JPS6020399B2 - ブチロシン類のエピイミノ誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は３ーデオキシブチロシンＡおよび３′ーデオキ
シブチロシンＢを工業的に有利に製造するための中間体
に関するものである。 ３ーデオキシブチロシンＡおよびＢは、ブチロシンＡお
よびＢ、およびカナマイシンの感受性菌および耐性菌に
強い抗菌力を示し、また非常に広範囲な抗菌スベクトラ
ムを有する、毒性の低い拾療上極めて重要な医薬品であ
って、その構造は一般式〔１〕で示される。 一般式 従来から３ーデオキシブチロシンＡあるいはＢを製造す
る方法として、【１｝ブチロシンＡあるいはＢを出発原
料としてその３′位の水酸基をデオキシ化する方法（特
関昭４９−８８８３９、特蕨昭４９−１１７３）、【２
１３′ーデオキシリボスタマイシン（Ｊ．仇ｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｅ２６巻７９９頁（１９７３））あるいはゴーデ
オキシキシロスタシン（侍閥昭５０一２５５４８）を出
発原料として、これらのデオキシストレプタミン部分の
１位のアミ／基をＬ一（一）−ｙ−アミノーＱーヒドロ
キシブチリル化する方法（特関昭４９−８００３９、特
関昭５０−３５１２９）などが知られている。 しかしながら、上記‘１｝の方法においては３′位の水
酸期を選択的にハロゲン化し、次いで還元反応に付して
脱ハロゲン化されるのであるが、この場合にはハロゲン
化に先立って、アミノ基および３′位の水酸基以外の水
酸基を保護するための複雑な工程や、３位のみを選択的
にアルキルスルホニル化またはアルキルスルホニル化す
る工程を必要としたり、また副反応として１位のＬ−（
一）−ｙーアミノーＱ−ヒドロキシブチリルアミノ基の
Ｌ一（一）一ｙ−アミノーＱーヒドロキシブチリル部分
が脱離して収率が低下する等の欠点を有している。また
、■の方法においてはストレプタミン部分の１位のアミ
ノ基をＬ−（一）−ｙーアミノーＱーヒドロキシブチリ
ル化する工程を経るため、別途にＬ−（一）−ｙーアミ
ノ−Ｑーヒドロキシ酸酸の製造工程を必要とする他、１
位のアミノ基のみをアシル化する場合の選択性に難点が
あるため、製造上多くの不利益および種々の操作上の困
難をまねき易〈工業的製造法としては改良さるべき点が
多い。 さらに、ァミノ糖からェピィミノ糖（アジりジン環を含
む糖）への一般的製造法としては、例えばカーデム（Ｋ
ｈａｄｅｍ）による総説〔Ａｄｖａｎ．Ｃａｒｂｏｈｙ
ｄ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２５巻、３５２〜３
５７頁（１９７０）〕に記載されているアミ／基に隣接
する水酸基をメチルスルホニルオキシ基、ｐートルェン
スルホニルオキシ基、あるいはハロゲン原子で置換した
後にェピィミノ糖に誘導する方法があるが、この方法は
、３′位の水酸基のみを選択的に置換するために複雑な
工程を経なければならないので、３′−デオキシブチロ
シンＡおよびＢの製造に適用できるとしても工業的製造
法としては適当ではない。 本発明は、ブチロシン類の２′位のアミノ基と３′位の
水酸基とのみが、互いに隣接した位置にある水酸基とア
シル化されていないアミノ基であることに着目して製造
された２，３′−ェピィミノ誘導体、すなわち一般式ｍ
〕。 （式中Ｒ，およびＲ２は異って水素原子または水酸基を
、Ｘは置換されているペンジル基をＹはカルボベンゾキ
シ基、ｐーメトキシカルポベンゾキシ基、ｔ−プチルオ
キシカルボニル基、フタリル基またはホルミル基で保護
されたアミノ基をそれぞれ意味する）で示されるェピィ
ミノ謙導体に関する。 本発明の一般式

〔０〕で示される化合物は、たとえば次
の如き方法で製造することができる。 すなわち、一般式〔Ｗ〕で示されるブチロシン類に置換
