフィにより精製する（エチレンクロリ
レ／メタノール＝９／１）。溶出液から所望の化合物４
．８．９　（６８％）が得られる；Ｍ−ｐ　：　２３０
〜２６１℃。混合融点、薄層クロマトグラフィおよびＩ
Ｒスペクトルによれば、この物質は例６で得られた生成
物と同一である。

例　６ ５，１１−ジヒドロ−１１−（Ｃ（１−メチル−４−ビ
ペリジニ／Ｉ／）アミノコカルボニル）−６Ｈ−ジベン
ズ（ｂｔｅ）アゼピン−６−オンテトラヒドロフラン１
８０ｒＩＬｌ中の５，１１−ジヒドロ−６−オキソ−６
Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ〕アゼピン−１１−カルボン酸５
　ｇ（０，０２モル）およびＮ　、　Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド４．５１！（０，０２２モル）の
懸濁液を４０℃に６０分間加熱する。次いで、４−アミ
ノ−１−メチル−ピペリジン２．５．９　（０，０２２
モル）をこの反応混合物に滴下して加え、さらに２時間
４０〜５０°Ｃに加熱する。冷却後に、溶液を減圧で蒸
発させ、残存する残留物をシリカデル上でクロマトグラ
フィにより精製する（塩化メチレン／メタノール＝９７
１）。溶出液から結晶を３．７　Ｎ　（理論量の５３％
）の収量で得る；融点＝２６０〜２６１℃。

混合融点、薄層クロマドグ２フイおよびＩＲスペクトル
によれば、このｖＯ質は例６で得られた生成物と同一で
ある。

例　７ ５．１１−ジヒＰロー１ｌ−（（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル”Ｊ−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ、ｌ
アゼピン−６−オン 例１と同様にして、テトラヒドロン２ン５Ｑａｕ中のジ
イソゾルビルアミン５．０　＆　（０，０５モル）およ
びｎ−ジチルリチウム、２１．３　ｄ（０，０５２モル
；ヘキサン中１．６モ／Ｉ／）の溶液を５，１１−ジヒ
ｒロー６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ〕アゼピン−６−オン２
．０　ｇ（０，０１モル）およびメチル１−メチル−４
−ピペリジノアセテート５．５　、！ｉｌ’　（０，０
３２モル）と−１０℃で反応させる。

粗生成物をシリカデル上でクロマトグラフィにより精製
した後に、混合融点、薄層クロマドグ２フイおよびＩＲ
スペクトルにより例１で得られた生成物と同一である化
合物を得る。

収量：１．０４．９（理論量の６０％）。

例　８ ５．１１−ジヒドロ−１１−（（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）アセチル）−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）アゼ
ピン−６−オン 例１と同様にして、５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ズ（ｂ　ｔ　ｅ　）アゼピン−６−オン１０ｇ（０，０
４８モル）、フェニルリチウム５０ｇ（０，１２モル；
ベンゼン／エーテル中２０％ンオよびジチル４−メチル
−１−ピペラジノアセテ−）　２０．５　ｇ（０，０９
６モル）を無水ナト２ヒドロン２フ２００ｄ中で反応さ
せることにより標題の化合物が４．２．９　（理論量の
２５％）の収量で得られる。

混合融点、薄層り四マドグラフィおよびＩＲスペクトル
によれば、この化合物は例２で得られた生成物と同一で
ある。

例９ ５．１１−ジヒド１ｌｆｆ−１１−（（１−メチル−４
−ピペリジニル）アセチル、）　−６Ｈ−ジベンズ例１
と同様にして、５，１１−ジヒドｏ−＜５Ｈ−ジベンズ
ｃｂｔｅ〕アゼピン−６−オン５．０ｇ（０，０２４モ
ル）、ｎ−ジチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）６
８ゴ（０，０６モル）およびベンジ／Ｉ／１−メチルー
４−ピペリジノアセテート１１．９　、Ｆ　（０，０４
８モル）を無水ナト２ヒげロアラン１００ｍ１中で反応
させることにより標題の化合物をＬ７　、Ｆ　（理論量
の２０％）の収量で得る。

