JPS60204760A - 上昇した眼内圧治療のための２‐スルフアモイル‐１ｈ‐インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は上昇した眼内圧を低下させるのに有用な新規
な２−スルファモイル−ＩＨ−インドールに関する。よ
り詳しくはこの発明は式 （ＲＸｘおよびＹは以前に定義した通りである。）の構
造を有する化合物及び同様にその製剤的及び眼科学的に
受容可能な塩に関する。

この発明はまた、上昇した眼内圧、特に緑内障として知
られる疾患におけるような病理的損傷を伴う場合の治療
のだめのこの発明の新規化合物を活性成分として使用す
る全身的および眼科的用途のだめの医薬組成物に関する
。

緑内障は上昇した眼内圧を伴う眼の病気であり、眼内圧
が正常な機能を営むには高くなり過ぎて視機能の非可逆
的な喪失を招来する可ｆｉ睦性力（１飄若１−泊椿カエ
貞ｈ−ｓはれＨ’、冊終曲には失明につながることがあ
シ得る。眼の過度の緊張、すなわち視神経頭の損傷を伴
わない上昇した眼内圧の状態または緑内障に特徴的な視
野の欠損は、今日多くの眼科学者によって緑内障の最も
初期の段階を表わすと信じられている。

緑内障の治療に以前使用された多くの薬剤は完全に満足
すべきものでないことが分った。

実際、ピロカルピンとフィソスチグミンが導入されるま
で緑内障の治療における進歩はほとんど無かった。やっ
と最近になって臨床医学者は多くのβ−アドレナリン作
動性遮断薬が眼内圧を低下させるのに有効なことに気付
いた。これら薬剤の多くは眼内圧を低下させるのに有効
であるが、それらは他の特性たとえば膜安定化活性を持
っており、長期的な眼科用途には受入れられないもので
ある。β−アドレナリン作動性遮断薬である（Ｓｌ　−
１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−［（４−モルフォリ
ノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシヨ
ー２−プロパツールは眼内圧を低下させること、寸たピ
ロカルピンに随伴する多くの望ましくない副作用が全く
無いこと、またその上地の多くのβ−アドレナリン作動
性遮断薬を上回る長所、たとえば局所麻酔的性質の無い
こと、活性が長い間持続すること耐性の発現が最小であ
ることが分った。

上に述べたピロカルピン、フィソスチグミン及びβ−遮
断薬は眼内圧を低下させるが、これらの薬剤の何れも炭
酸脱水酵素を阻害し、それによって炭酸脱水酵素系によ
って作られる房水の生成に対する寄与を妨げることによ
り作用を発現するものではない。

炭酸脱水酵素阻害剤として言及した薬剤は炭酸脱水酵素
を阻害することにより、この流入経路を阻止しまだは妨
げる。そのような炭酸脱水酵素阻害剤は現在経口、静注
またはその他の全身的な経路により眼内圧の治療に使用
されているが、そのためてそれらは全身を通して炭酸脱
水酵素を阻害するという顕著な不利益がある。その、よ
うな基本的酵素系の全体的崩壊は驚くべく上昇した眼内
圧に急激に襲われる場合とか他に有効な薬剤が無い場合
にのみ正昌化される。希望する眼科的標的組織にのみ炭
酸脱水酵素を向けることが望１れながら、臨床的用途に
利用できる局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤はない。

しかしながら、局所的に有効な炭酸脱水酵素が欧州特許
出願０　、０７０　、２３９と０．０７９．２６９及び
米国出願第３６４，９５３号に報告されている。その中
に報告されている化合物は５（及び６）−ヒドロキシ−
２−ヘンジチアソールスルフォンアミドとそれのアシル
エステルである。

有効で受容可能な局所用薬剤であるためには、眼科用炭
酸脱水酵素阻害剤は眼科的組織を浸透して眼の中の活性
部位に到達しなければならないのみならず、刺激性、ア
レルギー反応その他の長期間投与を困難にするような副
作用の全く無いものでなければなら〃い。

この発明の新規化合物は式 〔式中Ｘは水素、塩素、臭素またはふつ素のようなハロ
ゲン、ｃ、−３アルキル基、水酸基捷たはＣ１−３アル
コキシ基であり、寸たＹは水素またはＣｌ−３アルキル
基であり、Ｒば１）水酸基、 ２）Ｒａ’（（ただしＲｄは ａ）直鎖または分枝状のＣｌ−１８アルキル基であって
、一つ寸たけそれ以上の １）Ｃ３−ａシクロアルキル基、 １１）塩素、臭素またはふつ素のようなハロゲン、 １１１）アリール基（ただしアリール基はフェニル基、
ナフチル基のような炭素 環、ピリジニル基、フラニル基、ピ ラジニル基、モルフオリニル基、オ キサシリニル基、ジオキサソリニル 基、イミダゾリル基、チェニル基な どのような複素環であシ、またアリ ール基は一つまたはそれ以上の Ｃ３−３゜アルキル基、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ
基またはＣ２−５フルカツ イル基により置換されることができ る。） ｉｖ）水酸基、 Ｖ）Ｃｌ−ａアルコキシ基、 ｖｉ）アリール−Ｃ１−３アルコキシ基、ｖｌｌ）アミ
ノ基、 ｖｉｉｉ）　（ＣＩ−３アルキル）アミン基、１×）ジ
（Ｃ１−３フルキル）アミノ基、Ｉ Ｘ）Ｒ２−Ｃ−（たたしＲ２は １）ＨＯ− ＋ ２）ＭＯ（ただしＭはアルカリ金属捷 たはアンモニウムからのような製 剤的に受容可能なカチオンである。）、３）Ｃ７−９ア
ルコキシ基、 ４）Ｒ３Ｒ’Ｎ−（たたしＲ３とＲ４は独立に水素、Ｃ
ｌ−１５アルキル基であ るか、またはそれらが付着してい る窒素と共にピペリジノ基まだは ピロリジノ基のような３−７員の 複素環を形成する。）である。） で置換されているもの、 ｂ）ｃ　３−ａシクロアルキル基、 ｃ）ｃ　１−１８アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル基
、 ｄ）以前に定義したアリ九基、 ｅ）Ｃ２−ａアルケニル基、 ｆ）アリール−Ｃ２−６アルケニル基、ｇ）Ｃ２−６ア
ルキニル基である。）））３）Ｒ，４−０−１ １ ４）Ｒ１〜Ｃ−（ただしＲ１はＲ１またはＣ，−ｔＳア
ルキル基である。）、 ５）Ｒ’−＋ｃ−ｏ−１ １ ６）Ｒ’　−０−Ｃ−０−１ （０）Ｘ ｙは０−３、Ｚは０または１であり、ＡはＳ１０または
Ｎのようなヘテロ原子である。）、 ａ）水素、 ｂ）直鎖または分枝状のｃｌ−１８アルキル基、ｃ）Ｃ
ｓｅシクロアルキル基、 ｄ）Ｃ３−ｅシクロアルキル−ｃｌ−３フルキル基、 ｅ）アリール−Ｃ１−３アルキル基（ただしアリール基
は置換されていないか、ま たけ一つまたはそれ以上の塩素、臭素、ふつ素、Ｃｌ−
３アルキル基またはｃｌ−３アルコキシ基で置換されて
いる。）、 １１１ ｆ）Ｒ’Ｃ−１またはＲ７０Ｃ−（たたしＲ７は１）直
鎖または分枝状のｃｌ−１８アルキル基、 １１）置換されていないか、または一つまたはそれ以上
の塩素、臭素、ふっ素、 Ｃ３−３アルキル基またはＣ５−、アルコキシ基で置換
されているアリール 基、 ｆｌｌ）アリール−ｃ、−３７九キ九基（たたしアリー
ル基は置換されていないが、 または一つまだはそれ以上の塩素、 臭素、ふっ素、Ｃｌ−３アルキル基ま たはｃ、−３アルコキシ基で置換され ている。）、 １■）直鎖または分校状のアミノ−ｃｌ−１１＋アルキ
ル基である。）であるがまた は、 ｇ　）Ｂ　６とＲ６が低級アルキル基の場合、共同して
直接またはＯまたはＮから選 ばれるヘテロ原子を介して結合し、そ れらが付着している窒素原子と共にピ ロリジン、ピペリジン、モルフォリン またはピペラジンのような５または６ 負の複素環を形成する。）））、 １ ９）ＭＯ−８−０−（ただしＭはナトリウム、１ カリウム、アンモニウム、テトラ （ＣＩ−４アルキル）アンモニウム、ピリジニウム、イ
ミダゾリウム、プラリドキシム及びチアミンの中から選
ばれる眼科学的に受容可能なカチオンである。）、−１
１ １０）（ＭＯ）２　Ｐ　Ｏ−（ただしＭは以前に定義し
た通シである。）、 ＋−ＩＩ ＩＩ）（ＭＯ）　−Ｐ　−０−（ただしＲ８はＣ２−３
７１ Ｒ８ ルキル基またはフェニル−０１−３アルキル基である。

