JPS60208907A - 毛髪成長刺激剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は、ブ【ｌラクヂン分泌刺激剤の新規用途、特
に毛髪成長刺激剤としての用途、およびプロラクチン分
泌刺激剤からなる毛髪成長刺激用新規組成物に関するも
のである。

［発明の構成］ この発明によると、驚くべきことに、プロラクチン分泌
刺激剤が毛髪成長刺激剤として使用できるこ七、ずなわ
ち皮ふの毛包による毛髪形成を刺激リーることか見出さ
れた。特に、毛髪喪失を含む毛包毛髪成長の減少または
不全が加令に基づく場合、および毛髪喪失を含む毛包毛
髪成長の減少または不全か例えば感染症のような疾病、
特に免疫系の障害を含む病因を有する疾病に、例えば続
発するような、疾患性または疾病関連性のものである場
合に、プロラクチン分泌刺激剤が毛髪の成長を刺激する
ことか見出された。後述するこの発明による方法にした
がって、化粧用または医学的処置の補佐薬として、例え
ば毛髪喪失または禿頭、例えば加令の自然過程に続くパ
ターン性禿頭（および禿頭の開始が早発のものとそうで
ないもの）の阻止、並びに疾病に関連する毛髪喪失およ
び禿頭の処置に、使用することができる。

ごの発明にしたがって使用できるプロラクチン分泌刺激
剤は、例えば原性下垂体からのプロラクチン放出の刺激
により、−殻体組織内のブリラクチン濃度を増加し得る
ものとして当業界で既知の多数の種類の化合物のうら任
、ｅＣのらのであってよく、ごれにはプロラクチン分泌
刺激活性を（ｉする変角アルカ【ノイド、神経弛緩剤お
よび鎮吐剤が含よれる。

プロラクチン分泌刺激活性を有ケる変角アルカ［２イド
は、特にヨーロッパ特許第００００３８６号に記載され
請求されている一群のものてあり、特に式 て示される１、１０”αβ−ツメデル−９，１０−ジヒ
ドロエルゴクリスチン〔以下、化合物Ａという〕である
。

この発明で使用できる、プロラクチン分泌刺激活性を有
する好適な神経弛緩剤および鎮吐剤は、商品名トンベリ
トン（ＤＯＭＰＥＲＩ　１）ＯＮＥ）として市販されて
いる５−クロロ−Ｌ［１（３−（２゜３−ジヒドロ−２
−オキソ−１１−１−ベンズイミダゾール−１−イル）
プロピル）−４−ピペリノニル〕−１゜３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、および商品名ス
ルピリド（ＳＵＬＰＩＲＩＤＥ）として市販されている
５−（アミノスルボニル）−Ｎ−（（１−エチル−２−
ピリドニル）メチル〕−２−メトキシベンズアミドであ
る。

毛髪成長刺激剤として特に有用であることが見出された
プロラクチン分泌刺激剤の別の一群は、プロラクチン分
泌刺激活性に加えて免疫促進剤としても有効なものであ
り、例えばインビボで１次および２次免疫応答の両者に
刺激作用を有するものである。この群中で特に興味があ
るのは、モノ、ジまたはトリスルフィド化合物に属する
免疫促進剤であり、例えば、特に西独公開公報第３１１
８１２８号、英国特許出願箱２０８３０３６Ａおよび２
１１１０５：４Ａ号、ヨーロッパ特許第００５８１３　
／＋　１−４および米国特許第４２４６２６３号に記載
された種々の型のものである。

この発明で用いるに好適なプロラクチン分泌刺激剤てあ
−〕で後者の群に属４゛るらのは、ヒドロキシアルギル
　、ヒト〔Ｊキノツク［ｌアルギル−、アフリ１キノア
ルキル−１）２ルコキノンクロアルキル−、アミノアル
ギル−、アミノンク［ｌアルギル−１およびエポキシア
ルキル−・−モノ−１−ジーおよび　トリースルフィド
類、並びにこのようなヒドロキシアルギル−およびヒド
ロキシシクロアルギル−・−モノ−１−ジーおよびトリ
ースルフィド類のエステル類およびカルバメート類、特
にヒドロキシアルキルーおよびヒドロキシシクロアルギ
ル　・　モノ−１−ノーおよびトリースルフィド類１１
１２びにそれらのエステル類およびカルバメート類、さ
らに（０，３ヒドロギンアルキル）−モノ−１−ジーお
よびトリスルフィド類並びにそれらのエステル類および
カルバメート類である。

