JPS60163821A - フエライト粒子を含む薬剤用担体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ωｍ分Ｍ一 本発明は薬剤用担体、特に癌細胞表面に伺着して薬剤を
癌細胞に供給する薬剤用担体に関するものである。

０すＪＩＪ創匹 現在、人類の死因のトップを占めるようになってきてい
る癌の撲滅は人類の最大の希求の１つであり、数多くの
研究が為されているが、癌細胞は正常な細胞が何らかの
きっかけで異常な増殖を始め周辺の正常細胞を侵食、更
には他の部位へ転移し、ついには死に至らしめるという
もので、このように癌細胞は元来、正常細胞との根本的
な相違がないため、他の例えば細菌性の病気のように細
菌のみを殺し、正常細胞はそのままにしておくという化
学療法を適用することが困難であり、癌細胞を壊滅する
と正常細胞もやられてしまい、この抗癌剤の副作用で死
に至るということも多く、癌の治療は極めて困難なもの
であるのが現状である。

Ｑす裏尻勿■丞 本発明者等は上記の癌細胞の特殊性に鑑み、正常細胞に
比べ、癌細胞に付着性が高い物質を見出すべく種々の物
質を癌組織表面に塗布するなどして探索していたが、フ
ェライＩ・粒子が癌細胞に対する付着性が非常に高いこ
とを見出し、これについて更に研究を重ねた結果、フェ
ライト粒子の癌細胞表面への高い付着性は次の理由によ
るものであることが判った。

即ち、体内の細胞の表面は（−）に荷電しており、中で
も癌細胞表面は正常細胞表面に比べ僅かではあるが（−
）の荷電が大きく、更に癌が悪化するほどこの（−）荷
電が大になってくるというという知見が得られた。因み
にこれらの表面荷重は次の通りである。

癌細胞の表面荷電 一方、人間は心臓、脳、肺、筋肉等全て静電気の作用で
活動し、運動し、生活している。その静電気の流れの周
囲には、微弱ではあるが、磁場が生じている。これを「
生体磁場」と呼び、人間が生きて活動しているかぎりで
は細胞一つ一つが小さな磁性体である。その測定はジョ
セフソン効果の発見に基く超電導磁気センサ−５ＱＵＩ
Ｄ磁束計で行なうことができ、心臓の磁場は極めて微弱
であるが、最高で前胸部１０−′ガウス、脳は１０’ガ
ウスである。

以上、細胞表面、特に癌細胞表面の負の荷電に対し、表
面に正の荷電をしているもの、例えばＢａ、Ｃａ、Ｃｏ
等の二価の金属がかなり良く癌細胞表面に伺着するが、
この癌細胞表面の（−）の荷電と上記生体磁性という二
つの特性を考えたとき、フェライトが＋０．６６（Ｘｅ
中）と（＋）の荷電が大きく、更に強磁性体であること
から、上記二価金属に比して癌細胞表面への付着性が大
となるのである。

本発明は上記のフェライト粒子が静電気的及び磁性的に
癌細胞表面への付着性が非常に大であるとの新規な知見
に基いて為されたものであり、フェライト粒子に抗癌剤
等の薬剤を担持させ、癌組織のできるだけ近くに該担持
物を導入することにより、フェライト粒子を癌細胞に付
着せしめ、ひいてはフェライト粒子に担持されている薬
剤を癌組織に向けて放出し、癌細胞の破壊を行なうこと
を狙ったもので、癌組織表面に付着作用を有するフェラ
イト粒子含有薬剤用担体に関するものである。

３− フェライトはＭＯ−Ｆｅ２０３（Ｍ：２価の金属）で表
わされ、ＭとしてはＦａ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｍｇのものが代
表例として挙げられる他、４０種類はどのものがあるが
、中でもＦｅフェライト、Ｚｎフェライトが無毒性、磁
化大、体内での不溶出性の点から好ましい。

フェライト粒子の大きさとしては、０６０１〜３０、−
　ｍ程度の範囲のものが用いられ、これらは後述のよう
に作用させる癌の種類、癌の時期、状態、被用者の年令
、使用目的によって適宜選択することができる。

フェライト粒子への薬剤の担持については、マイクロカ
プセル化（含浸をも含む）等の方法を採ることができる
。マイクロカプセル化により核物質の保存とその放出の
調整制御や、溶解度の改変、イオン透過性の付与、隠ぺ
い効果等を計ることができる。