されていてもよい芳香族アルデヒドを反応させ、次いで
得られたブチロシン類の３，２′および４′′′位のア
ミ／基部分のシッフ塩基誘導体を水素化棚素ナトリウム
で還元し、得られる一般式〔ｍ〕。 （式中Ｒ，およびＲ２は異って水素原子または水酸基を
、×は檀換されているペンジル基を、Ｙはカルボベンゾ
キシ基、ｐーメトキシカルボベンゾキシ基、ｔ−プチル
オキシカルボニル基、フタ１’ル基またはホルミル基で
保護されたアミノ基をそれぞれ意味する）で示される化
合物にバロゲン化されたトリフェニルリン化合物および
第三級アミンを反応せしめる方法によって製造すること
ができる。 更に、詳しくは一般式

〔０〕で示されるェピィミノ誘導
体は一般式〔１〕で示されるプチロシン類に、置換され
ていてもよい芳香族アルデヒド、たとえばペンズアルデ
ヒド、ｐ−メトキシベンズアルデヒド、バニリン、ベラ
トルアルデヒド、サリチルアルデヒド、０−クロロベン
ズアルデヒド、３，４−メチレンジオキシベンズアルデ
ヒド、ｐートルアルデヒド等をたとえば水、低級アルコ
ール、含水ジオキサン、含水アルコール、含水ァセトン
等の溶媒中、好ましくはアルカリ性の条件で反応させ、
次いで得られたプチロシン類の３，２′，６′および４
肌位のアミノ基部分のシッフ塩基誘導体を例えば水、メ
チルアルコール、エチルアルコール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコー
ルジメチルェーテル等のエーテル類、ジメチルホルムア
ミド等およびこれらから選ばれた溶媒の混合溶媒中で水
素化棚酸ナトリウムを用いて、還元する方法によって製
造することができる。 この場合にブチロシン類と置換されていてもよい芳香族
アルデヒドとのシッフ塩基の生成反応と、シッフ塩基の
還元による２級アミ／基の生成反応は連続的に行なって
もよいし、または段階的に行なってもよい。 またあらかじめブチロシン類の２′位以外のアミノ基の
一部または全部を、脱離可能な公知のアミノ基の保護基
たとえばカルボベンゾキシ基、ｐ−メトキシカルポベン
ゾキシ基、ｔープチルオキシカルポニル基、フタリル基
、ホルミル基等で保護した後に置換されていてもよい芳
香族アルデヒドと反応させてもよい。たとえば、ブチロ
シン類の６′位と４′″位の−Ｃ比ＮＨ２基は３位およ
び２′位の＞ＣＨ−ＮＱ基に比べて反応性に富んでいる
ので、まず一ＣＨ２ＮＨ２基を脱離可能な公知のアミノ
基の保護基で保護した後、＞ＣＨＮ弦基を置換されてい
てもよい芳香族アルデヒド反応させる等の方法を用いる
のが有利である。 一般〔Ｄ〕で示される化合物は、一般式〔ｍ〕で示され
る化合物にハロゲン化されたトリフェニルリン化合物お
よび第三級ァミンを反応せしめることによって得られる
。 ハロゲン化されたトリフェニルリン化合物は、一般式（
Ｃ６日５）３ＰＸあるし、は（Ｃ６日５）ＰＸ（ＣＸ３
）（但し、Ｘは塩素原子または臭素原子を示す）で示さ
れ・公知の方法、たとえば不活性溶媒中でトリフェニル
ホスフインに四塩化炭素を加えることによって生成しう
るジクロロトリフェニルホスホランが有利に用いられる
。 また第三級アミンとしては、トリェチルアミンのような
第三級低級アルキルアミンやピリジンなどが挙げらる。 上記反応は不活性溶媒中、好ましくはアセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒や
これらの混合溶媒中で行なわれる。この反応は常温で進
行するが、反応の初期の段階ではなるべく冷却下に行な
うことが望ましい。また必要な場合には緩徐な加熱を施
してもよいが、温度は０℃乃至６０℃に維持するのが有
利である。反応終了後、反応後をメチルアルコール、水
等で処理した後、生成物は猿過、溶媒抽出やクロマトグ
ラフ法のような周知の方法によって反応混合物から単離
し得る。医薬品として極めて重要な化合物である一般式
〔１〕で示される化合物は、一般式