混合融点、薄層クロマトグラフィおよび工Ｒスペクトル
によれば、この化合物は例１で得られた生成物と同一で
ある。

医薬製剤の製造を次側を引用してここに説明する。

例　■ ５．１１−ジヒドロ−１’１−（（（１−メチル−４−
ピペリジニル）アミノコカルボニル）−６に一ジベンズ
（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン２５ダを含有する錠剤 組成二錠剤１個は次の成分を含有する；活性物質　２５
．０ダ 乳糖　１４８．０η ジヤガイモデンプン　６５．ＯＨ１＆ ステアリン酸マグネシウム　２．０１１１９２４０．０
ツ 方法： ジャガイモデンプンから加熱により１０％粘滑液を作る
。活性物質、乳糖およびジャガイモデンプンの残りを加
え、１．５ｍｍのメツシュ寸法を有する篩に通すことに
より粘滑液で顆粒を生成する。

顆粒を４５℃で乾燥させ、再び同−篩に通し、ステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を形成する。

制剤の重量＝２４０〜 パンチ：９朋 例　月 ５．１１−ジヒドロ゛−１１ｉ［（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミン〕カルボニル）−６Ｈ−ジベンズ（
ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン２５■を含有する被覆錠剤 例Ｉに従い製造した錠剤を糖およびタルクより基本的に
なる被覆材で既知の方法により被覆する。

仕上げられた被覆錠剤をみつろうで暦くｏ被覆錠剤の重
蓋：６００ダ 例　■ ５．１１−ジヒげ算−１１１（（１−メチル−４−ピペ
リジニル〕アミノ〕カルボニル）−６Ｈ−ジベンズ［：
ｂ＃ｅ］アゼピン−６−オン組成：アンプル１本は次の
成分を含有する；活性物質　１・０１ｖ 塩化ナトリウム　８．０Ｍ９ 蒸留水　全量を１１ｎＩ３にする置 方法： 活性物質および塩化ナトリウムを蒸留水に浴解し、次い
で既定容置にする。溶液を殺菌濾過し、１ａアンプルに
移す。

殺菌：１２０℃で２０分。

例　ＩＶ ５．１１−ジヒドロ−１１−（［（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノコカルボニル）−６Ｈ−ジベンズ（
ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン２５ダを含有する座薬 組成二座薬１個は次の成分を含有する；活性物質　５・
ｏ１ｎ９ 座剤塊〔たとえば、ウィテプゾル　１６９５．０ｍ９（
Ｗｉｔｅｐｏｓｏｌ）　ｗ　４５　Ｒ〕１７００．０ダ 麦亘二　・ 微細に粉末化した活性物質を４０℃に冷却した融解座薬
塊に懸濁する。６７℃で、この塊を僅かに冷却した座剤
用型に注ぎ入れる。

座薬の重量：１．７．ｌｉ’。

例Ｖ 溶液１００ゴ尚り５，１１−ジヒドロ−１１−（〔（１
−メチル−４−ピペリジニル）アミン〕カルボニル）−
６Ｈ−ジベンズ［ｂ　ｖ　ｅ　）アゼ組成二部剤溶液１
００Ｍは次の成分を含有する；メチルｐ−ヒドロキシベ
ンゾエート　０．０３５　、Ｆプロピルｐ−ヒＰロキシ
ペンゾエー）　０．０１５．！Ｖアニソール　０．０５
．！ｉ’ メントール　０．０６．Ｆ 純粋エタノール　１０．０　ｇ 活性物質　０・５ｇ シクラミン酸ナトリウム　１・ＯＩ グリセロール　１５．ＯＮ 蒸留水　全量を１００．Ｏｍｌ！にする址方法： 活性物質およびシフラミン酸ナトリウムを水７０ゴに溶
解し、次いでグリセロールを加える。

ｐ−ヒドロキシベンゾエート類、アニソールおよびメタ
ノールをエタノールに溶解し、この溶液を上記水溶液に
攪拌しながら加える。最後に、混合物を水でｉｏｏｉｇ
にし、次いで濾過して懸濁粒子を除去する。