マイクロカプセル化に当っては、第１図のようにフェラ
イト粒子１をそれを保護するカプセル材質Ａ２で被覆後
、その周囲を薬剤３で囲み４− カプセル材質Ｂ４でカプセル化するもの、第２図のよう
にコーティング剤Ａ２で被覆したフェライト粒子１と薬
剤３をコーティング剤４と共に混合したもの、第３図の
ように多孔質のフェライト粒子１中に薬剤３を含浸させ
コーティング剤Ｂ４を施したもの等がある。第１図の方
法ではカプセル径が４０〜３００７−ｍと太き目であり
、第２図の方法では１〜３０）−ｍと径を小さくするこ
とができる。第３図の方法では３〜１０Ｐｍの径のもの
が得られ、形状が長期にわたって維持され形くずれがな
いこと、助剤５が固定化される、薬剤の放出速度をコン
トロールできる、コーティングＢを施さなくても徐放性
を付与し得る可能性があるといった特徴がある。

カプセル材質Ａとしてはゴム（天然、人造）、不溶化ア
ルギン酸、架橋ゼラチン、ＣＭＣ、ポリ塩化ビニル、ポ
リ酢酸ビニル、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、フッ素樹
脂、ポリアクリル酸等が、カプセル材質Ｂとしてはエチ
ルセルロース、酢酸セルロース、ニトロセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、アセチルセルロース等が挙
げられる。

薬剤としてはマイトマイシン、プレオマイシン、５−Ｆ
Ｕ、アトレアマイシン、ビンクリスチン、抗性物質性抗
癌剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、免疫物質等各種抗癌
剤の他、免疫賦活剤、抗癌性ホルモン剤、血流増強剤、
癌細胞透過促進剤（Ｖ、Ａ）、Ｃａ剤、Ｃｏ剤、ガリウ
ム等を加え更に効果を高めることができる。

助剤としては薬剤の働きを助長する物質や、癌組織が血
流に乗って転移するのを防ぐための吸着物質、例えばリ
ン酸カルシウム、ケイ酸カルシウ１１、Ｆｅ、Ｃｏ等（
、Ｆｅ５Ｏｎもこの機能を有す）がある。

該マイクロカプセルは血管内にカテーテル等により注入
投与、特に目的の癌組織の近くの血管内に導入すること
によってその機能をより発揮することができるものであ
る。

癌細胞は細胞周期が各細胞毎にモザイク様に全身に行き
わたらせるのではなくて局所に高濃度に長時間、作用さ
せて、効率を高めると共に、副作用を防止するのが好ま
しく、そのためにカプセルの壁を一層、二層〜多層とす
るなど、例えば第４図に示すような速効性カプセル（Ａ
）、２〜３日後日数徐放性カプセル）、５〜７日後に効
果のある徐放性マイクロカプセル（Ｃ）、１０〜１５日
後に効果のある超徐放性マイクロカプセル（Ｄ）等の各
種マイクロカプセルを用意し、注入する際、癌細胞の大
きさ、癌の性質、患者の症状に合せて各種混合して動脈
より注入、付着させ、癌細胞セルサイクル（ＤＮＡ分裂
期、細胞分裂期、休止期）に合せて局所に長時間、高濃
度に作用させると好ましい結果が得られる。

又、本発明のフェライト粒子からなる薬剤用担体は癌組
織に対する塞栓を目的としてマイクロカプセル化するこ
とができる。癌細胞は急速な細胞周期（セル−サイクル
）で発育分裂している。そのために新生、栄養血管が多
数必要で７− あり、細胞分裂のための栄養を動脈管より得ている。こ
れを塞栓（Ｅｍｂｏｌｉｓａｔｉｏｎ）することは癌の
発育を１１１１　ｄ＝することであり、治療に対して効
果的であると考えられる。フェライトは前記の如く癌細
胞にも毛細血管にも静電気的、磁性的に付着し、塞栓を
造り易いのでこの目的に適している。塞栓を目的とする
場合、フェライト粒子は大きい方がよく、毛細血管の末
端内径２〜１５　％　ｍに対し、マイクロカプセルの核
（芯）のフェライト粒子の大きさは０．１〜２０、−　
ｍが好ましい。そして股動脈又は上腕動脈よりカテーテ
ルを挿入し、目的の癌組織の近くでマイクロカプセル化
したフェライトを注入すると癌細胞につながる動脈管に
塞栓を生じる。塞栓用のフェライト微粒子の表面は被覆
されており、そのマイクロカプセルは包含している各種
の抗癌剤を徐々に放出するため、塞栓による栄養の保給
の遮断のみならず、抗癌作用も働かせることができる。