〔０〕で示される本
発明の化合物を接触還元反応に付し、要すれば保護基を
離脱反応に付すことによって得られる。 接触還元反応は、その自体公知の手段が応用される。 すなわち、一般式

〔０〕で示される化合物を通常用いら
れる溶媒〔例、水、アルコール類（メチルアルコール、
エチルアルコール等）、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物等〕に
溶媒または懸濁し、触媒〔例、ラネーニツケル、白金、
パラジウム炭素〕の存在下に水素ガスを導入することに
より行なわれる。本反応は、一３０ｑ○乃至１５０ｑｏ
の温度で行なわれ、好ましくは０℃乃至１００ｑｏの温
度で行なわれる。また、必要に応じて行なわれる保護基
の離脱反応は、３−デオキシブチロシン類のＬ−（一）
−ｙーアミノーＱーヒドロキシブチリル基を脱離せず、
かつそれぞれの保護基の脱離に通した公知の方法で保護
基を除去することができる。たとえば、アミノ基の保護
基として力ルボべンゾキシ基、ｐ−メトキシカルボベン
ゾキシ基等が結合している場合、これらの保護基は接触
還元によって、アジりジン環の水素化開裂およびＮ−置
換されていてもよいペンジル基の脱離と同時に脱灘され
るが、ｔ−プチルオキシカルボニル基の場合にはたとえ
ばトリフルオロ酢酸で処理することにより、またフタリ
ル基、ホルミル基の場合にはたとえば酢酸で中和（たと
えばｐＨ６に）したヒドラジン水溶液で処理することに
よってこれを除去することができる。このようにして得
られた、一般式〔１〕で示される３′ーデオキシブチロ
シン類を単離するには、通常のアミノグリコシド系抗生
物質の単離精製に用いられる方法を用いることができる
。 たとえば、アンバーライトＣＧ−５０（ローム・アンド
・ハース社製）、ＣＭセフアデックス（ファルマシア・
ファイン・ケミカル社製）などのイオン交換樹脂または
セフアデックスカラムによるクロマトグラフィーおよび
活性炭カラムによるクロマトグラフィーなどによる方法
が有効に使用できる。かくして得られた化合物は、別途
合成法（袴関昭５０−３５１２９）で合成した一般式〔
１〕で示される３−デオキシブチロシン類とそれぞれ物
理化学的性質および生物学的性質において全く一致する
。以上の様にして得られる３′ーデオキシブチロシン類
は抗細菌剤として有用であり特にカナマイシン耐性菌を
含むグラフ陽’性および陰性菌の感染症の治療に有意義
であり、したがってたとえば尿路感染症、気管支肺炎、
啓孟炎、扇逃腺炎等の細菌感染疾患に有効である。 投与法は通常静注、筋注であるがその他の投与法をとる
こともできる。大人に対する投与量は筋肉注射で０．５
〜２夕／１日程度である。たとえば３山デオキシブチロ
シンＡはグラム腸性陰性菌に対して高い感受性を示すほ
か、ブチロシンＡに対して耐性を示す肺炎樟菌、緑膿菌
や大腸菌に対しても第１表に示すように感受性を示し、
かつ他の種々の細菌に対してもブチロシンＡと同程度の
濃度で発育を阻止する。 またマウスの大腸菌、ぶどう球菌、緑膿菌の発育を阻止
し、注射した場合も高い血中濃度を示す。３′「デオキ
シブチロシンＡのブチロシンＡ耐性菌に対する抗菌スベ
クトラム次に本発明の参考例、実施例を示すが本発明は
下記の参考例、実施例に限定されるものではない。 参考例 １ ６，４′′′ージーＮ−ペンジルオキシカルボニル−３
，２−ジーＮ−ｐーメトキシベンジルーブチロシンＡの
製造法ブチロシンＡ５５．５夕（０．１モル）を水４０
０叫に溶解し、ジメチルホルムアミド３００の‘を加え
た後、ペンジルーｐ−ニトロフヱニルカルボネート５７
．３夕（０．２１モル）を冷却下に損拝しながら加え、
さらに室温で一夜燈梓を続けた。 不溶物を猿去し、櫨液を減圧下に濃縮し、残留物にエチ
ルエーテル約２夕を加えると６′，４肌ージーＮ−ペン
ジルオキシカルボニルーブチロシンＡの粗粉末が沈澱し
た。この沈澱を猿取し、エチルエーテル１〆および酢酸