） または １ ＋２ン（Ｒ’０）２−Ｐ−０−（ただＬＲ８は以前に定
義した通シであシ、両者は同一または異なることができ
る。）であり、またＸとＲは共同してメチレンジオキシ
基を表わす。〕の構造を有するかまたはその眼科学的ま
たは製剤的に受容可能な塩である。

この発明のより好ましい具体化においては、Ｘは水素で
ＲはＨＯ−１ であり、特別にはＲ１はＣ１１８アルキル基であり、よ
シ特別にはＣ１−、アルキル基である。

また置換基Ｒはインドールの５または６位、特別には５
位に位置することもより好ましい具体化である。

この発明のよシ好ましい化合物は ５（または６）−ヒドロキシ−２−スルファモイル−Ｉ
Ｈ−インドール、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−イン市
すル）アセテート、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）２，２−ジメチルプロピオネート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）２−メチルプロピオネート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）３−エトキシカルボニルプロピオネート である。

この発明の代表的炭酸脱水酵素阻害剤は５（または６）
−ヒドロキシ−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール
、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）ベンゾエート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−１Ｈ−インド
リル）プロピオネート、 ５−（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−
インドリル）ブチレート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）２，２−ジメチルプロピオネート ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）オクタノエート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）ドデカノエート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレー
ト、 ５（まだは６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオネート１
． ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）４−メチルベンゾエート、５（または６）−
（２−スルファモイル−ＩＨ−インドリル）４−クロロ
ベンゾエート、５（または６）−（２−スルファモイル
−ＩＨ−インドリル）４−メトキシベンゾエート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）２−（４−クロロフェニル）アセテート、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）３−（４−エチルフェニル）プロピオネート
、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオ
ネート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）４−アミノブチレートＨα、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）アクリレート、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）クロトネート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−１Ｈ−インド
リル）プロピオレート ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）３−フェニル−２−プロペノエート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）シクロペンタンアセテート、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）フェニルアセテート、５（または６）−（２
−スルファモイル−ＩＨ−インドリル）シクロへ壬サン
カルボキシレート、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）アセテート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）３−カルボキシプロピオネート、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）３−カルボキシプロピオネートナトリウム塩
、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）２−エトキシカルボニルアセテート、 ５（または６．）−（２−スルフ乙モイルーＩＨ−イン
ドリル）アセトアセテート、５（または６）−（２−ス
ルファモイル−ＩＨ−インドリル）３−アミノカルボニ
ルプロピオネート、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）Ｎ−７セチルヒペリジンー４−カルボキシレ
ート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）ニコチノエート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）１−メチル−４−イミダゾリルアセテート、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）２−メトキシブチレート５（または６　）　
−（２−スルファモイル−ＩＨ−インドリル）２−メト
キシサクシネ−５（または６）−（２−スルファモイル
−ＩＨ−インドリル）フェニルカルボネート、５（また
は６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インドリル）エ
チルカルボネート、５（または６　）　−（２−スルフ
ァモイル−ＩＨ−インドリル）プロピルカルボネート、
５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）１．ｌ−ジメチルエチルカルボネート、 ５（まだは６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）ｎ−へブチルカルボネート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）アンデカニルカルボネート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）４，４−ジメチルシクロへキシルカルボネート、 ５（または６）−（２−スルファモイルー１Ｈ−インド
リル）２−クロロ−１，１−ジメチルエチルカルボネー
ト、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）４−メチルフェニルカルボネート、 ５（まだは６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）４−クロロフェニルカルボネート、 ５、（まだは６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−イン
ドリル）４−メトキシフェニルカルボネート、 ５（捷たは６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）４−クロロベンジルカルボネート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）２−（４−エトキシフェニル）エチルカルボネー
ト、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）２−メチルプロピルカルボネート、 ５（または６　）　−（２−スルファモイル−ＬＨ−イ
ンドリル）アリルカルボネート、５（または６）＝（２
−スルファモイル−ＩＨ−インドリル）２−プロピニル
カルボネート、 ５（捷たは６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）３−フェニル−２−プロペニルカルボネート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）シクロペンチルメチルカルボネート、 ５（または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インド
リル）ベンジルカルボネート、５（または６）−（２−
スルファモイル−ＩＨ−インドリル）シ゛クロヘキシル
カルボネート、 ５（まだは６　）　−（２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドリル）メチルカルボネート、５（または６）−アミ
ノ−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−エチルアミノ−２−スノしファモイル
ーＩＨ−インドール、 ５（または６）−ジエチルアミノ−２−スルファモイル
−ＩＨ−インドール、 ５（まだは６１−［（’１−メチルエチル）アミノコ−
２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−４（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−プロピル
）アミノコ−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミ
ノコ−２−スルフアモイＪＬ　−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−シクロへキシルアミノ−２−スルファ
モイル−１Ｈ−インドール、５（または６）−シクロペ
ンチルメチルアミノ−２−スルファモイル−１Ｈ−イン
ドール、 ５＋または６）−ピバロイルアミノ−２−スルファモイ
ル−ＩＨ−イーンドール ５（または６）−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒバロイル）ア