上記のような塞栓は癌組織に通じる動脈管については好
ましいが、通常血管に対する血栓は避け８− る必要があり、塞栓を目的としないような場合はフェラ
イト粒子の径をできるだけ小さく、好ましくは０．３Ｐ
ｍ以下、特にＯ，ＯＩ〜０．３）−ｍ未満がよい。

以上のように、使用部位、目的によってフェライト微粒
子、カプセルのサイズを選択できるし、また癌の種類、
時期等に合せてカプセルを速効性ないしは徐効性のもの
を選択あるいは併用できるし、担持させる薬剤も抗癌剤
（単独の他、多種併用）の種類を選択できる他、癌細胞
透過促進剤（ビタミンＡ等）、免疫賦活剤、ホルモン、
血流増強剤（心臓薬等）をも担持させた、癌の種類、患
者の健康状態に合せた各種複合型多目的マイクロカプセ
ルとすることもできる。

またカプセル中にモノクロナール抗体をも担持させ、モ
ノクロナール抗体の癌細胞にだけ結びつく直撃性とフェ
ライト粒子の癌細胞への付着性、マイクロカプセル化に
よる薬剤の放出性制御等を加味した効果の大きいものと
することもできる。　更にマイクロカプセルの投与に先
立ち、血管凝固団止剤ヘパリンを静注すると、末梢血の
リンパ球が２〜３時間の間、急増するため効果的である
。

マイクロカプセルが確実に腫瘍血管に挿入できたかの確
認を、血管造影剤を少量注入して行なう。

本発明のフェライ］へ粒子を含む薬剤用担体の製造に当
っては、 １、適切な担体（例えばシリカゲル）にＦｅ２を吸着さ
せ、これをスピネル化してフェライト粒子を作る方法、 ２、グ、　Ｆ’ｅ２０３に炭素を混合し、高温還元して
スピネル化すると共に、脱炭素空孔を生成させてフェラ
イト粉体を得る方法、 ３、ＦｅＳＯ４”　７Ｈ２０を高温焙焼、脱硫、還元し
て多孔質フェライト粉体を得る方法、４、Ｆｅ３Ｏ４に
金属微粉末を混合焼結後、金属を酸で溶出して多孔質フ
ェライト粉体を得る方法、５、フェライトにケイ酸ソー
ダを加え、熱処理して委定化して得る方法、 ６、フェライト微粒子の造粒、焼成によって製造する方
法、 等があるが、６が最もシンプルで、しかも制御性が良い
ので好ましい。

（ニ）発■を実施するためΔ４倉例旭思まずフェライト
微粒子の製造について具体的に説明する。

例１、磁性粒体の製造 水を分散媒とした磁性粒体を以下の如くに作成した。

即ち、硫酸（あるいは塩化）第１鉄１モル溶液と硫酸（
あるいは塩化）第２鉄１モル溶液の加温混合液に力性ソ
ーダを添加し、共沈のマグネタイトを沈殿せしめる。こ
のマグネタイトは粒子サイズ１００Ａ　（０，０１，、
、）程度の微粒子である。

これに不飽和脂肪酸のアルカリ塩、例えばオレイン酸ナ
トリウム溶液を１０％溶液で７００ｍ１添加、混合して
マグネタイト表面に不飽和脂肪酸を吸着させ、吸着物を
洗浄、口過後、取り出し、アニオン界面活性剤、例えば
ドデシルベンゼンスルホン酸塩を添加していくと、水を
含んだ沈殿生成物が低粘性の磁性粒体になる。この磁性
粒子に薬１１− 剤を担持せしめる。

次にフェライト微粒子から球状の担体を製造する方法の
具体例を挙げる。

例２、 （］）酸化鉄、酸化亜鉛を出発原料としてＺｎＯ２０モ
ル％、Ｆｅ２０３８０モル％の鉄・亜鉛フェライトを製
造した。完成した粉体の特性は次の値を示した。

測定磁場 飽和磁化　８２．２ｅｍｕ／ｇ　（５００００ｅ　）残
留磁化　２２．６ｅｍｕ／ｇ　’　（１００００ｅ　）
保磁力　１７８０　ｅ　（１００００ｅ）平均粒径　０
．５２．−ｍ 平均粒径が太き目だったので、造粒前にボールミルで粉
砕を追加して小さくした。