エチル約２そで洗浄後乾燥すると６′，４肌ージ−Ｎー
ベンジルオキシカルボポニルーブチロシンＡ８２．０夕
が得られた。このものをエチルアルコール９００の【‘
こ懸濁し、トリェチルアミン４０泌を加えた後、鯛拝し
ながらＰ−アニスアルデヒド３７の【を滴下し、さらに
一夜室温で縄梓後、減圧下に濃縮し、残留物にエチルエ
ーテル約２Ｚを加え生じる沈澱を渡取した。 この沈澱をメチルアルコール３００の‘、テトラヒドロ
フラン４００の【に溶解し、冷却下に蝿拝しながら水素
化ホウ素ナトリウム８夕を少しずつ加えた。反応終了後
、不溶物を濃別し減圧濃縮した。残留物をクロロホルム
で抽出し、クロロホルム抽出液を水洗後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し減圧下に濃縮した。濃縮液をシリカゲルのカ
ラム（３Ｚ）に吸着し、クロロホルムーメチルアルコー
ルの混合溶媒（９：１および１：１）で溶出し、６，４
″′ージ−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３，Ｚ−ジ
ーＮ−Ｐ−メトキシベンジループチロシンＡの溶出区分
を集め減圧下に濃縮乾固した。収量７４．１夕。比旋光
度〔Ｑ〕客十２２．４０（Ｃ＝１、ＣＨ３０Ｈ）元素分
折、計算値（Ｃ５３日６９０，８Ｎ５として）：Ｎ：６
．５＆実験値：Ｎ、６．５４ＴＬＣ（シリカゲルＧ）：
Ｒｆｏ．１４（ＣＨＣ１３一ＭｅＯＨ４：１）、Ｒｆ０
，６７（ｎ‐ＰのＨ−ＡｃＯＥｔ‐２８％Ｎ日ＯＨＩ０
５：４５：５０）実施例 ２ ６，４′′′ージ−Ｎーベンジルオキシカルボニルー３
，２′−ジーＮ一ｐーメトキシベンジルーブチロシソＢ
の製造法。 ブチロシンＢＩＩ．１９を水２００私に溶解し、ジメチ
ルホルムアミド３００の‘を加え、室温で燈拝しながら
ペンジル−ｐ−ニトロフエニルカルボネート１０．４夕
をジオキサン５０の‘に熔解した溶液を徐々に滴下し、
さらに一夜室温で蝿梓をつづけた。 反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチル約１夕
加えると６′，４′′′−ジーＮーベンジルオキシカル
ポニルーブチロシンＢの粗粉末が沈澱した。この沈澱を
炉取し、酢酸エチル１そで洗浄後乾燥すると６′，４′
′′ージ−Ｎーベンジルオキシカルボニルーブチロシン
Ｂ１５．４夕を得た。このものをエタノール２００の‘
に懸濁し、トリェチルアミン８の【加えた後、縄拝しな
がらｐーアニスアルデヒド８の‘を滴下し、さらに一夜
室温で渡洋後、減圧下に濃縮し残留物にエチルエーテル
約５００の‘加え生じる沈澱を炉取した。この沈澱をメ
タノール６０の‘、テトラヒドロフラン８０私の混合溶
媒に溶解し、冷却下に櫨拝しながら、水素化ホウ素ナト
リウム１．３夕を少しずつ加えた。反応終了後減圧濃縮
し、残留物をクロロホルムーブタ／ール３：１の混合溶
媒液約１そで抽出した。抽出液を２回水洗後濃縮乾固し
残留物をクロロホルム約２０の【に溶解した。クロロホ
ルム溶液をシリカゲルカラム８００の【に吸着しクロロ
ホルムーメタノール（９：１および４：１）で藩出し６
′，４″′ージ−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル一３，
２ージーＮ一ｐ−メトキシベンジループチロシンＢの溶
出区分を集め減圧下に濃縮乾団した。収量７．１夕。比
旋光度 〔Ｑ〕旨２十２２．７０（Ｃこ１，比○）元素
分析、計算値（Ｇ３日６９０，８Ｎ５として）：Ｃ，５
９．８２；日，６．５４；Ｎ，６．斑実験値：Ｃ，５９
．１９；日６．５４：Ｎ，６．７８ＴＬＣ（シリカゲル
Ｇ）Ｒｆｏ．１４（ＣＨＣ１３一ＭｅＯＨ４：１）Ｒｆ
ｏ．６５参考例 ３ ３一Ｎーメトキシベンジル−２，３′ーｐーメトキシベ
ンジルエピイミ／−Ｚ−デアミノ−３′ーデオキシブチ
ロシンＡの製造法。 ６，４″′ージーＮーベンジルオキシカルボニルー３一