上記のうち特に好ましいモノスルフィド類は、前記米国
特許第４２４６２６３号の化合物であり、特に式 で示され、リスチアノール（ＲＩ　Ｓ’ｌ’ＩＡＮＯＬ
）とも称される公知化合物である、２−ヒドロキシエチ
ル−４−ピリジルメヂルスルフイド、並びに２・メルカ
プトエタノールＣ）−１ｓ−ＣＨ，−ＣＨ，−０Ｈ１以
下、化合物Ｂという〕である。

上記ジおよびトリスルフィド類は、例えば免疫促進剤と
しての用途と共に前記ヨーロッパ特許第００５８１３４
号および英国特許出願第２１１１０５３Ａ号に記載され
、この発明で用いるに好適なジおよびトリスルフィド類
のザブグループはそこに記載されたものである。

この発明で用いるに特に好適な英国特許出願第２１１１
０５３Ａ号記載のサブグループは、式（１）％式％（１
） 〔式中、Ｒ，はヒドロキシアルキル、ヒドロキシ清ク【
ｌアルギル、アルコキシアルキル、アルコキシンクロア
ルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキルま）こ
はエポキシアルキル（特にヒドロキシ清か２１．”Ｌよ
）こは末端に位置するヒドロキシアルキル、２　ヒトＵ
ギノンタ【１）′ルギル、２−）２ルコキシアルキル、
２−アルコキシンクロアルキル、２　アミノアルキルま
たは２−上ホキシアルキル）、Ｒ７はアルキルもしくは
シフ［１アルキル、または］二記Ｒ，と同し意味、Ｘは
２または３を意味する〕で示されるノーおよびトリスル
フィド類、並びにこのようなノー４５よびトリスルフィ
ド類においてＲ，および／またはＲ７がヒドロキシアル
キルまたはヒトロキノンク（７アルキルである化合物の
エステル類およびカルバメート類であり、最も好適なの
は、式（１）においてＩｔ、および１ｂが独立にヒドロ
キシアルキルのらのであり、特に、１１＋　オヨびＩｔ
、か独立に０２３ヒドロキシアルキルのものである。

１１０５３Ａ号記載の具体的化合物は下記のものである
。

化合物０：　ｔ−Ｃ４Ｈｇ−５−５−（ＣＨ２）２−Ｏ
Ｈ。

Ｔ” 化合物Ｑ：　１−Ｃ３Ｈ７−５−５−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ
Ｈ３゜Ｈ 化合物Ｒ：　ｔ−Ｃ４Ｈｇ−５−５−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ
Ｈ３゜上記化合物群（Ｃ−Ｗ）中、化合物Ｃ（２，２°
−ノチオエタノール）が特に好ましい。

この発明で使用するに最も好適な化合物は、前記ヨーロ
ッパ特許第００５８１３４号記載のジスルフィド類であ
る、式（ＩＩ） Ｃ３−、アルキル、ｍおよび１１は、独立に、２または
３、ｐは２ないし６の整数、ｙは１，２または３を意味
し、ｙが２または３の場合各ｐは同一でも異なってもよ
い〕 で示される化合物、並びにＲ３および／またはＲ４が水
素である場合の上記化合物のエステル類である。

式（１１）におけるＲ３およびＲ４のアルキル基は、分
枝してもよいが、直鎖か好ましい。これらは炭素原子！
ないし４個を含むのが好ましく、メチルが最も好ましい
。Ｒ８およびＲ４が同一で、例えば共に水素であるのが
最も好ましい。ｍおよびＩＩも同一であるのが好ましく
、２か最も好ましい。ｙが２または３の場合、各ｐは異
なってもよいが、各ｐが同＝−であるのが好ましく、各
ｐが２であるのが最し好よしい。ｙか１であるのが最ら
好適である。

特に好ましいのは、式（１）においてｙが１１ｐが２の
化合物−ζある。

この発明で用いるに最も好適な化合物は、Ｓ。

Ｓ゛上ヂレンヒス（２ジヂオエタノール）〔式（１１）
において、ｌシ、およびＲ４か共にＩＬ　ｍ、ｎおよび
ｐか４−へて２、ｙが１の化合物（以下、化合物Ｘとい
う）〕である。

ブ（Ｊラクヂン分泌刺激剤の毛髪成長促進剤としての効
果は、例えば１・配力法により、動物モデルおよびひと
におｉＪる実験で確認することができる。

１、加令マウスにおける毛髪成長促進。

哩マウスは加令の正、？ｌ＋過程の一部として背しを喪
失４′ろ。５−１５匹の健康な雌マウス（Ｃ６，ｕｌ）
のＪｒｌを標準実験室条件士で背部毛髪の広範よＪ＝１
）’−”、Ａ？、−＋）ｌ＋ｔｕｘＪ＋（ｊ＝’Ａ７−
−Ｊシ：プ／；＋１＋’：ｌ’＃：＋ＡＩ＋−ＡＩ−退
会）飼育する。その後、試験物質、例えば化合物Ｘを種
々の用量／群で上記マウスに経口投与し、各群のマウス
は一定用量の試験物質の投与を週２回３週間にわたって
受ける。試験中、マウスに食餌および水を自由に摂取さ
せる。４週の終わりに全試験動物を調べ背部毛髪の状態
を記録４゛る。

