JPS60208914A - 肝障害の予防、治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物、毒性薬物、毒物、放射線。

アルコール及びウィルスによって生じる肝障害の新しい
予防、治療剤に関する。

ニカルジピン及びその塩、特にニカルジピン塩酸塩は、
肝臓障害の予防及び治療に有効であることが判明した。

従ってこれらは、ウィルス性肝炎、アルコール性肝疾患
、薬物や毒性、放射線及び化学療法によって惹起される
肝疾患及び毒物性肝炎にも有効であろう。

（従来の技術） 肝臓は９体の中で最も太き（９代謝的に最も複雑で活発
な臓器である。肝機能は多岐にわたっており９代謝２合
成、解毒９分泌及び貯蔵を含む。あらゆる栄養素、毒素
、薬物及びウィルスは肝臓を通過してそこで代謝され、
解毒され。

あるいは肝細胞によって他の物質に変換される。

従って、肝細胞に対する何らかの障害は、全身の正常な
機能に重篤な結果をもたらす肝機能の障害を起こす。肝
臓は臨床上、血液供給、実質細胞、クツパー細胞及び胆
汁通路（ｂｉｌｉａｒ）ｒ　ｐａｓｓａｇｅ）という機
能に分類できると考察される。特定の肝疾患は、これら
４つの点に、予測可能な方法でしかもしばしば特徴的な
臨床的、生化学的及び組織学的結果を伴って、影響を与
える傾向がある。

肝不全の症候や徴候は多岐に亘り、そのいくつかは慢性
肝疾患のみにみもれるが、その他は急性或は慢性のいず
れにも観察される。

ウィルスや薬物、毒性化合物、毒物、アルコールあるい
は放射線照射による肝１臓障害は。

グルタミン酸−ピルピン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ
）やグルタミン酸−オキザロ酢酸トランスブミナーゼ（
ＧＯＴ　）　ｌアルカリホスファターゼ（ＡＰ）、ンル
ビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＲ）等の肝臓の酵素の
増加及びビＩＪ　）レピン値の上昇によって特徴づけら
れる。これらの検査は、肝障害の特徴や程度の判断に最
も有用であり、又一般に肝臓病患者のルーチンな検査の
一部でもある。例えば、血清アルカリホスファターゼの
活性上昇は、肝外胆管系の物理的閉塞、肝臓の浸潤性病
変、肝硬変の初期発現あるいは薬物による胆汁分泌停止
を示唆する。血清トランスアミナーゼ（ＧＰＴ及びＧＯ
Ｔ）及びソルビトールデヒドロゲナーゼ活性の上昇は、
肝疾患すべてに共通しており、肝細胞の損傷を示してい
る（ＴｈｅＭｅｒｃｋ　Ｍａｎｕａｌ、　１３版、８章
＝８３６頁、１９７７年）。

従って上昇したこれら酵素のレベルが薬物治療によって
いくらかでも減少したということは。

その薬物が肝障害の治療に効果があるということを示す
ものである。

肝障害の最もよく知られた。目に見える症候の一つであ
る黄痕は、過剰の血中ビリルビンによっておこる。肝疾
患によるビリルビン代謝の異常は、過ビリルビン血症を
おこす。それゆえ。

ビリルビン値の上昇は、肝障害の良き指標であると考え
られており、血清ビリルビンの測定は。

肝臓病患者のルーチンな検査に必要な一部である（同上
文献）。

肝障害は又、肝細胞の壊死も伴い、それは特に肝実質細
胞に影響を与える。そのような壊死は１組織学的に測定
可能で、肝障害の程度を知るすぐれた指標である。更に
、肝細胞壊死の程度の変化は、薬物による治療が有効で
あったが。

また、どの程度に有効であったかの指標となる。

従って、肝臓障害の治療が成功した場合。

１、増加した肝臓酵素が減少する。

２、　ビリルビン値が減少する。

３、肝細胞の壊死の程度が減じる。

ことを伴う。

その重要性ゆえに、肝障害は、広く研究され。

そして、ウィルス性あるいは化学薬品による肝炎に類似
の、もしくは同じ肝障害のシミュレーションモデルが開
発された。実験的肝炎のモデルは数多く知られている。

しかしながら、実際のウィルス性、あるいは薬品による
肝炎に最も似ているのは、Ｄ〜ガラクトサミンや四塩化
炭素あるいは、ブロモベンゼンのようなヘパトトギシン
（ｌｌｌｌ９−物）による肝炎である。