ミノコ−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−ピバロイロキシ力ルポニルアミノ−２
−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−アセチルアミノ−２−スルファモイル
−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−ブチリルアミノ−２−スルファモイル
−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−ベンゾイルアミノ−２−スルファモイ
ル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−［：［４−メチルベンゾイル）アミノ
コ−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−［：（４−フルオロベンソイル）アミ
ノ］−２−スルファモイル−ＩＨ−イン・トール、 ５（または６）−４（４−メトキシベンゾイル）アミノ
〕−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−ニコチノイルアミノ−２−スルファモ
イル−ＩＨ−インドール、５（または６）−チェニルカ
ルボニルアミン−２−スルファモイル−ＩＨ−インドー
ル、５（または６）−アラニルアミノ−２−スルファモ
イル−ＩＨ−インドール、 ５（または６　）　−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノ−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（−！たは６）−（Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシ）アミ
ノ−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−（１−モルフォリノ）−２−スルファ
モイル−ＩＨ−インドール、２−スルファモイル−ＩＨ
−インドール−６（または５）−酢酸、 ２−スルファモイル−ＩＨ−インドール−６（または５
）−プロピオン酸、 ５（または６）−（２−ヒドロキシエチル−２−スルフ
ァモイル−ＩＨ−インドール、５（または６）−（２，
３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−スルファモイル−
ＩＨ−インドール、 ５（または６）−（５−オキサゾリニルメトキシ）−２
−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−（１−メチルイミダソール−４−イル
オキシ）−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−フルフリル−２−スルファモイル−Ｉ
Ｈ−インドール、 ５（まだは６）−（２−モルフオリニルエチル）−２−
スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５　（ｔ；＃ハロ　）−モルフオリニルメチル−２−ス
ルファモイル−ＩＨ−インドール、５（捷たは６）−ヒ
ドロキシメチル−２−スルファモイル−ＩＨ−インドー
ル、 ５（または６）−アセチロキシメチル−２−スルファモ
イル−ＩＨ−インドール、５（捷たは６）−、（２−ア
セチロキシエチル）−２−スルファモイル−１〜Ｈ−イ
ンドール、 ５（または６）−ベンソイル−２−スルファモイル−Ｉ
Ｈ−インドール、 ５（または６）−プロピオニル−２−スルファモイル−
ＩＨ−インドール、 ５（才たは６）−ブチリル−２−スルファモイル−ＩＨ
−インドール、 ５（または６）−（２，２−ジメチルプロピオニル）−
２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−オクタノイル−２−スルファモイル−
ＩＨ−インドール、 ５　（または６）−ドデカノイル−２−スルファモイル
−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−（４，４−ジメチルシクロヘキサンカ
ルボニル）−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６　）　−（３−クロロ−２，２−ジメチル
プロピオニル）−２−スルファモイル−ＩＨ−インドー
ル、 ５（または６）−（２−メチルベンソイル）−２−スル
ファモイル−ＩＨ−インドール、５（または６）−（４
−クロロベンゾイル）−２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドール、５（または６　）　−（４−メトキシベンゾ
イル）−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−（４−クロロフェニルアセチル）−２
−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６．）−［３−（４−エチルフェニル）プロ
ピオニルクー２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５．６−シヒドロキシー２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドール、 ５．６−シメトキシー２−スルファモイル−ＩＨ−イン
ドール、 ５−ヒドロキシ−６−メドキシー２−スルファモイル−
ＩＨ−インドール、 ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−スルファモイル−
ＩＨ−インドール、及び ５．６−メチレンジオキシ−２−スルファモイル−ＩＨ
−インドール、 ５（または６ｌ−（３−ヒドロキシ−２゜２−ジメチル
プロピオニル）−２−スルファモイル−ＩＨ−インドー
ル、 ５（または６　）　−（４−アミノブチリル）−２−ス
ルファモイル−ＩＨ−インドール、５（または６）−（
アクリロイル）−２−スルファモイル−ＩＨ−インドー
ル、 ５（または６）−（クロトニル）−２−スルファモイル
−ＩＨ−インドール、 ５（ｉたは６　）　−プロピオニル−２−スルファモイ
ル−ＩＨ−インドール、 ５（または６　）　−（３−フェニル−２−プロペノイ
ル）−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−シクロペンタンアセチル−２−スルフ
ァモイル−ＩＨ−インドール、５（または６）−フェニ
ルアセチル−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−シクロヘキサンカルボニル−２−スル
ファモイル−ＩＨ−インドール、５（または６）−アセ
チル−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−（３−カルボキシプロピオニル）−２
−スルファモイル−１Ｈ−インドール、 ５（または６）−エトキシカルボニルアセチル−２−ス
ルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−アセトアセチル−２−スルファモイル
−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−（３−アミノカルボニルプロピオニル
）−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６　）　−（Ｎ−７セチルビペリジンー４−
カルボニル）−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール
、 ５（または６）−（４−イミダゾリル）−２−スルファ
モイル−ＩＨ−インドール、５（または６）−ピラジニ
ル−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６　）　−（４−イミダゾリルカルボニル）
−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（または６）−（４−イミダゾリルスルフォニル）−
２−スルファモイル−ＩＨ−インドール、 ５（捷たは６）−（トリフルオロメチルスルフォニル）
−２＼ぐスルファモイル−ＩＨ−インドールを含む。

Ｒが水酸基である化合物を調製する新規な方法はメトキ
シ−２−スルファモイル−ＩＨ−インドールを少くとも
等モルの量のピリジン塩酸塩と共に約融点から約２００
℃までの温度、そしてより好ましくは約１６０６−１７
０℃で約０．２５−４時間、より好ましくは約０．５時
間処理し、反応を実質的に完了させることから成る。

１ ＲがＲ−Ｃ−０−である化合物を調製する新規な方法は
下記の反応工程図で表わされる。

（式中Ｒ１はさきに定義した意味を持ち、またＸｌは塩
素、臭素、よう素、 （１ ０ＣＮ（Ｃ６Ｈ５）２である。）一般にヒドロキシ−２
−スルファモイル−ＩＨ−インドールと　０　の等モ１
１．量を使用するが、よＩ Ｒ’　−Ｃ−Ｘ’ り容易に入手できる反応剤を過剰に使用すると満足すべ
き結果が得られる。

反応はアセトン、ジメチルフォルムアミド、ピリジン、
酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはベンゼンなどの
ような適当な不活性溶媒中において、アシル化剤が７シ
ルハライドの場合はハロゲン化水素の受容体またはアシ
ル化剤が酸無水物の場合はカルボン酸受容体の少くとも
等モル量と共に行われる。トリエチルアミン、ピリジン
などのような塩基をこの目的に使用することができる。

反応は触媒と共にまたはそれを伴わないで０℃から使用
する溶媒の沸点の間の温度で行うことができるが、よシ
好ましくは約１５℃から５０℃の間である。

触媒を使用する場合は４−ジメチルアミノピリジンまた
は４−ピロリジノピリジンのような４，４−ジアルキル
アミノピリジンがより好ましい。

ＲがＲ’０−Ｃ−０−であるこの発明の化合物は、 式 ％式％ のクロロフォルメートまたは式 １ Ｒ−０−Ｃ−０−Ｒ のビスカーボネートと反応させることにより最も適切に
調製される。

反応はジメチルフォルムアミド、ピリジン、アセトン、
酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはベンセンなどの
適当な溶媒中で少くとも等モル量のハロゲン化水素受容
体と共に行う。トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基
がこの目的に使用できる。