上記の試験において、基礎プロラクチン分泌レベルの刺
激を招くに足る量のプロラクチン分泌刺激剤を試験物質
として用いた動物で背部毛髪再生が認められる。

ずなわら、前記モノ、ジおよびトリスルフィト類の場合
、上記方法にしたがって０．１−１０゜／に９／用量の
投与ｍで経口投与すると、顕著な背部毛髪成長が認めら
れる。化合物Ｘを用いると特に良好な結果が得られ、こ
の場合０．０１−１０ｍｇ／に９／用量で顕著な背部毛
髪成長刺激か認められ、大多数のマウスはＩ　、　ＯＪ
！１Ｆ／　ｋｇ／用量以、１．の用ｍを経口投与すると
３週の終わりには禿げの徴候を全く示さない。

同様な結果が、前述した他の種類のプロラクチン分泌刺
激剤、例えばトンペリトン、スルピリドまたは化合物Ａ
を同一または均等用量で投与したとき得られる。

！■およびＩＩＩ　ひとにおける毛髪成長促進。

１１　疾病関連毛髪捜失を示す患者。

試験物質、例えば化合物Ｘを、橋本病後の毛髪喪失を示
す志願音の頭皮に適用する。各志願音の頭皮を試験開始
１）すに調べ、頭皮の状態を記録する。

適用のために、試験物質を例えば後記実施例３記載のよ
うにしてラノリンに入れ、試験物質１％（Ｗ／Ｗ）を含
む軟膏にケる。軟膏を各志願者の頭皮のハ側のみに局所
適用づ゛る。適用は、試験期間中１日１回行い、軽くマ
ツサージして広げる。毎１１頭皮の状態を調べ、処理し
た片側の毛髪成長を非処理側の成長と比較する。

この試験において、有効成分としてプロラクチン分泌刺
激剤を含む軟膏を適用して、処理しノコ片側の毛髪成長
を非処理側と比較して記録４−る。ずなわら、有効成分
として化合物Ｘを含む軟＊０．５ｇ（化合物Ｘ０．００
５９／頭皮片側／日）を毎日適用し、処理約２週間後に
処理した頭皮片側の毛髪成長を非処理側と較へて記録す
る。処理５週問およびそれ以後、処理側の毛髪成長が進
み禿げが顕著に減少する。非処理側では毛髪状態の変化
は全くまたは実質的に全く記録されない。

■９年令関連毛髪喪失を示ず患ｇ（ｉ）。

頭皮毛包を実質的に喪失していないが年令に起因した頭
髪喪失まノごは禿頭のボランティアを用いて試験Ｈの方
法を繰り返す。（試験開始１ｉｉｊに全部のボランティ
アの病歴を徹底的にヂエヅクし、全部のボランティアに
医学的管理を行い毛髪喪失か疾病関連でないことを確実
にする。さらに、各ホランテイアの頭皮を検査して毛髪
喪失に頭皮毛包・の実質的枯渇か伴っていないごとを確
かめ、し包喪失が広範囲に及ぶ被験音は除外する）。

試験■と同様の結果が得られる。ずなわら、試験■と同
様の１日用量割合で軟膏形態の例えば化合物Ｘを適用し
て、処理後約２〜４週間にねた〜で処理した片側の毛髪
成長を非処理側と比較して記録する。処理５週問および
それ以後、処理側の毛髪成長が進み毛髪喪失または禿げ
が減少する。

非処理側では毛髪状態の変化は全くまたは実質的に全く
記録されない。

１ｖ１年令関連毛髪喪失を示ず患者（ｉｆ）。

試験■の方法を繰り返す。しかしながら、今回は試験対
象を２つのグループに分け、一方のグループには試験物
質を局所投与または経口投与のような全身投与を行い、
他方のグループにはプラセボを投与４゛る。試験期間（
約２〜４週間）の終イつりに２すの試験グループの頭髪
成長を比較する。

この試験では試験物質として例えば化合物Ｘを試験１１
て記載した管理法により局所投与または週２回５〜２０
０１Ｒｙの用量て経口投Ｊリシた試験グループに１１！
ずろ小、各における頭部毛髪成長をプラセボを与えノこ
グループの患者と比較観外する。