Ｎ一ｐーメトキシベンジル−２，３′ーｐーメトキシベ
ンジルエピイミノ−２ーデアミノ−３一デオキシーブチ
ロシンＡ３．０夕をメタノール−酢酸一日２０（１０：
１：９）の混合溶媒に溶解し、５％パラジウムカーボン
２００雌加え室温にて水素気流中約６時間接触還元を行
なった。 還元終了後触媒を炉刻し、さらに５０％メタノール水で
触媒を洗浄した。母液及び洗浄液を集め減圧濃縮乾固し
た。銭笹を水約１００の‘に溶解し、アンバーライトＣ
Ｇ−５０（ＮＨＺ型）（ローム・アンド・ハース社製）
３５０の‘のカラムに吸着し、水約７００の【でカラム
を水洗した後、０．８％のアンモニア水で溶出し、３一
Ｎ一ｐーメトキシベンジル−２′，３′ーｐ−メトキシ
ベンジルエピイミノー２ーデアミノー３−デオキシブチ
ロシンＡを主として含む溶出区分を集め減圧下に濃縮し
た。得られた濃縮液をＣＭ−セフアデックス（ＮＨＺ型
）３５０の‘のカラムに流し吸着させ水洗後０．６％ア
ンモニア水で溶出し、３一Ｎ一ｐーメトキシベンジルー
２′，３′一ｐーメトキシベンジルエピイミノー２−デ
アミノー３′一デオキシーブチロシンＡの溶出区分を集
め凍結乾燥した。収量１．５２夕。比旋光度 〔Ｑ〕色
２十４１．８０（Ｃ＝１，舷０）元素分析、計算値（Ｃ
３７日南Ｎ５０．３・日２Ｃ０３として）：Ｃ５４．３
４；日，６．８４：Ｎ，８．３４実験値：Ｃ，５４．１
５：日６．４０：Ｎ，８．５４ＴＬＣ（シリカゲルＧ）
Ｒｆｏ．１６ Ｒｆ０．５４ 参考例 ４ ２，３′ーエピイミノー２′−デアミノ−３′ーデオキ
シーブチロシンＡの製造法。 ３一Ｎ一ｐ−メトキシベンジルー２一３′一ｐーメトキ
シベンジルエピイミノ−２−デアミノー３′ーデオキシ
ープチロシンＡＩ．５夕を水ーェタノール酢酸（９：：
１０：１）の混合溶媒に溶解し、パラジウム黒２００の
ｏを加え、６５〜７ぴ０に加熱しながら３時間蝿拝を行
なった。 （水素の吸収率は約１００の‘であった。）触媒を炉別
後５０％メタノール水約１００の‘で洗浄し、炉液及び
洗液を集め減圧濃縮乾固した。残留物を水約１００泌に
溶解し、アンバーライトＣＧ−５０（Ｎ比Ｊ型）２００
の‘のカラムに吸着し０．８％のアンモニア水約１そで
溶出するとＺ，３ーエピイミノー２−デアミノー３′一
デオキシーブチロシンＡが王として溶出され、さらに１
．２％アンモニア水で溶出すると２，３′ーェピイミノ
誘導体がさらに水素化分解を受けた３′一デオキシープ
チロシンＡが王として溶出された。２・−３′−エピイ
ミノー２ーデアミノーゴーデオキシーブチロシンＡが王
として溶出される区分を集め減圧濃縮し、濃縮液をアン
バーライトＣＧ−５０（ＮＨＺ２００の‘のカラムに流
し、吸着させた。 水洗後０．６％アンモニア水で溶出し、２，３′ーェピ
イミノ−２−デアミノー３′ーデオキシーブチロシンＡ
の溶出区分を集め凍結乾燥した。収量４８九９。この化
合物は袴関昭５０一１３１９５び号公報に記載の化合物
と一致した。 比碇光度 〔Ｑ〕色２十２４．８０（Ｃ＝１，日２０）
ＴＬＣ（シリカゲルＧ）Ｒｆｏ．５（１５％ＮａＣＩ−
ＭｅＯＨ５：３）Ｒｆｏ．３３さらに３′ーデオキシブ
チロシンＡを主として含む溶出区分からは実施例２と同
様に精製し、３−デオキシプチロシンＡＩ９６の９を得
た。 参考例 ５ ３−デオキシープチロシンＡの製造法 ６，４′−ジーＮ−ペンジルオキシカルボニル一３一Ｎ
−ｐ−メトキシベンジル−２′，３′一ｐーメトキシベ
ンジルエピイミノー２′ーデアミノー３′−デオキシ−
ブチロシンＡＩ．０夕を水ーェチルアルコール−酢酸（
９：１０：１）の混合溶液１００の‘に溶解し、パラジ
ウム一黒１００のｏを加え、室温にて水素気流中約５時
間接触還元を行なった後、さらにパラジウム−黒１００
ｍｏを加え、７ぴ０に加熱しながら約５時間後舷還元を
行なった。 還元終了後、パラジウム−黒を臆測し、さらにパラジウ
ム−黒を水−酢酸（９：１）の混合溶媒ｌｏｏの【で洗