代理人浅村　晧 第１頁の続き ０発　明　者　ヴオルフハルト　エン ゲル ０発　明　者　ギュンター　シュミッ ト ０発　明　者　ルドルフ　ハンマー ０発　明　者　アントニオ　ギアケラ ティ ドイツ連邦共和国ビベラッハ　１．モザートストラーセ
３ ドイツ連邦共和国ビベラッハ　１．ヨハンーセブ、−バ
ッハーストラーセ　２フ イタリア国ミラノ、ビア　ファビオ　フィルジ　おイタ
リア国ミラノ、グエリニ　３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　一般式Ｉ ■ 〔式中人は（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル
   、（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチルまたは〔
   （１１−メチル−４−ビペリジニ／Ｉ／）アミノコカル
   ボニル基を表わす〕で示される置換５．１１−ジヒドｏ
   −（５Ｈ−ジベンズ［：　ｂ、ｅ　）アゼビ／−６−オ
   ン化合物、そのエナンチオマーおよび無機または有機酸
   によるその生理学的に許容されうる酸付加塩。 （２１５，１１−ゾヒＶロー１ｌ−（（（１−メチル−
   ４−一ペリジニル）アミノコカルボニル）−６Ｈ−ジベ
   ンズ（ｂ、ｅ　）アゼぎノー６−オンおよび無機または
   有機酸によるその生理学的に許容されうる酸付加塩であ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）５．１１−ジヒドロ−１ｌ−（（，１−メチル−
   ４−ピペリジニル）アセチル）−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、
   ｅ　）アゼピン−６−オンおよび無機または有機酸によ
   るその生理学的に許容されうる酸付加塩である特許請求
   の範囲第１項の化合物。 （４）５．１１−ジヒドロ−１１−（（４−メチル−１
   −ピペラジニル）アセチル）−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ
   　）アゼピン−６−オンおよび無機または有機酸による
   その生理学的に許容されうる酸付加塩である特許請求の
   範囲第１項の化合物。 （５）一般式ｌ ？？ ｌ 〔式中人は（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル
   、（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチルまたは（
   （１−メチル−４−ピペリジニル）アミノコカルボニル
   基を表わす〕で示される置換５．１１−ジヒドロ−６Ｈ
   −ジベンズ（ｂ、ｅ　）アゼピン−６−オン、そのエナ
   ンチオマーおよびその生理学的に許容されうる酸付加塩
   の１種またヲ家２種以上を慣用の担体および（または）
   賦形剤とともに含有する医薬組成物。 （６）　一般式ｌ 昔 〔式中Ａは（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル
   または（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル基を
   表わす〕で示される新規な置換５゜１１−ジヒドロ−６
   Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｅ〕アゼぎノー６−オンおよび無機
   または有機酸によるその塩の製造方法であって、 式■ の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ゾペンズ（ｂ、ｅ　）ア
   ゼピン−６−オンをそのシリチウム塩に変換し、次いで
   これを一般式１ ％式％（１） 〔式中人は（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルま
   たは（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル基を表わ
   し、そしてＲは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル
   基または７〜１３個の炭素原子を有するアラルキル基を
   表わす〕のエステルと反応させ、次いで所望によりこの
   ようにして得られた一般式ｌの化合物を無機または有機
   酸によるその酸付加塩に変換することを特徴とする前記
   式Ｉの化合物の製造方法。 （７）５，１１−ジヒドロ−１１−（（（１−メチル−
   ４−ピペリジニル）アミノ〕カルボニル）−６Ｈ−ジベ
   ンズ（ｂ、ｅ　）アゼピン−６−オンおよび無機または
   有機酸によるその塩の製造方法であって、 式ＩＶ のカルボン酸の反応性誘導体を１−メチル−４−アミノ
   ービペリシンと反応させ、次いで生成する生成物を場合
   により無機または有機酸によりその酸付加塩に変換する
   ことを特徴とする方法。 （８）　式…の化合物を、場合によりテトラメチルエチ
   レンジアミンの存在下にＮ−ジチルリチウムにより、あ
   るいは３級ブチルリチウム、リチウムジインプロピルア
   ミド、リチウムジシクロへキシルアミドまたはリチウム
   フェニルにより、有機不活性溶剤中で一６０℃〜０℃の
   温度においてそのジリチウム塩に変換し、および後続の
   一般式Ｉのエステルとの反応を同じ反応混合物中で周辺
   温度までの温度で行なう特許請求の範囲第６項の方法。 （９）使用する弐■のカルボン酸の反応性誘導体が酸ハ
   ライド、混合無水物、Ｎ　、　Ｎ’−カルボニルシイミ
   ダゾールとのまたはＮ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカ
   ルボジイミドとの反応生成物、あるいは１〜８個の炭素
   原子を有する脂肪族アルコールによるそのエステルまた
   は７〜１６個の炭素原子を有する芳香族脂肪族アルコー
   ルによるそのエステルであり、そしてこのような反応性
   誘導体を１−メチルー４−アミノ−ピペリジンと不活性
   有機溶剤の存在下に、またはこのピペリジン化合物の過
   剰量の存在下に、周辺温度から反応混合物の沸点の間の
   温度で反応させる特許請求の範囲第７項の方法。