他のプ【ｌラクチン刺激剤、特にトンペリトン、スルピ
リド、リスチアノールおよび化合物ＡないしＷを同量ま
ノごは均等な用量割合で投与した場合ｌこついてム試験
１１．１■および１ｖにより、化合物Ｘ例えばトンペリ
トンおよびスルピリドで局所適用を行う場合、例えば後
述の皮膚透過強化剤の存在下経皮投与システムを用いて
行うのが好ましい。

したがって、この発明は次のものを提供する；ａ）プロ
ラクチン分泌刺激剤の有効量を処置を必要とする対象に
投与することからなる」二記対象の毛髪成長刺激方法、 ｂ）毛髪成長を刺激するためのプロラクチン分泌刺激剤
の用途、並びに Ｃ）毛髪成長刺激用組成物を製造するためのプロラクチ
ン刺激剤の用途。

この発明の方法を実施する際、プロラクチン分泌刺激剤
を投与するには、例えば経口投与のような全身投与でも
局所投与すなわち皮膚投与でもよい。しかしながら、体
の特定の場所、例えば頭皮または頭皮の一部において毛
髪成長を刺激することがより一般的に所望され、局所適
用により容易に標的効果をあげることができるため、局
所適用が一般的には好まれる。更に局所投与は一般に、
拐１六ｉｆプロラクチン分泌↓１１居剤の通値゛の戻蔀
的イ小用の結果のような望ましくない副作用が起こるの
を避１ｔ　Ｊこりまたは減４゛るという点で優れている
。

化合物を局所投与以外、例えば経口投゛与する場合には
、これらの化合物は必ずや医薬的に許容される、づ−な
わち投与量て生理学的に許容されるものてな（」ればな
らない。化合物を局所投与する場合、これらの化合物は
局所適用に適切なものでなければならない。化合物を局
所投与以外、例えば経口投与４−る場合で、この化合物
が１ｉｉｉ述のエステルやカルバメートの、ｌうに生体
内で加水分解できる基らしくは基群、ずなわら生理学的
に加水分解できる基を含有４゛る場合、これらの基もし
くは基群もまた医薬的に許容されるもの、すなわち例え
ばそれ自体が所望の用量レベルで生理学的に許容される
酸やアミドのような代謝生成物を生じるものでなければ
ならない。１個またはそれ以上の酸性括または塩括性塙
を含有し、また例えば酸（Ｊ加塩のような塩形態で存在
４゛るこの発明の方法で用いるブ・ラクヂ〕分泌刺激剤
は、遊離形まノ・は塩形のいずれかて用いられる。例え
ば経口投与のような非局所投与を想定する場合、用いる
塩は医薬的に許容される塩である。局所投与を想定する
場合、用いる塩形は局所投与に適するものである。

これらの塩形は文献で公知７４す、一般に遊離形と同一
または同様の活性オーダーを有する。この明細書および
特許請求の範囲においてプロラクチン分泌刺激剤、個々
の化合物およびプロラクチン分泌刺激剤の種類に関する
記述は、適当な場合には前述したような塩形態を含むも
のとして解釈され理解されるべきである。

勿論、この発明の方法を実施するとき使用される用量割
合は、例えば使用する特定のプロラクチン分泌刺激剤、
使用形態、投与方法（特に局所投与か否か）、処置を要
する特定状態（例えば疾病関連性か年令によるものか）
および所望の効果再挿々の要因によって変化する。

例えば経口投与のような全身的、非局所投与の場合、用
量は一般に、文献で公知のように、例えば基礎プロラク
ヂン血清レベルを高める等プロラクチン分泌刺激をもた
らすのに充分なオーダーをａする。したがって適当な用
量割合は、例えば他の公知適用の場合と同し経路により
同じプロラクチン分泌刺激剤を投与する際の必要量と同
じオーダーであるかまたは僅かに少ない。

４−なわち化合物Ａ１　トンペリトンおよびスルピリド
の場合、この発明の方法による用途の好ましい経口投与
用量は、週２回投与で化合物Ａ約０゜０３〜約６．５ｍ
ｇ／ｋｇまたはトンペリトン約００１〜約１　、０１１
ｇ／ｋｇまたはスルピリド約０．０３〜約６．５ｍ９７
に９、または毎［１投与で化合物Ａ約０゜Ｏ１ｍｙ／ｋ
ｇ〜約１　、　ＯＲｆｌ／に’Ｗま）こはトンベリトン
約０．００３〜約０’、３ｍｇ／ｋｇまｌ’、−ハス）
Ｌ、ピＩＪ　ｌ”　０　。