（２）この粉体２００　ｇ　ニ純水６００ｍ１とポｌＪ
ビニルアルコール５ｇ分散剤ｏ、Ｏｉｇを加えてよく混
合後、造粒した。

（３）造粒品は小型炉で熱処理して有機物を分解除去さ
せると共に、フェライト粒子間に弱い反応１２− を生起せしめて形態の安定化を計った。この焙焼体の内
部は中実ではなく、中空である。焼成条件によってグレ
インサイズ、細孔、空隙が変化し、８００℃に焼成温度
ではグレインが小さく細孔が多いが、８５０℃、９００
℃と焼成温度が高くなるにつれてグレインが大きく細孔
が少なくなってくる。

上記のようにして得られたフェライト多孔質球体は次の
ようにして用いられるものである。

１、目的に合致する粒度群の球体を薬剤中に投入し、真
空含浸、乾燥することによって徐放性を有するカプセル
を得ることができる（カプセル材質がフェライトである
とみなすことができる）。各種薬剤に容易に適用できる
。

２、焼結しないで用いたい時は、造粒時に薬剤を添加し
ておけばよく、極めて簡単に製造し得る。

フェライト微粒子と抗癌剤が徐々に放出される。

３、極めて口過性が良く、癌細胞等の吸着、分離に都合
が良い。

上記多孔質フェライト球状担体の担体としての機能を高
めるべく、空孔の多いものの形成について更に研究を重
ねた結果、空孔を生成する物質として有機物エマルジョ
ンを添加、それを焼成によりとばすことによって目的を
達成し得ることが判った。有機物エマルジョンとしては
セルロース粉末、エマルジョンＣＲ，−１００（商品名
、ヘキスト合成に、に、製）等があるが、セルロース粉
末は粒子が大きすぎるため、後者が好ましい。

この空孔率の大なる多孔質担体の製造例を挙げる。

例３ 約０．３〜０．５．ｗｍの直径を有するＺｎフェライト
微粒子１００部（重量部、以下同じ）に対し、水４００
部、エマルジョン２０部、ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）水溶液２２部を添加し、ボールミル中にてよく攪拌
、混合する。出来上ったスラリーに消泡剤としてｎ−オ
クチルアルコールを０．５ｍｌ加えて消泡した後、次の
条件下で噴霧乾燥する。

空気圧　２．０ｋｇ／ｃｍ２ 入口熱風温度　２６０〜ｂ 出口熱風温度　１００〜１２０℃ 得られた顆粒を振動篩にて分級する。分級条件は＋１５
０＃、−１５０＃〜＋２００＃、−２００＃〜＋２５０
＃、−２５０＃〜＋３００＃、−３００＃〜＋３５０＃
、−３５０＃〜＋４００＃、−４００３の７群とする。

通常３００＃以」―は形態が不良なので用いず、主とし
て一４５０専のものを使用する。

所定粒度の顆粒をアルミナ製ボートに入れ、小型炉中で
焼成する。焼成条件はＮ２中にて８００℃迄昇温した後
、１時間保存し、Ｎ２中で冷却する。ＰＶＡ、エマルジ
ョンによってＺ　ｎフェライトが還元されると磁性を失
なうので、室温〜４００℃間は１〜２％のテクニカルガ
スを流入させるのがよい。

このものについて特性を見た結果を示す。

１．２ｎ・フェライトの酸化崩壊曲線 熱天秤によってＺｎ・フェライトの酸化崩壊を１５− チェックしたところ、１４０℃以上にすると酸化によっ
て崩壊することが判った。

２、脱バインダーテスト （Ａ）４００℃で４時間腕パイ、ンダーしたところ、試
料は赤色になりｇＦ’ａ２０３に転換した。但し、磁性
が幾分残留していたので、Ｚｎフェライトもしくは７Ｆ
ｅ２０３の残留が考えられる。これを８５０℃、１時間
、Ｎ２ガス中処理したが、磁性は消失した。