反応は触媒と共にまたはそれを伴わないで０℃から使用
する溶媒の沸点の間の温度で行うことができるが、よシ
好ましくは約１５℃から５０℃の間である。

触媒を使用する場合はトリエチルアミン、または４−ジ
メチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの
ような４，４−ジアルキルアミノピリジンがより好まし
い。

ヒドロキシ−２−スルファモイル−ＩＨ−インドールの
エーテルを調製するこの発明の新規な方法においては、
ヒドロキシ化合物を式ＲＩＸ２（ただしＸ２は塩化物、
臭化物またはよう化物のようなハロゲン化物またはメシ
レート、トシレートまたはベンゼンスルフォネートのよ
うな他の良好な脱離基である。）のアルキル化剤でジメ
チルフォルムアミド、ヘキサメチルフォスフォラミドな
どのような適当な溶剤中、アルカリ金属アルコキサイド
、より好ましくはナトリウムメトキサイドのような塩基
の存在下で、約０°−３５℃、通常は大体室温で約１０
−３０時間処理する。

エーテル合成の別法としてはスルフォンアミド群をフォ
ルムアミジンのＮ、Ｎ−二置換体として保護し、所望の
エーテルが生成した後除去することから成る。フォルム
アミジン誘導体はアセトニトリルのような不活性有機溶
媒に懸濁したヒドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−
インドールに対して、約−１０〜＋３５℃、より好まし
くは大体室温で約０．５〜約３時間掛けて、たとえばＮ
、Ｎ−ジメチルフォルムアミドジメチルアセタールを添
加することにより調製する。

次いでエーテルはヒドロキシ化合物をジメチルスルホキ
シドのような溶媒中で、より好ましくは炭酸カリウムな
ど、ピリジンなどまたは塩基性イオン交換樹脂のような
酸受容体の存在下でアルキル化剤、ＲＩ　Ｘ２で処理す
ることにより容易に調製される。反応は約２５−１００
℃、より好ましくは６０℃で約１０−３６時間、より好
ましくは約１°８時間行われる。

保護基は化合物を２Ｎ水酸化ナトリウムのような稀アル
カリで約２０−６０℃、より好ましくは約４０℃で０．
５−３時間、より好ましくは約１時間処理することによ
りスルフォンアミドから除去される。捷だ、６ＮＨαで
約１００℃、２−５時間処理することも、所望の脱保護
基を達成する条件として用いることができる。

置換基の無いこの発明の新規な化合物、すなわちＲが水
素、及びＲがＲ１であってＲ１はアルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アルキル−シ
クロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基
であるか、ＲがＲ’−０−であってＲ１が上に定義した
通りであるか、ＲがＲ’Ｒ’Ｎ−であってＲ５とＲ６は
水素原子ではないような相当に安定な置換基を持つもの
である化合物は、インドールＮが保護されている完全な
インドール核にスルフォンアミド基を形成させることに
より好便に調製される。これはメトキシ−２−スルファ
モイルインドールの調製法として前に記述された方法に
より達成される。

この発明のＯ−サルフェートはヒドロキシ−２−スルフ
ァモイル−ＩＨ−インドールをピリジン中、上昇した温
度（約５０℃から沸点まで）で約１８−４８時間スルフ
ァミン酸と反応させてアンモニウム塩を生成させ、次い
で、所望なら、式ＭＯＨの水酸化物で滴定することによ
り他の塩を生成させることにより調製される。

同様にこの発明のＯ−フォスフェートはヒドロキシ−２
−スルファモイル−ＩＨ−インドールをフオスフオラス
オキシクロリド、アルキルジクロロフォスフェートまた
はジアルキルクロロフォスフェートと共にピリジンまた
は類似の塩基性溶媒中で約−５〜＋５℃で約０．２５−
１．０時間処理することにより調製される。

実施例１ 工程Ａ：５−メトキシー１−ベンゼンスルフ２．２′−
ジピリジル（５，０■）を含む乾燥しだＴＨＦ（３００
ｄ）に溶解した５−メトキシインドール（２００９ｍ、
０．１３６８モル）の溶液に窒素中、−７８℃でｎ−ブ
チルリチウム（１６モル／ヘキサン、９５．０ｍ７！。

０１５モル）を滴下漏斗を通して１５分間にわたって添
加した。冷浴を取り去り、溶液を攪拌しながら１０時間
にわたって０℃まで昇温させた。混合液は一７８℃まで
再冷却し、ペンセンスルフオニルクロリ）’（２５，３
６１ｍ、０．１４３６モル）を注射器を通して１５分間
にわたって添加した。添加の最中、温度は一６０℃以上
に上らなかった。無色の混液は一晩掛けてゆっくり室温
まで昇温させた。

反応混液は２％炭酸ナトリウム水溶液５００−に注ぎ込
み、ジエチルエーテル（４ｘ２ｏＯゴ）で抽出した。合
併した抽出液は２チ炭酸ナトリウム（２Ｘ１５０ｍｌ）
、水（２Ｘ１５０−）、ブライン（２Ｘ１５ｏ＊）で洗
浄し、次いで乾燥したＡ／ｇｓｏ４）。ジエチルエーテ
ルは真空で除去し、得られた淡いこはく色の油状物を２
：１（ｖ：ｖ）ヘキサン−エーテルですりつぶし、黄褐
色の固形物３３．８５９ｍ　（収率８６．１１９３）が
得られ、ｍ、ｐ、　９５−９８℃であった。

工程Ｂ、リチウム５−メトキシ−１−ベンゼンスルフォ
ニルインドール−２−ス ５−メトキシー１−ペンセンスルフォニルインドール（
８５，ｏ　ｊｊｍ、　０．３モル）を窒素中で乾燥しだ
ＴＨＦ（３００ｍｌ）に添加した。

反応は一７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１６モ
ル／ヘキサン、１９４．０ｍ、０．３１モル）を１時間
にわたって滴下添加した。反応液は３０分攪拌した。

乾燥したＳ０２ガスを懸濁液の表面に導入した。ＳＯ２
ガスを添加（３０分）した後、反応混液は室温まで温度
を上昇させた。反応液はヘキサン（５００ｄ　）で希釈
し、真空濾過により沈澱を捕集した。乾燥後、固形物と
して１００　ｊｑｍ　（収率９５％）のリチウムスルフ
ィネートが得られ、このものは更に精製することなく次
の工程に使用した。

工程Ｃ：５−メトキシ−１−ベンゼンスルフォニル−２
−スルファモイルインド ールの調製 リチウム５−メトキシ−１−ベンゼンスルフォニルイン
ドール−２−スルフィネート（１００Ｊｍ、０．２８モ
ル）をメチレンクロリド（３５０ｒｎｌ）に冷却しなが
ら（ｓ’℃）添加した。Ｎ−クロロサクシニミド（３９
，２９ｍ。

０２９モル）を反応溶液に分割して添加した。

反応は攪拌しながら２０時間行った。

反応混液は濾過し、ｐ液はメチレンクロリド（４００ｒ
ｎｌ）で洗浄した。溶媒を真空で除去し褐色の油状物を
得た。

油状物はＴＩ（Ｆ　（２ｏｏｉ）に溶解し、冷却（５℃
）し、乾燥したＮＨ３ガスを反応溶液中に通じて泡立た
せた。過剰のアンモニヤとＴＨＦは真空で除去し褐色の
固形物が得られた。固形物を水ですりつぶして８５．６
　ｇｍ（９０，０％）の５−メトキシ−１−ベンゼンス
ルフォニル−２−スルファモイルインドールが得られた
。一部分を無水エタノールから再結し、ｍｐ　１８８−
１８９℃であった。