０１〜Ｉ　、　ＯｍＷｌｋｇの適用量のオーダーである
。

化合物への場合　約２２５〜約５．００　Ｒｇで週２回
適用、または約０．７５〜約１１０Ｏｘで毎日適用する
。

トンペリトンの場合：約０．７５〜約７５１１９で週２
回適用、または約０．２５〜約２５ｘｇで毎日適用する
。

週２回適用、または約０．７５〜約１０’Ｏｍｙで毎日
適用する。

例えばりスヂアノールおよび特に化合物１３がらＷおよ
び特に化合物Ｘのような前述のモノ−、ジーおよびトリ
ースルフィド化合物の場合、この発明の方法を実施する
にあたり好適な経口投与用量割合は週２回投与で約０．
０１〜約１０ｍｇまたは毎日投与で約０．００５〜約３
ｔｎ／ｋｇである。したがってひとにおける毛髪成長刺
激のための好適な経口投与形態は例えば化合物Ｘのよう
なモノ−、ジーまたはトリースルフィド約０．７５〜約
７５０ｚｇ、例えば約５００ａ＋１７（週２回または隔
週適用）または約０．４〜約２００Ｒｇ（毎日適用）を
１種またはそれ以上の医薬的に許容される希釈剤または
担体と組み合わＵてなるものである。

好ましい経口投与形態には例えば錠剤およびカプセル並
びに溶液、乳剤および分散剤のような液体投与形態があ
る。これらは後記実施例のような常套方法で製造できる
。

しかｊ７ながらＷｌ、：述べｔ−上らｚ、７．−の５ｆ
１５叫ｒハ力法を実施４゛る際、活性成分ケなわら選択
されたプロラクチン分泌刺激剤は局所投与されるのが好
ましい。リスチアノールおよび化合物ＣないしＸのよう
な前述のモノ−、ジーおよびトリースルフィドの場合、
局所投与が特に好ましい。化合物Ａ１トンペリトンおよ
びスルピリドなどの化合物の場合、全身投与がより効果
的とされ得る。更に、これらの化合物を用いて局所投与
をする場合、例えば後で述べるように、活性成分を皮膚
透過強化剤と組み合わＵｏて局所投与するなど文献で公
知のタイプの経皮的投与方法を用いるのが有効である。

勿論、局所投りの適合性はこの発明による新規用途（毛
髪成長刺激用途）により指示されている。

活性成分としてプロラクチン分泌刺激剤を含有する局所
適用組成物は新規であり、プロラクチン分泌刺激剤の新
規用途固有のものであるので、この発明はまた次のもの
を提供する　：毛髪成長刺激用途組成物、この組成物は
好便な皮膚適用を供給または−ｉ１能に４′るように処
方または提供され、活性成分としてのプ【ｌラクヂン分
泌刺激剤を１種またはそれ以上の局所適用可能な希釈剤
または担体と組み合わせて含むものである。

この発明の新規組成物において使用に供する好ましいプ
ロラクチン分泌刺激剤については、毛髪成長刺激用途に
関連して既述したものである。

この発明による皮膚適用用組成物は液体でも固体でもよ
い。好ましい液体組成物には例えば溶液、乳液または分
散液がある。好ましい固体組成物は例えば、粉末および
例えば活性成分が透過性ポリマーフィルム素材中に保持
されているような皮膚適用可能な薄膜（フィルム）を含
む。

この発明によると、これらの組成物は、例えば、適用さ
れた活性成分を過度に喪失することなくおよび／または
処置すべき対象にとって過度に不便なこと無く、予定量
で、皮膚の予定領域に活性成分（すなわちプロラクチン
分泌刺激剤）を好便に適用可能にするように処方または
提供される如く、好便な局所適用を供給または可能にす
るように処方または提供される。

活性成分の局所適用に好便な種々の形態および方法は文
献で公知であり、いずれの適当な公知形態または方法で
ムこの発明に関連して用いることかできる。

ごの発明により処方される液体組成物は、自由流体また
は半固体でもよい。自由流体には、例えば局所適用可能
なローショーンおよびスプレーがある。文献で公知のよ
うに、このような自由流体は一般に、迅速に揮散できる
希釈剤または担体からなり、その結果適■１場所に完全
または実質的に活性成分か残（ｊケるらのである。

この発明により処方される好ましい液体組成物は、例え
ば比較的高粘稠度を有する半固体であるが、それは適用
すべき表面全体に分子Ｉ１．ｉ’Ｊ能であると同時に直
ちにひとりでに広がったり流れ出したり４〜ることかな
いからである。このような形態としては、例えば軟膏、
ゲル、ペーストおよびクリームかある。このような半固
体組成物は、適用場所において急速に揮散し、組成物の
停留を助けるような希釈剤または担体媒質構成部分を含
むのが好ましい。