浄した。得られた櫨液および洗液を集め減圧下に濃縮乾
固した。残留物を水約５助けこ熔解し、アンバーライト
ＣＣ５０（ＮＨＺ繋）（ローム・アンド・ハース社製）
２００の‘のカラムに吸着し、水２００の【でカラムを
水洗した後、１．２％アンモニア水で溶出した。３′デ
オキシーブチロシンＡを主として含む溶出区分を集め、
減圧下に濃縮乾固した後、ふたたび水に溶解し、希硫酸
で解５に調整した溶液を希硫酸であらかじめｐＨ４に調
整した活性炭（９０の‘）のカラムに付し、展開溶液と
して水を用いてクロマトを行なった。 ３′ーデオキシブチロシンＡの溶出区分を集め、ふたた
び、アンバーライトＣＧ−５０（ＮＨＺ型）８０机上の
カラムに吸着させ、水洗後、０．８％アンモニア水で綾
出し３′−デオキシブチロシンＡの溶出区分を集め凍結
乾燥した。 収量私２の０ｏ比旋光度〔Ｑ〕色２十２２．か（Ｃ＝１
，日２０）ＴＬＣ（シリカゲルｇ）：ＣＨＣ１３・Ｍｅ
ＯＨ・１７％ＮＨ４０日２：１：１の上層の場合Ｒｆｏ
．３１（３′−デオキシブチロシンＡ），〔Ｒｆｏ．３
２（ブチロシンＡ）〕、１５％ＮａＣＩ水一ＭｅＯＨ５
：３の場合Ｒｆｏ．４８（３デオキシブチロシン），〔
Ｒｆｏ．３２（ブチロシンＡ）〕、 ＮＭＲ（Ｄ２０）：６１．０〜２．５（母日，メチレン
プロトン），６５．３６（ＩＨ，Ｊ；く１，キシローズ
部分のアノメリツクプロトン），６５．５１（ｄ，ＩＨ
ＺＪ＝３〜４，３′−デオキシネオサミンＣ部分のアノ
メリツクプロトン）。 参考例 ６ ３−デオキシブチロシンＡの製造法。 ３，６一４″′ートリ−Ｎ−ｐ−トキシベンジルー２′
，３−ｐーメトキシベンジルエピイミノー２′デアミノ
ー３′ーデオキシー３′ーブチロシンＡＯ．５夕をジオ
キサン．水一酢酸（２：２：１）の混合液に熔解し、ラ
ジウム−黒を触媒として、６５℃にて水素気流中で接触
還元した。 還元終了後、触媒を濃別し、猿液および洗液を集め減圧
下に濃縮乾固した。 残留物を水に溶解し、アンバーライトＣＧ一５０（ＮＨ
＋／４型）のカラムに吸着させ、以後、参考例５に記載
したと同様の方法で精製を行ない、３′ーデオキシプチ
ロシンＡを得た。参考例 ７ ３−デオキシブチロシンＢの製造法。 ６−４′′′ージーＮーベンジルオキシカルボニルー３
一Ｎ−ｐーメトキシベンジルー２′，３′ーｐ−メトキ
シベンジルエピイミノー２デアミノー３′ーデオキシー
ブチロシンＢ３５００の９を水ーエタノール−酢酸（９
：１０：１）の混合溶媒１００の‘に溶解しパラジウム
黒１０雌を加え、室温にて水素気流中５時間接触還元を
行なった後さらにパラジウム黒１００の夕を加え７００
０に加熱しながら約５時間接触還元を行なった。 還元終了後パラジウム黒を炉８Ｕし、さらにパラジウム
黒を水−酢酸（９：１）の溶媒約１００の‘で洗浄した
。得られた炉液および洗液を集め減圧下に濃縮乾固した
。残留物を水約５０の‘に溶解し、アンバーライトＣＧ
−５０（ＮＨＺ）９０の‘のカラムに吸着し、水１００
の‘でカラムを水洗した後、１．２％アンモニア水で溶
出した。３′ーデオキシプチロシンＢを主として含む溶
出区分を集め減圧下に約１０私になるまで濃縮し、濃縮
液に希硫酸を加えｐＨ５に調整し再び約５のとまで濃縮
した。 濃縮液を希硫酸であらかじめ母４に調整した活性炭（９
０ｗ‘）のカラムに付し、展開溶媒として水を用いてク
ロマトを行った。３′ーデオキシブチロシンＢの溶出区
分を集めふたたびアンバーライトＣＧ．５０（ＮＨ“型
）８０の‘のカラムに吸着させ水洗後０．８％アンモニ
ア水で溶出し、３′−デオキシブチロシンＢの溶出区分
を築め凍結乾燥した。 収量１３物ｏ。比旋光度〔Ｑ〕色２十２７．ｙ（Ｃ＝１
，日２０）ＴＬＣ（シリカゲルＧ）Ｒｆｏ．斑（ＣＨＣ
１３−ＭｅＯＨ−１７％Ｎ凡〇日２：１：・）〔Ｒｆｏ
．私（プチロシンＢ）〕 Ｒｆｏ．４５（１５％ＮａＣＩ−ＭｅＯＨ５：３）〔Ｒ
ｆｏ．３０（ブチロシンＢ）〕実施例 １６，４′′′