工程Ｄ：５−メトキシー２−スルファモイル−ＬＨ−イ
ンドールの調製 ５−メトキシ−１−ベンゼンスルフォニル−２−スルフ
ァモイルインドール（２２，０，９ｍ、０．９７モル）
を１０％水酸化ナトリウム（２５０ゴ）に溶解し９０℃
で１時間加温した。冷却した反応混液は酢酸エチル（２
×１５０７）で抽出し濃塩酸で中和した。沈澱を濾過し
て集め、泥液を酢酸エチル（４×２００ｄ）で抽出した
。前に集めた沈澱は抽出液と合併し、抽出液は水（２ｘ
ｉｏｏｉ）、ブライン（２Ｘ１００ｒｎｌ）で洗浄し乾
燥した（ＭｇＳ０４）。有機溶剤は真空下で除去し褐色
の固形物ＩＱ、２．ｊ９ｍを得た。固形物は脱色用カー
ボンを使用して水から再結晶して白色結晶４．５１１ｍ
を得、ｍ、ｐ、２０８−２０９℃であった。

理論値（ＣｇＨ，ｏＮ２０３Ｓについて計算）：Ｃ，４
７，７７’　Ｈ，４，４６ Ｎ、１２．３８ 実測値：Ｃ１４７，７５Ｈ，４，４９ Ｎ、１２．２９ 工程Ｅ：５−ヒドロキシー２−スルファモイル−ＩＨ−
インドールの調製 ５−メトキシ−２−スルファモイル−ＩＨ−インドール
（２，５９ｍ、１１ミリモル）をピリジン塩酸塩（７，
５ｆｉｍ　）と混合し、１９０℃で３０分間加熱した。

反応液は１４０℃に冷却し氷水（２５９ｍ　）に注ぎ込
んだ。混液は酢酸エチル（３×１００−）で抽出１１、
索（２Ｘ５Ｑゴ）、ブライン（２Ｘ２５成）で洗浄し乾
燥した（ｕｐｓｏ４）。酢酸エチルは真空で除去し褐色
の固形物２．４．ｊ９ｍを得た。固形物はシリカゲルと
９５　／　５　（ｖ　／　ｖ　）クロロホルム−メタノ
ールを使用してフラシュクロマトグラフにかけた。単離
した化合物はクロロホルム−メタノール９５１５　（Ｖ
／Ｖ）を使用して結晶化し、白色固形物６２　ｓ　ｍｇ
を得、ｍ、ｐ、２２０　２２１℃（分解）であった。

理論値（Ｃ８Ｈ８Ｎ２０３Ｓについて計算）：Ｃ，４５
，２７Ｈ，３，８Ｏ Ｎ、１３．２６ 実測値：Ｃ，４５，２０Ｈ，３，８８ Ｎ、１３．２６ 実施例２ ６−ヒドロ壬シーＩＨ−インドール−２一工程Ａ：６−
メトキシー１−ベンゼンスルフ６−メドキシインドール
（１６，０，＠ｍ。

０．１０９５モル）を１５０−の煤乾したテトラヒドロ
フランと色指示薬として２，２′−ジピリジル（５，０
ｒＩｑ）と共に丸底フラスコに添加した。反応フラスコ
はドライアイス／アセトン浴を使用して一７８℃に冷却
した。Ｎ−ブチルリチウムの１，６Ｍ／ヘキサン溶液（
７１，９ｒｎｌ、　０．１１５０モル）を約３０分間に
わたって滴下添加した。赤色が持続した。ドライアイス
／アセトン浴を取り去り、反応液を約４５分間にわたっ
てｏ’ｃ−ｔで昇温させた。

次いで反応フラスコを一７８℃まで冷却し、ベンゼンス
ルフォニルクロリド（２１，３９ｍ　。

０．１２０５モル）を攪拌しながら１５分間にわたって
滴下添加した。反応液は２時間掛けて室温まで昇温させ
た。

反応液は５００ｄの２　％　（ｗ／ｖ　）炭酸ナトリウ
ム溶液に注ぎ込み、ジエチルエーテル（４Ｘ２００ｍＡ
）で抽出した。合併した抽出液は飽和炭酸ナトリウム溶
液（２Ｘ１’００ｍ１）水（２Ｘ１００ゴ）、ブライン
（２Ｘ１００１ｎＩりで洗浄し乾燥した（　Ｋｚ　ＣＯ
ｓ　）。混液は濾過し、ジエチルエーテルを真空で除去
して白色の固形物２５．０．ｊ７ｍを得た。

工程Ｂ：リチウム６−メトキシ−１−ベンゼンスルフォ
ニルインドール−２−ス ローメトキシ−１−ベンゼンスルフォニルインドール（
５００ｊｉｍ、　０．１７−Ｅル）を窒素気流中で乾燥
したＴＨＦに添加した。反応液は一７８℃に冷却し、ｎ
−ブチルリチウム（１，６モル／へ牛サン、１１５．Ｏ
ｉｄ、　１８モル）を１，０時間にわたって滴下添加し
た。反応液は添加後３０分攪拌した。

乾燥したＳ０２ガスを懸濁液の表面忙通じた。

１５分後Ｓ０２を停止した。反応液は２時間掛けて室温
まで昇温させた。反応液はへ午サン（５００ｍｌりで希
釈し、白色沈澱を濾過により除いてリチウムスルフィン
Ｍ　塩６０．０　ｐｍ（収率９６．５％）を得、更に精
製をしないで使用した。

工程Ｃコロ−メトキシ−２−スルファモイル−ＩＨ−イ
ンドールの調製 リチウム６−メドキシー１−ベンゼンスルフォニルイン
ドール−２−スルフィネート（６０，０＆ｍ、　０．１
７モル）をメチレンクロリド（２００ｍ）に冷却しなが
ら（５℃）添加した。Ｎ−クロロサクシニミド（２４，
０，９ｍ、０．１８モル）を反応溶液に分割して添加し
た。反応は攪拌しなから２，０時間行った。

反応混液は濾過し、Ｆ液はメチレンクロリド（３００ｍ
／）で洗浄した。溶剤を真空で除去し褐色の油状物を得
た。

油状物はＴＨＦ　（ｓｏｏｙ）に溶解し、冷却（５℃）
し、乾燥したＮＨ３ガスを反応混液に通じて泡立たせた
。過剰のアンモニアとＴＨＦを真空で除去し褐色の油状
物が得られた。固形物は水ですりつぶして褐色の固形物
５１．５ｇｍ（８９，２％）を収得した。試料は無水エ
タノールから再結晶し、ｍｐ　１７１−１７２℃であっ
た。