前述のように、半固体組成物を含めて液体組成物の製造
に用いる揮散可能な好ましい希釈剤または担体媒質構成
部分は、特に、例えばエタノールおよびイソプロパツー
ルのようなＣ１−４アルカノールのような室温で揮発す
る局所適用可能なアルコールである。

この発明により処方される固体組成物は、特に皮膚適用
可能な粉末である。

一方、この発明による別の組成物は、好便な皮膚適用を
供給または可能にするように提供されてよく、例えば、
硬膏、皮膚パッチ、パップ剤等のような皮膚適用手段の
効果的な成分を形成していてもよい。

この発明による組成物は、最も好ましくは常套的な頭皮
適用を（Ｊ’、給または可能に４−るように処方または
提供される。

上記のように１．この発明による好ましい組成物は半固
体である。このような形態は、例えば、白色浦等炭化水
素（油性）基剤のような軟膏基剤、親水性ワセリンのよ
うな吸収（無水）基剤、ラノリンやコールドクリームの
ような乳液（Ｗ１０タイプ）基剤、親水性軟膏のような
乳液（０／Ｗタイプ）基剤、またはポリエチレングリコ
ール軟膏のような水溶性基剤のような適当な基剤物質か
らなるのが好ましい。好ましい基剤成分としては、例え
ばコレステロール、ステアリルアルコール、白蝋および
白色ワセリンがある。クリーム処方における好ましい乳
化剤形としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシ
エチレンおよびポリオキシプロピレン脂肪族アルコール
エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオ
キンエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキソエ
チレングリコール脂肪酸エステル、グリセリルモノステ
アレートのようなポリオール脂肪酸エステル、およびエ
トキシ化ラリノン誘導体等のような非イオン系、陰イオ
ン系、陽イオン系または両性の乳化剤がある。

また、この発明による局所用剤形は、例えばメヂルパラ
ベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、ソルビ
ン酸または第４級アンモニウム化合物のような一般に用
いられる保存剤のうちのいずれかを含有していてもよい
。これらはまた、適宜ジメチルスルホキシド、ジメチル
アセトアミドおよびジメチルホルムアミドのような湿潤
剤または皮膚透過強化剤を含有していてもよい。

勿論、局所適用組成物の活性成分（すなわち、プロラク
チン分泌抑制剤）の量は、例えば非局所適用に関連して
前述した種々のパラメータ、および特に採用した特定の
適用形態および所望の適用頻度により有意に変化する。

゛前述の例えばリスチアノールおよび、特に化合物Ｂ−
Ｗ、および特に化合物Ｘのようなモノ−、ジーおよびト
リースルフィド化合物の場合、局所適用剤形は、好まし
くは活性成分的０．０１％ないし約９５．０％、より好
ましくは約０．０５ないし約ｌθ％、特に約１．０％（
ｗ／Ｖ）を含有する。

例えば化合物Ｘのような上記化合物の局所適用の効果的
な適用割合は、１．０〜０．Ｏ１好ましくは０．５〜０
．０５例えば約０　、１１９／皮膚Ｃ１１″／日のオー
ダーであり、また局所投与剤形は適当な方法で製剤され
、このような割合で適用可能にする濃度で化合物を含（
ｆする。

「実施例」 以下の実施例で、この発明の方法による、使用に適した
組成物について説明する。

実施例１ 経口適用に用いる固形組成物の製造。

錠剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖
およびタルクのような不活性希釈剤、例えば澱粉やアル
ギン酸のような粒状化および崩解剤、着香、着色および
月味剤、例えば澱粉、ゼラチンおよびアラビアゴムのよ
うな結合剤、ならびに例えばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸およびタルクのような滑沢剤のような慣
用的な医療的に許容される賦形剤との混合物として活性
剤を含イ」シていてもよい。また錠剤は、被覆されでい
なく−Ｃし、または胃腸管にお（Ｊる分解や吸収を遅ら
Ｕて長期間にわたり持続作用が行えるように公知技術に
より被覆されていてらよい。

錠剤の製造に際し、活性成分を乳糖と混合し、水、０５
％アルギン酸ナトリウムまたは１％ゼラチン溶液を用い
て顆粒にすることがてきる。乾燥した顆粒を、約５％タ
ルク、５％のコーンスターヂおよび０．１％のステアリ
ン酸マグネシウムの存在下、圧縮成形して錠剤にする。