本発明のフェライト粒子薬剤用担体に薬剤を担持させる
際のマイクロカプセル゛しの生成方法としては、 ■、化学的技法 界面重合法、ｉｎ　５ｉｔｕ重合法（界面反応法、表面
改質法）、液中硬化被覆法（オリフィス法）、 ２、物理化学的技法 水溶液系からの相分離法、有機溶液系からの相分離法、
液中乾燥法（界面沈殿法、界面濃縮法、界面析出法、二
次エマルジョン法）、１６− 融解分散冷却法（噴霧凝固造粒、凝固造粒）、内包物交
換法、粉床法、 ３、機械的かつ物理的な色彩の濃い技法気中懸濁被覆法
（流動低床法）、無機質壁カプセル法、真空蒸着被覆法
、静電的合体法、スプレードライング法 等の公知の各種方法が適用される。

第１〜３図のマイクロカプセルを得る方法の一例を具体
的に述べる。

１、第１図のマイクロカプセルの形成 フェライト粉末を空気中に浮遊分散せしめ、これに酢酸
セルロースの１〜３％アセトン溶液を噴霧してフェライ
ト粉末粒子の表面に厚さ０．１〜１）−の酢酸セルロー
スの被覆を形成する。このようにして得られた有機高分
子化合物の被膜によって被覆された磁性体粉末の表面に
、抗癌剤等の医薬を担持せしめるには、抗癌剤を２％の
でんぷん水溶液中に溶解し、この溶液を上記被覆された
フェライト粒子の表面に噴霧、乾燥する。

２、第２図のマイクロカプセルの形成 フェライト粉末（（Ｆｅｚｎ）３０４．０．３〜０．５
Ｐｍ〕をカップリング剤で処理して耐酸性、不溶化を計
る。次いでこのものに溶剤、抗癌剤等の薬剤及びコーテ
ィング剤Ｂを加え、混合し、３〜ｎｏ、ｗｍに造粒し、
硬化する。

３、第３図のマイクロカプセルの形成 フェライト粉末（（ＦｅＺｎ）３０４−０．３〜０．５
．−ｍ）から凝集粒子３〜１０Ｐｍを生成し、形態の安
定化のために熱処理すると３〜１０２−ｍの多孔質体が
得られる。このものをカップリング剤処理して耐酸性を
付与し、助剤（リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、
Ｆｅ３Ｏ４、Ｆｅ、Ｃｏ等）を加えて含浸、乾燥後、熱
処理し前記助剤を固定し、次いで抗癌剤等の薬剤、コー
ティング剤Ｂを溶剤と共に加え、含浸、乾燥し該薬剤の
担持とカプセル化を計る。

一ホー２１叫、Δ紘釆 本発明のフェライト粒子担体は次のような点ですぐれて
いる。

１、化学的に安定であり、一般に毒性が少ない。

２、それ自体が磁石であるためリモートコントロールが
可能であり、磁気分離できる。

３、セラミックス製造技術を応用することによって各種
の形態と微構造を作り込むことができる。

４、フェライトを形成する元素は約４０元素に及び、目
的に応じて選定することができる。

５、セラミックス技術を応用して異種物質と複合化させ
ることができる。

６、Ｘ線吸収能の大きいＢａ等を組込むことができる。

本発明のフェライト粒子含有薬剤用担体に抗癌剤等の薬
剤を担持させ、血管内に投快することにより次のような
効果が奏せられる。

１、癌細胞表面は負に強く帯電しており、フェライトが
優先的に患部へ集積し、担持された薬剤が患部に局所的
に効果的に働き、副作用を抑えることができる。

２、磁性体で患部を覆うことによって癌組織を封じ込む
。

３、磁性体を患部に磁気的に誘導することができ１９− る。

４．２００〜３００＋ｍの粒子で毛細血管を閉塞せしめ
、養分の補給を断つと共に薬剤を集中させる。

５、Ｆｅ２＋イオンにより０２、血清蛋白との結合が活
性化して抗癌作用が強調される。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、第３図は本発明のフェライト粒子担体
に薬剤を担持したカプセルの構造の例である。第４図は
薬剤効果の速度調整用マイクロカプセルの構造例である
。 代理人　大喜利　明敏 代理人　大喜利　暁子 一２０＝ 育１図 電２−団 毬３図 Ｃ△） （０） 外回 （β） （Ｄ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 癌組織表面に付着作用を有するフェライト粒子含有薬剤
   用担体。