工程Ｄ：６−ヒドロキシー２−スルファモイル−ＩＨ−
インドールの調製 ６−メドキシー２−スルファモイル−ＩＨ−インドール
（３，０，！ｉ’ｍ、１３ミＩＪモ／ｌ、）ｉピリジン
塩酸塩（１５，０ｇｍ）に添加し、混液を１９０℃で１
，０時間加熱した。熱い反応混液を氷／ブライン（５０
＆ｍｌ　５０ｍｌ　）の中に注ぎ込み、酢酸エチル（３
Ｘ１５０＋ｎｌ）で抽出した。合併した抽出液は水（２
Ｘ２５コ）、ブライン（ｚｘ２ｓｙ）で洗浄し乾燥した
（Ｍ９ＳＯ＜）。溶剤は真空下で除去し、黄褐色の固形
物（１，’９．！ｉ’ｍ、収率６９％）を収得した。ク
ロロホルム−メタノール９５１５（ｖ／ｖ）ｅ使用した
シリカゲルでのカラムクロマトグラフにより、黄褐色固
形物１４１１を得た。クロロホルム−メタノール９５１
５（ｖ／ｖ）よシの結晶化により分析試料を得、ｍ、ｐ
、１９４−１９５℃であった。

理論値（Ｃ，Ｉ（、Ｎ２０３Ｓについて計算）：Ｃ，４
２，２７Ｈ２Ｓ、８０、 Ｎ、１３．２０ 実測値：Ｃ，４５，２５Ｈ，３，８９ Ｎ、１３．１８ 実施例３ ５．６−メチレンジオキシ−２−スノしファモイルイン
ドール 工程Ａ：５．６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスル
フォニルインドールの調 製 新しく蒸留したＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解した５、６−
メチレンジオキシインドール（１１，５ｇｍ５，７１ミ
リモル）の溶液に窒素気流中、−７０℃で１．６モルの
ｎ−ブチルリチウム（５０ｒｎｌ、８０ミリモル）を１
．５時間にわたって滴下添加した。次いでベンゼンスル
フォニルクロリド（１ｏ、５ｙ、ｓ２ミリモル）を滴下
添加した。反応混液は除去に加温して室温にし、水／メ
チレンクロリドに注入した。メチレンクロリド層を分離
し、乾燥（無水ＮＩＬ２ＳＯ４）　、濾過、蒸発して２
３．４　ｇｍの粗生産物を得た。この固形物をジエチル
エーテルですシつぶし、濾過によって精製した生産物を
集め、ｍｐ１４２−１４５℃であった。

■程Ｂ：リチウム５，６−メチレンジオキシ−１−ベン
ゼンスルフォニルインド ５．６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスルフォニル
インドール（４，０５、ｊｉ’ｍ　、　１３．５ミリモ
ル）を新しく蒸留したテトラヒドロフラン（３０ｒｎｌ
）に窒素気流中で溶解し、−７０℃に冷却し、それに１
．６モル／ヘキサンのブチルリチウム（９，０ｍ、１４
．４ミリモル）を滴下添加した。１．５時間後Ｓ０２ガ
スを反応液の表面に通気して泡立たせ、その間に反応液
は除去に室温まで上昇した。反応液にヘキサン（６０ｍ
）を添加するとスルフィン酸塩の沈澱が生成した。この
塩を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄、風乾して５．
６ｇ１ｎの固形物を得、これをそのまま使用した。

工程Ｃ：５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスル
フォニルインドール−２ リチウム５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスル
フォニルインドール−２−スルフィネート（５，３，！
９ｍ）をメチレンクロリド（５０ｍｇ）に溶解し、水浴
中で５℃に冷却し、Ｎ−クロロサクシニミド（１，８５
、ｊｉ’ｍ、　１３．５ミリモル）の固形物を添加した
。１時間攪拌した後、反応混液を室温まで加温し沈澱し
たリチウムサクシニミドを濾過により除去した。

メチレンクロリド溶液を蒸発し、残渣をジエチルエーテ
ルですりつぶすことによって３，６６９ｍの生産物を得
、ｍｐ１４８−１５０℃であった。

工程Ｄ：５．６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスル
フォニル−２−スルファ モイルインドールの調製 ５．６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスルフォニル
インドール−２−スルフォニルクロリド（３，６６，９
ｍ、９．１５ミリモル）のアセトン（３５ｍＡ）溶液を
、濃水酸化アンモニウム（５ｄ）をアセトン（２０ｍｌ
）に溶かした溶液であって水浴中で冷却したものへ滴下
添加した。１時間後反応混液を室温まで加温し溶剤を蒸
発した。残渣は冷水に懸濁し結晶性固形物を濾過により
集めた。この固形物を酢酸エチルに溶解し、乾燥（無水
Ｎａ２ＳＯ４）蒸発し、残渣をジエチルエーテルですり
つぶして結晶性生産物（１，７５Ｆｍ）を得、ｍｐ２２
９−２３２℃であった。

工程Ｅ：　５，６−メチレンジオキシ−２−スルファモ
イルインドールの調製 ５．６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスルフォニル
−２−スルファモイルインドール（２，２１，ｌｉ’ｍ
、５゜８ミリモル）を４０チ水酸化ナトリウム（４＃Ｉ
７！、４０ミリモル）と水（ｌｉｒｎｔ）に最初に懸濁
したものを９０℃で１時間加熱し均一な溶液とした。反
応液を室温まで冷却し生産物の塩は沈澱した。この混液
を濃塩酸で酸性にし、沈澱した塩は濾過によって集めた
。この固形物を酢酸エチル／アセトニトリルに溶解し乾
燥した（無水Ｎａ２５Ｏ，）。

この溶液を活性炭の床で濾過し溶剤を蒸発した。残渣は
ジエチルエーテルですりつぶして結晶性の生産物（１，
１、ｉｉ’ｍ　）を得、ｍｐ２３４−２３７℃であった
。

炭酸脱水酵素の阻害により助けられた状態の治療に使用
するためには、活性化合物は全身的にまたは眼の治療の
ためには局所的に投与することができる。投与される薬
物量は療養中１日当り０１ｍ７の小量から２５■または
それ以上であることができ、１日当シ１回投与でも満足
できるが、１日当り１回、まだはより好ましくは２−４
回投与とすることができる。

上昇した眼内圧または緑内障の治療のために投与すると
きは、活性化合物は前に述べたように全身的な処置も可
能ではあるが、眼に局所的に投与することが最も望まし
い。

全身的に与える場合、薬剤はどのような径路でも与える
ことができるが、経口径路がより好ましい。経口投与に
おいては、錠剤またはカプセルのような通常の投与形態
の何れでも使用でき、同時的供給形態にも徐放的形態に
することができる。通常の賦形剤または錠剤用の助剤は
その何れでも同様に含有させることができる。

局所的に与える場合、活性薬剤またはナトリウムまたは
カリウム塩のようなそれの眼科学的に受容可能な塩は眼
科製剤の中に処方される。そのような処方においては、
重量で０、１−１５　％の間で使用することができる。

目的は状態が持続する間継続する治療と共に、患者に対
して１日当り眼に０．１−１０　ｍｆｌの量を投与する
ことである。

このようにして、局所投与のだめの眼科用溶液、挿入剤
、軟膏または懸濁液、または全身投与のだめの錠剤、筋
肉注射また静脈注射用組成物において活性薬品またはそ
の塩の等当量が使用され、残りは担体、賦形剤、保存剤
などのようなこのような組成物に通常使用されているも
のである。