このようにして、例えば以下の組成をした錠剤を得る。

活性成分、例えば化合物Ｘ　２０ｍｇ 乳糖　７０　肩２ コーンスターチ　５　Ｈ タルク　５１Ｒｇ ステアリン酸マグネシウム　０．１ｘｙカプセルは、活
性成分のみを含有していてもよいが、または上記のよう
に不活性固体希釈剤と混合した状態で含有していてもよ
い。

以下に示す成分を含有するカプセルは、常套技術で製造
される。

活性成分、例えば化合物Ｘ２０１１ｇ 不活性固体希釈剤（例、澱粉、 カオリン、燐酸もしくは 炭酸カルシウム、または乳糖）２０゜ 実施例２ 経口適用に用いる液体組成物の製造。

溶液、けん濁液、乳剤、分散剤、シロップおよびユ６リ
キノルに、例えば：」ん開削（メチルセルロース、トラ
ガカントゴムおよびアルギン酸ナトリウム）、湿ｄ４’
ｌ剤（レンチン、ポリオキシエチレンステアレートおよ
びポリオキシエチレンソルビタンモノーオレエート）、
着香剤、着色剤、Ｕ°味料および保存剤（エヂルｐ−Ｅ
ドロキシベンゾエート）などの、上記組成物を製造゛４
゛るのに通常用いる任意の賦形剤と混合した状態で、活
性剤を含有させてもよい。

次に示す医薬組成物は、慣用技術により指示量の活性剤
を用いて製剤される。υん濁液の場合、必要な全用量に
より、１日ｌまたは２〜４回投与するのが好ましい。

活性成分　２０ カルポキンメヂルセルしＪ−スナト リウム、米国薬局方（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）　１２．５香味料
　適量 着色剤　適量 メチルパラベン、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　４．５プロピルパラベ
ン、Ｕ、Ｓ、’Ｐ、　ｌ：０ポリソルベート（ｐｏｌｙ
ｓｏｒｂａｔｅ）　８０〔例、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ
）８０　）、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　５ ソルビトール溶液、７０％、Ｕ、Ｓ、Ｐ、２．５００所
望の安定性に適したｐＨに調節 するための緩衝剤　適量 水　適量加えて５ｍＱにする 実施例３ 局所適用に適した組成物の製造。

活性成分、例えば化合物Ｘ：　１　ｇ ラノリン、　９９　ｇ ラノリンを３８〜４５℃で液状にし、そこへ活性成分を
溶解し、全体を放冷する。得られた軟膏を禿げた部分に
１日当たり活性成分０．ＯＩｇ、すなわち約０　、１　
ｍｇ／ｃｍ’／日の適用割合で直接的に局所適用する。

実施例４ 局所適用に適した組成物の製造。

また、局所適用用組成物はＦ記成分を用いて製造してら
よい。組成物は常套方法で製剤され、さらに添加剤とし
て必要に応じて慣用的な安定剤、保存剤、抗酸化剤等を
含んでいてもよい。

４ａ、活性成分、例えば、 化合物Ｘ　ｌ＆ アエｕノル（Ａｅｒｏｓｉｌ、商標）２００　８１Ｆミ
グリオ−ル（Ｍｉｇｌｙｏｌ、商標）８１２　３０ｇエ
タノール（９４％）　最終組ＭｔｌＯＯｇにする。

４ｂ　活性成分、例えば、 化合物Ｘ　Ｉ＠ ミグリオ−ル　８１２　３０！１ 」°、デルセル［Ｊ　ス　１２１１ （無水）エタノール　最終組ＭｆｌＯｈに４−る。

４ｃ　実施例４ａ、と同様であるが、たノこしエタノー
ルの代わりにイソブ【Ｊパノールを用いる。

４ｄ、実施例４ｂ、と同様であるが、ただしエタノール
の代わりにイソプロパツールを用いる。

４ｅ、活性成分、例えば、 化合物Ｘ　１９ アエロジル　２００　８ｇ ミグリオール　８１２　５０ｇ エタノール（９４％）　最終重量ｘｏｏｇにする。

４ｒ　活性（成分、例えば、 化合物Ｘ　１ｇ ミグリオール　８１２　５０ｇ エチルセルロース　１２ｆ／ （無水）エタノール　最終重量１００ｇにする。

４ｇ、実施例４ａと同様であるが、たたし、ボリエ°ヂ
レングリコール（ＰＥＧ）３００を５９またはプロピレ
ングリフールを５９含何している。

４！１　実施例４ｂと同様であるが、たたし、ＰＥＧ３
００を５ｇまたはプロピレングリコールを５ｇ含有して
いる。

４１、活性成分、例えば、 化合物Ｘ　Ｉｆ エタノール（９４％）　５ｏ９ ポリビニルピリドリドン　３０ｇ 蒸留水　最終組ｔａ１００ｇにする。

４ｊ、活性成分、例えば、 化合物Ｘ　１ｇ エタノール（９４％）　５０ｇ カルボボール（ＣａｒｂｏｐｏＬ商標）９３４　］、５
５ｇジイソプロパツールアミン　１．５ｇ蒸留水　最終
組ｊ４１１００１ｉにする。