ージ−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−３一Ｎ一ｐーメ
トキシベンジルーＺ，３′一ｐーメトキシベンジルエピ
イミノー２′−デアミノー３′−デオキシープチロシン
Ａの製造法。 ６，４′″ージーＮーベンジルオキシカルボニルー３，
２−ジーＮ一ｐーメトキシベンジルーブチロシンＡ５．
３夕（０．０５モル）をテトラヒドロフラン２０私に溶
解し、アセトニトリル５０泌、四塩化炭素２０の‘、ト
リェチルアミン１０泌を加え、冷却下に窒素気流中にト
リフェニルホスフィン３．９夕（０．０１５モル）を加
え、冷却下に３時間さらに室温で一夜燈拝を続けた。 反応終了後、水２０の‘を加え、室温で３時間燈拝した
後、反応溶液を減圧下に濃縮した。 残留物を酢酸エチルで抽出し水洗後、硫酸ナトリウムで
乾燥し、酢酸エチル抽出液を濃縮した。残留物にエチル
エーテル約２００の‘を加えると６′，４′″−ジーＮ
−ペンジルオキシカルボニル一３一Ｎ−ｐーメトキシベ
ンジルー２，３′ーｐーメトキシベンジルヱピイミノー
２ーデアミノー３′ーデオキシーブチロシンＡの組成物
が沈澱した。この粗成粉をクロロホルムーメチルアルコ
ール（９：１）の混合溶媒を展開溶媒するとシリカゲル
クロマトにより精製すると６′，４′″−ジーＮーベン
ジルオキシカルボニルー３−Ｎ一ｐーメトキシベンジル
−２，３ｐ−メトキシベンジルエピイミノー２′ーデア
ミノ−３′ーデオキシーブチロシンＡが白色粉末として
得られた。収量３．２夕。比旋光度〔Ｑ〕客十２８．７
ｏ（Ｃ＝１，ＣＨ３０Ｈ）元素分析、計算値（Ｃ５３日
６７０，７Ｎ５として）：Ｎ，６．７０，実験値：Ｎ，
６．７４ＴＬＣ：（シリカゲルＧ）：Ｒｆｏ．４２（Ｃ
ＨＣ１３一ＭｅＯＨ４：１），Ｒｆｏ，７３（ｎ，Ｐの
Ｈ−ＡｃＯＥＴ‐２８％Ｎ凡〇日Ｉ０５：４５：５０）
実施例 ２ ６，４′″ージーＮーベンジルオキシカルボニルー３一
Ｎ一ｐ−メトキシベンジルー２′，３−ｐーメトキシベ
ンジルエピイミノー２−デアミノ−３−デオキシープチ
ロシンＡの製造法。 ６，４″′ージ−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル一３，
２ージーＮ一ｐーメトキシベンジルーブチロシンＡ２６
．６夕（０．０２５モル）をテトラヒドロフラン１５０
の‘に溶解し、アセトニトリル５００の【を加え、冷却
後トリフェニルホスフィン１９．７夕（０．０７５モル
）加えた。 ４℃以下に冷却下燈辞しながら窒素気流中四塩化炭素５
０肌滴下し、さらに５時間鷹拝した後同温度に保ちなが
らトリヱチルアミン２５の‘を滴下した。 滴下後室温で３時間蝿拝した。反応終了後水５０机加え
、室温で３時間燈梓後反応溶液を減圧濃縮した。残留物
を酢酸エチルで抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、酢酸エチル抽出液を濃縮し、濃縮液を実施例１と
同様に精製した。収量１８３夕。実施例 ３ ６，４′″ージーＮーベンジルオキシカルボニル−３一
Ｎ−ｐーメトキシベンジル２一３′一ｐーメトキシベン
ジルエピイミノ−２′ーデアミノー３′ーデオキシブチ
ロシンＡの製造法。 トリフエニルホスフイン６．６夕（０．０２５モル）を
アセトニトリル７０の上に懸濁し、冷却下燈拝しながら
臭素４．０夕（０．０２５モル）をアセトニトリル２０
の‘に溶解した溶液を滴下し、さらに２時間燈梓をつづ
けた後６′，４′′′ージーＮーベンジルオキシカルボ
ニルー３，２−ジーＮ一ｐーメトキシベンジルブチロシ
ンＡ５．３夕（０．００５モル）をテトラヒドロフラン
５０泌に溶解した溶液を２℃以下に冷却下窒素気流中礎
拝しながら滴下した。 さらに同様に冷却下窒素気流中３時間燈拝した後反応温
度を４℃以下に保ちながら徐々にトリェチルアミンを４
の【滴下した。滴下後１０ｑＣに調整しながら５時間額