この発明の活性薬剤は懸濁液、軟膏または固形挿入剤の
ような目に対する局所投与に適した眼科用製剤組成物の
形で最も適切に投与される。これらの複合物の処方は０
．０１−１５％のまた特にＱ、５−’２％の薬品を含有
することができる。投与が上昇した眼内圧を低下させま
たは制御するのに有効であるなら、より高い投与量、た
とえば約１０％またはより低い投与量を使用することが
できる。一般に治療を要する状態が持続する間、毎日−
回または分割して投与することを基礎として、一般に化
合物のＯ，ＯＯ１−１０，０ｍ？、よシ好ましくは０、
ｏｏ５−ｚ、ｏｒｒｑ、また特に０．１−１．０〜を単
位投与量として人間の眼に適用される。

これらの上に記述した投与量は人間の患者にとって正確
であると信じられておシ、また公知の及び現在理解され
ている化合物の条理と人間の目の他の同様な本質の作用
に基づいているものである。それらは知られている限シ
の最もよい方式を反映している。すべての医薬における
と同様に、投与量の要求は変動するものであり、病気と
患者の反応に基づいて個別化するものでなければならな
い。

活性化合物を含有する製剤調製物は好便に毒性の無い製
剤的有機担体または毒性のない製剤的無機担体と混合す
ることができる。典型的な製剤的に受容可能な担体は、
たとえば水、水と低級アルカノールまたはアルカノール
へ植物油、ポリアルキレングリコール、石油系ゼリー（
ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ　ｂａｓｅｄ　ｊｅｌｌｙ　）　％
エチルセルローズ、オレイン酸エチル、カルボキシメチ
ルセルローズ、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イ
ソプロピルのような水と混和する溶剤との混液及び他の
普通に使用されている受容可能な担体である。医薬組成
物はまた乳化剤、保存剤、湿潤剤、賦形剤などのような
毒性のない補助物質、たとえばボリエチレングリコール
２００，３００，４００及び６００、カーボワックス１
０００゜１５００．４０００．６０００及び１００００
第四級アンモニウム化合物、フェニル水銀塩のような低
温殺菌性があり使用上書の無い抗菌剤、チメロサール、
メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フ
ェニルエタノール、塩化ナトリウム、はう酸ナトリウム
、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝液のような緩衝液
成分及びフルビタンモノオレエート、トリエタノールア
ミン、オレエート、ポリオ牛ジエチレンソルビタンモノ
パルミテート、ジオクチルソジウムスルフォサクシネー
ト、モノチオグリセロール、チオンルビトール、エチレ
ンジアミン四酢酸などのような他の普通の成分を含有す
ることができる。その上、現在の目的のための担体培地
と乙で普通のりん酸緩衝液系賦形剤、等仮性はう酸賦形
剤、等張性塩化ナトリウム賦形剤、等仮性はう酸ナトリ
ウム賦形剤などを含む適当な眼科用賦形剤を使用するこ
とができる。

製剤調製物はまた、投薬後薬剤が本質的に完全な形で残
る固形挿入剤、または薬剤が疾液に溶けるか、さもなけ
れば分解する生浸食的な挿入剤の形とすることができる
。

眼科用処方の実施例を以下に表として表わす。

実施例３５ ５−ヒドロキシ−２−ス ルファモイルーＩＨ−イン ドール（１１１ｍ７１５　ｍ？ りん酸−ナトリウム・２水　９．３８＋ｎ？６．１０ｍ
ｇ和物 りん酸二ナトリウム・１２ 水和物　２８．４８ｍ？　１６．８０１ｎｇベンザルコ
ニウムクロリド　ｏｌｏｍｙ　Ｏ，１０ｍ’ｉ注射用水
（全量まで適量添 加）　１．０＋ｎｊ！１．０ｍＩＶ 化合物１１りん酸緩衝液用塩及びベンザルコニウムクロ
リドを水に添加し溶解する。組成物のｐＨを６．８に調
節し、全量まで希釈する。

組成物は電離放射線により殺菌する。

実施例３６ ６−（２−スルファモイル −ＩＨ−インドリル）２ 一メチルプロピオネート ０　５■ ワセリン（全量まで適量添 加）　１＆ 化合物■とワセリンは無菌的に混合する。

実施例３７ ５−（２−スルファモイル−ＩＨ− インドリル）アセテート　１〜 ヒドロキシプロピルセルロース（全 量まで適量添加）　１２■ 眼科用挿入剤は上記成分の粉末混合物をカーバープレス
（Ｃａｒｖｅｒ　Ｐｒｅｓｓ　）にかけ、１２．０００
ポンドゲージ、３００下で１−４分間加圧することによ
り調製される圧縮成形フィルムから製造される。次いで
フィルムは加圧下、圧板に冷水を循環させて冷却する。

次いで眼科用挿入剤は桿状パンチによりフィルムから切
シ出される。各挿入剤をバイアルびんに入れ、次いでこ
れを加湿キャビネット（相対湿度８８％、３０℃）に入
れ２−４日間置く。加湿キャビネットから取り出した後
、バイアルびんは打栓しキャップをかぶせる。

次いで水和させた挿入剤を含むバイアルびんを２５０下
、１／／２時間高圧滅菌する。

実施例３８ ６−（２−スルファモイル−ＩＨ− インドリル）アセテート　ＩＷｖ ヒドロキシプロピルセルロース（全 量まで適量添加）１２■ 眼科用挿入剤はメタノールを溶剤として使用し粉末状の
上記成分の粘重溶液を作ることにより調製する溶剤キャ
ストフィルムから製造される。溶液はテフロン板上に置
き風乾させる。乾燥後フィルムは相対湿度８８チのキャ
ビネットに柔軟になるまで置く。適当な犬きさの挿入剤
をフィルムから切り出す二実施例３９ ５−ヒドロキシ−２−スルファモ イルーＩＨ−インドール　１■ ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（全量まで適量添加）　１２■ 眼科用挿入剤はメタノール／水の溶剤系を使用して上記
成分の粉末混合物の結電溶液を作ることにより調製され
る溶剤キャストフィルムから製造される。（１０−のメ
タノールに２．５　ｇの粉末混合物を加え、それに１１
−の水を三分割して添加する。）溶液をテフロン板上に
置き風乾させる。乾燥後フィルムを相対湿度８８％のキ
ャビネットに柔軟になるまで置く。適当な大きさの挿入
剤をフィルムから切シ出す。

実施例４０ ６−（２−スルファモイル−ＩＨ −イン市すル）アセテート　１ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（全量まで適量添加）　１２＋ｎｇ眼科用挿入剤は
上記成分の粉末混合物をカーバープレスにかけ、１２０
００ポンド（ゲージ）、３５０”Ｆで１分間加圧するこ
とにより調製される圧縮成形フィルムから製造される。

次いでフィルムは加圧下、圧板に冷水を循環させて冷却
する。次いで眼科用挿入剤はパンチによりフィルムから
切り出さ処る。各挿入剤をバイアスびんに入れ、次いで
これを加湿キャビネット（相対湿度８８％、３０℃）に
入れ２−４日間置く。加湿キャビネットから取シ出した
後、バイアルびんは打栓しキャップをかぶせる。次いで
水和した挿入剤を含むバイアルびんを２５０°Ｆ、１／
２時間高圧滅菌する。