〔ミグリオール（Ｍｆｇｌｙｏｌ）８　ｔ　２−グイナ
ミットノーヘル・アー・ゲー（Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂ
ｅｌ　ＡＧ）販売のフラクション化ココヤシ浦−フイー
トラ−（Ｆ　１ｅｄｌｅｒ）、ｒレキノコン・デル・ヒ
ルフストツフエ（Ｌｅｘｉｃｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌｆｓ
ｓｔｏｆＴｅ）Ｊ第２版（以下ｒＦ、−Ｌ、、ｄ、Ｈ，
Ｊと略記）６１６頁参照。

アエロンル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００−純粋ンリカゲル
−Ｆ、−Ｌ、ｄ、Ｈ，９４頁参照。

ＰＥＧ−ポリエチレングリコール。

カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４−ビーンユテ
ルフエルト・アンド・カンパニー（Ｂ　１ｅｓｔｅｒｆ
ｅｌｄ＆Ｇｏ、）販売のアクリル酸ポリマー、Ｆ、−Ｌ
。

ｄ、Ｉｌ、２０（ｉ頁参照〕 特許出願人　サンド・アクヂエンケゼルンヤフト代理　
人　弁理士　青　山葆　他１名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番２３５：Ｄ
Ｏ）　８４１３−４

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分としてプロラクチン分泌刺激剤を含有４
   ゛ろ、毛髪成長刺激用組成物。
2. （２）好便な皮ふ適用を供給またはｒｊＪ能にするよう
   に処方または提供され、有効成分としてのプロラクチン
   分泌刺激剤および１種またはそれ以りの局所適用用希釈
   剤または担体を含有する、特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。
3. （３）プロラクチン分泌刺激剤が、１．ｔｏ°αβ−ジ
   メチル−９，１０−′）ヒトロエルゴクリスチン、５−
   り（ＪＩＪＩ−（１（３−（２，３−ジヒド（ノー２−
   オキソ　ｌ　１１−ベンズイミダゾール−１−イル）ブ
   虹１ピル〕−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−
   ２１４−ベンズイミダゾ・−ルー２−オンおよび５−（
   アミノスルホニル）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピリド
   ニル）メチルツー２−メトキソベンズアミドからなる群
   から選ばれたものである、特許請求の範囲第１または２
   項記載の組成物。
4. （４）プロラクチン分泌刺激剤が、ヒドロキシアルキル
   −、ヒドロキシシクロアルキル−、アルコキシアルキル
   −、アルコキシシクロアルキル−、アミノアルキル−、
   アミノシクロアルキル−１またはエポキシアルキル−・
   −モノ−１−ジーまたは一トリースルフィド類、または
   ヒドロキシアルキル−またはヒドロキシシクロアルキル
   −・−モノ−１−ジーまたは一トリースルフィド類のエ
   ステル類またはカルバメート類である、特許請求の範囲
   第１または２項記載の組成物。
5. （５）プロラクチン分泌刺激剤がジーまたはトリースル
   フィドである、特許請求の範囲第４項記載の組成物。
6. （６）プロラクチン分泌刺激剤が２−メルカプトエタノ
   ールおよび２−ヒドロキシエチル・４−ピリジルメヂル
   スルフイトからなる群から選ばれた乙のである、特許請
   求の範囲第４項記載の組成物。
7. （７）プロラクチン分泌刺激剤が２．２゛−ノチオエタ
   ノールである、特許請求の範囲第５項記載の組成物。
8. （８）プロラクチン分泌刺激剤が、式（ｎ）Ｃ，−、ア
   ルキル、■およびｎは、独立に、２または３、ｐは２な
   いし６の整数、ｙは１，２または３を意味し、ｙか２ま
   ノこは３の場合外ｐは同一または異なってよい〕 で示される化合物、またはＲ３および／またはＲ４が水
   素である場合の上記化合物のエステル類である、特許請
   求の範囲第５項記載の組成物。
9. （９）プロラクチン分泌刺激剤かｓ、ｓ’−エチレンヒ
   ス（２−ノヂオエタノール）である、特許請求の範囲第
   ８項記載の組成物。