梓を続けた。反応終了後水約１０の【を加えた後濃続乾
固した。さらに濃縮液より実施例１と同様に精製し、６
，４′′′ージベンジルオキシカルボニルー３一Ｎ一ｐ
ーメトキシベンジル−２，３一ｐ−メトキシベンジルエ
ピイミノ−２−デアミノー３′−デオキシーブチロシン
Ａを得た。収量０．８７夕。実施例 ４３，６′，４′
′′ートリーＮ一ｐ−メトキシベンジル−２，３′一ｐ
−メトキシベンジルエピイミ／一２ーデアミノ−３一デ
オキシーブチロシンＡの製造法テトラ一Ｎ一ｐーメトキ
シベンジルーブチロシンＡ（Ｊ．仇ｔｉｂｉｏｔにｓ
２５蓋 ６９５〜７０８頁（１９７２）１．０夕をテト
ラヒドロフラン１５の‘に溶解し、氷冷下に縄拝しなが
ら四塩化炭素５の上，トリフェニルホスフイン２．０夕
およびトリヱチルアミン２の【を加え、氷冷下で２時間
、さらに室温で４加持間蝿拝した。 反応液に水２０の‘およびメチルアルコール２０ｗ‘を
加え、室温で１時間損拝した後、減圧濃縮した。濃縮液
に水１００の【を加え、ＩＮ塩酸で酸性（ｐＨ２〜３）
にした後、クロロホルム２００ｗ‘で抽出して可溶物を
除去した。水層をアンモニア水でアルカリ性（ｐＨ９〜
１０）にした後、クロロホルム１００の【で３回抽出し
た。クロロホルム抽出液を水洗後、乾燥し減圧下に濃縮
乾固した。得られた粗粉末０．９夕をシリカゲルのカラ
ムでクロロホルムーメチルアルコール（４：１）の混合
液を展開溶媒としてクロマトグラフイーをおこない、３
，６，４″′ートリ−Ｎ一ｐーメトキシベンジル−２′
，３一ｐーメトキシベンジルエピイミノー２′ーデアミ
ノー３一デオキシーブチロシンＡを含む粉末０．５夕を
得た。実施例 ５ ６，４″′ージーＮ−ペンジルオキシカルボニル一３一
Ｎ一ｐーメトキシベンジルー２′，３′一ｐーメトキシ
ベンジルエピイミノ−２−デアミノーゴーデオキシブチ
ロシンＢの製造法６，４″′ージーＮ−ペンジルオキシ
カルボニル一３，２ージ−Ｎ一ｐ−メトキシベンジルプ
チ。 シンＢ５．３夕（０．０２５モル）をテトラヒドロフラ
ン３０の‘に溶解し、アセトニトリル１００の‘加え、
冷却後トリフェニルホスフイン６．６夕（０．０２５モ
ル）を加えた。４℃以下に冷却下燈拝しながら窒素気流
中四塩化炭素１０舷を滴下し、さらに７時間燈梓を続け
た後トリェチルアミン６の‘を冷却下窒素気流中滴下し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は異つて水素原子または水
   酸基を、Ｘは置換されているベンジル基を、Ｙはカルボ
   ベンゾキシ基、ｐ−メトキシカルボベンゾキシ基、ｔ−
   ブチルオキシカルボニル基、フタリル基またはホルミル
   基で保護されたアミノ基を意味する。 ）で示されるブチロシン類のエピイミノ誘導体。２ 一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は上記と同一の意味を有す
   る）で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載
   のエピイミノ誘導体。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は上記と同一の意味を有す
   る）で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載
   のエピイミノ誘導体。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第２項記載のエ
   ピイミノ誘導体。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第２項記載エピ
   イミノ誘導体。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第３項記載のエ
   ピイミノ誘導体。