この発明の固形挿入剤は病原菌の無い状態で患者によっ
て使用され得ることは非常に好ましいことである。それ
ゆえ、挿入剤を殺菌することはよシ好ましいことであり
、また再汚染を防ぐため、殺菌は包装後にすることがよ
シ好ましい。最良の殺菌の方式はコバルト６０または高
エネルギー電子ビームから放射される放射線を含む電離
放射線を使用することである。

出　願　人：メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテツド 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号＠）Ｉｎ
ｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号３１７：００）
　８２１４−４に

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　構造式： ０式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、水
   酸基、またはＣｌ−３アルコキシ基であり、寸たＹは水
   素捷たはＣ０−、アルキル基であり、Ｒは １）水酸基、 ２）　Ｒ’　（（（だたしＲ１は ａ）直鎖または分校状のＣｌ−１８アルキル基であって
   、一つまだはそれ以上の ：）Ｃ３−ａ　シクロアルキル基、 １１）ハロゲン、 １１１）アリール基（たたしアリール基は炭素環捷たは
   複素環であり、捷だ アリール基は一つ捷たけそれ以上 のＣ１−１８アルキル基、ハロケン、 Ｃ１−、アルコキシ基１だはＣ２−。 アルカノイル基で置換されること ができる。）、 ｉｖ）水酸基、 ｖ）Ｃｌ−ｓアルコキシ基、 ｖｉ）アリール−Ｃ１−３アルコキシ基、■１１）アミ
   ノ基、 ｖｉｉｉ）　（Ｃ１−３アルキル）アミン基、ｉｘ）ジ
   （ｃ＋−３アルキル）アミン基、１ Ｘ）Ｒ２−Ｃ−（ただしＲ２は １）ＨＯ−１ ２）Ｍ＋Ｏ（ただしＭ＋は製剤的に受 容可能なカチオンである。）、 ３）ｃｌ−Ｉｏアルコキシ基八 ４）Ｒ３Ｒ’　Ｎ−（ただしＲ３とＲ４は独立に水素、
   Ｃｌ−１５アルキル 基であるか、またはそれらが付 着している窒素と共に３−７員 の複素環を形晟する。）である。） で置換されているもの、 ｂ）Ｃ３−ａシクロアルキル基、 ｃ）Ｃｌ−１８アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル基、 ｄ）以前に定義したアリール基、 ｅ）Ｃ２−６アルケニル基、 ｆ）アリール−Ｃ２−６アルケニル基、または ｇ）Ｃ２−ａアルキニル基である。）））、３）ＲＡ−
   ０−１ ４）Ｒ１−Ｃ−（ただしＲ１はＲＡまたはｃ、−１８ア
   ルキル基である。）、 ５）Ｒ’−Ｃ−１ ６）Ｒ１−ｏ−Ｃ−ｏ−１ （０）工 ２、ｙは０−３．２は０または１であ り、ＡはＳ、ＯｌＮから選ばれるヘテ ロ原子である。）、 に ａ）水素、 ｂノ直鎖または分枝状のＣｌ−１８アルキル基、 Ｃ）Ｃ３−ａシクロアルキル基、 のＣ３−６シクロアルキルー〇、−、アルキル基、 Ｃ）アリール−Ｃ１−３アルキル基（ただしアリール基
   は置換されていないか、 または一つまたはそれ以上の塩素、 臭素、ふっ素、ｃ、−３アルキル基ま たはＣＩ’３アルコキシ基で置換され ている。）、 は １）直鎖または分枝状のＣｌ−ｌ１ｌアルキル基、 １１）置換されていないか、または一つまたはそれ以上
   の塩素、臭素、ふ っ素、Ｃ１−３アルキル基または Ｃ１−３アルコキシ基で置換されて いるアリール基、 １１１）アリール−Ｃ１−３フルキル基（たたしアリー
   ル基は置換されていな いか、または一つまたはそれ以上 の塩素、臭素、ふっ素、Ｃ１−３ア ルキル基またはＣ１−、アルコキシ 基で置換されている。）、 １い直鎖または分枝状のアミノ−Ｃ１４８アルキル基で
   ある。）であるかま たは、 ｇ）Ｒ’　とＲ６が低級アルキル基の場合、共同して直
   接またはＯまたはＮから 選ばれるヘテロ原子を介１−で結合し、それらが付着し
   ている窒素原子と共 に５または６員の複素環を形成する。））、１ カリウム、アンモニウム、テトラ（ＣＩ−４アルキル）
   アンモニウム、ピリジニウ ム、イミダゾリウム、ブラリドキシム 及びチアミンの中から選ばれる眼利学 的に受容可能なカチオンである。）、 １ １１）　（ＭＯ）　−Ｐ　−０−（ただしＲ８はＣ８−
   ３１ Ｒ８ アルキル基またはフェニル−Ｃ，−Ｓアルキル基である
   。）、または １ １２）（Ｒ’Ｏ）２−Ｐ　−０−（ただしＲ８は以前に
   定義した通りであり、両者は同一ま たは異なることができる。）であり、 またＸとＲは共同してメチレンジオキシ基を表わす。〕
   を有する化合物またはその眼科学的または製剤的に受容
   可能な塩。 ２、Ｘが水素であり、ＲがＨＯ−１ ００ １１ＩＩ Ｒ’−Ｃ−０−１Ｒ’−０−Ｃ−０−またはＲ５Ｒ６Ｎ
   −である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、　Ｒ１がＣ１−５アルキル基である特許請求の範囲
   第２項に記載の化合物。 ４、化合物が５（または６）−ヒドロキシ−２−スルフ
   ァモイル−ＩＨ−インドール、５（または６）−（２−
   スルファモイル−ＬＨ−インドリル）アセテート、５（
   または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インドリル
   ）２．２−ジメチルプロピオネート、５（または６）−
   ２−スルファモイル−ＩＨ−インドリル）２−メチルプ
   ロピオネートまたは５（または６）−（２−スルファモ
   イル−ＩＨ−インドリル）３−エトキシカルボニルプロ
   ピオネートである特許請求の範囲第２項に記載の化合物
   。 ５、眼科学的に受容可能な担体と構造式：（Ｒ，’Ｘお
   よびＹは特許請求の範囲第１項で定義した通りである。 ）を有する化合物またはその眼科学的に受容可能な塩の
   眼内圧を低下させるのに有効な量とから成る緑内障及び
   上昇した眼内圧を局所的に治療するだめの眼科用組成物
   。 ６、ｘが水素であり、ＲがＨＯ−１ ００ Ｒ５Ｒ’Ｎ−である特許請求の範囲第５項に記載の組成
   物。 ７、Ｒ’がＣ１−４アルキル基である特許請求の範囲第
   ６項に記載の組成物。 ８、　化合物が５（または６）−ヒドロキシ−２−スル
   ファモイル−ＩＨ−インドール、５（またば６）−（２
   −スルファモイル−ＩＨ−インドリル）アセテート、５
   （または６）−（２−スルファモイル−ＩＨ−インドリ
   ル）２，２−ジメチルプロピオネート、５（捷たは６）
   −（２−スルファモイル−ＩＨ−インドリル）２−メチ
   ルプロピオネートまたは５（または６　）　−（２−ス
   ルファモイル−ＩＨ−インドリル）３−エトキシカルボ
   ニルプロピオネートである特許請求の範囲第６項に記載
   の組成物。