ラノ１−にＤ−ガラクトサミンを投与すると。

再現性のある肝細胞損傷を生じる。さらに、こうして作
り出された肝細胞障害の生化学的形態学的ナハターンは
、Ｄ−ガラクトサミンの投与量と定量的に関係している
。Ｄ−ガラクトサミンの投与量が多いと、ラットの肝臓
に可逆的な構造的および機能的な変化が生じるので、こ
れは、その肝障害における薬物及び医薬品の効果を研究
する上での分析モデルとなる。四塩化炭素は、化学物質
による急性肝障害を研究するのに広く用いられている公
知のモデル的な肝毒物である。肝臓において、四塩化炭
素は肝細胞により組織のマクロ分子を過酸化したりアル
キル化する代謝物へ変換される。この変換が常に同じよ
うな、急性の致死性肝細胞損傷を引き起こす。Ｄ−ガラ
クトサミンに加えて、四塩化炭素のモデルは、特に慢性
アルコール摂取による肝障害の研究に最適と考えられて
（・る。

ガラクトサミン及び四塩化炭素肝炎モデルについては、
たとえばＡｍｅｒ、　Ｊ、　Ｐａｔｈ、、　７９　：　
５７９　（１９７５）　。

Ｖｉｒｃｈｏｗｓ　Ａｒｃｈ、Ｂ、　Ｃｅ１ｌ、　Ｐａ
ｔｈ、、　２６　：　３３１　（１９７８）　＋および
Ｓｅｍ１ｒａｒｓ　ｉｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ
、　１　：　１４３　（１９８１）に記載されている。

上記のモデルを使用し２本出願人は、ニカルジビン及び
その塩、殊にニカルジピン塩酸塩を。

肝障害が起きる前に投与しておくと、肝酵素及びビリル
ビンの増加を効果的に予防することができること及び、
肝障害を未然に防止するのに有効であることを見出した
。ニカルジピン及びその塩酸塩はいずれも、これをすで
に肝障害がおこった後に投与しても増加した肝の酵素及
びビリルビンを減少するのに同様な効果がある。

従ってこれらは肝障害の治療にも有用である。

この結論は、生化学的組織学的双方の知見によっても支
持される。すなわち、肝障害がおこる前又は後に拘らず
、ニカルジピン、特にその塩酸塩を投与すると、ＧＰＴ
、ＧＯＴ、　ＳＤＩ及びビリルビンを減少することがで
き、肝細胞の壊死の程度を減じることができた。

本発明が対象とする化合物、ニカルジピン及びその塩は
、公知の末梢血管拡張剤、抗狭心症剤、及び降圧剤であ
る。その製法及び用途は米国特許３，９８５，７５８号
に記載されている。

構造的に関連ある化合物の肝臓保護作用は。

特願昭５７−２６７９０　（特開昭５８−１５９４９０
）の優先権主張に基づくヨーロッパ特許第８７１５６号
に開示されている。

（問題点を解決するための手段） 要約 ニカルジピン及びその塩、殊に塩酸塩は肝障害により表
わされる症候を軽減するのに有効である。これらの化合
物は、グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ
（ＧＯＴ）、グルタミン酸−ピルピン酸トランスアミナ
ーゼ（ＧＯＴ　）。

ンルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＲ）等の肝臓の酵
素の増加を有意に下げる。これらの化合物は又、ビリル
ビン値を下げ、肝細胞の壊死の程度を減少させる。

用語の定義 本発明で使用される「ニカルジピン」なる語はで示され
る化学構造を有し、以下のように命名された化合物を意
味する。

２．６−シメチルー４−（３’−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−β
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）エチルエステル　
５−メチルエステル（米国特許３．９８５゜７５８）ま
たは１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）　−３，５−ヒＩＪ　ジンカルボン酸
　メチル　２−しメチル（フェニルメチル）アミン」エ
チルエステル（［メルク・インデックス」）または３．
５−ピリジンジカルボン酸１．４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）メチル　２−［
メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル（Ｕ
ＳＡＮ）または２−（ベンジルメチルアミノ）エチル　
メチル　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
ｍ−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキ
シレート（ＵＳＡＮ）。

「ニカルジピン塩」はニカルジピンの薬学的に許容しう
る非毒性塩を意味する。

「薬学的に許容しうる非毒性塩」なる語は鋭化合物の薬
学的性質に不利な影響を与えない、薬学的に許容しうる
水素−アニオン、伺加塩を意味する。付加塩として適当
な無機のアニオンとしては例えば、塩化物、臭化物、ヨ
ウ化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等がある。適当な有
機アニオンとしては２例えば、酢酸塩、安息香酸塩、ピ
クリン酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、バレリン酸塩。

酒石酸塩、マレイ酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩、トシレート、アスコルビン酸塩。

ニコチン酸塩、アジピン酸塩、グルコン酸塩等がある。

「哺乳動物」なる語は、乳腺によって特徴づけられる温
血を椎動物綱を意味し、ヒトだけでなく。

犬や猫、マウス、ラット、ウサギ等の実験動物おるいは
家畜を含む。

「治療（処置）」な名語は哺乳類、特にヒトの病気の治
療（処置）すべてを意味し。

（１）病気にかかりやすくなっているが、まだ、その病
気であると診断されていない状態が生じるのを予防する
こと。

（１１）その病気を阻止すること、すなわち、その病気
の進行を止めること、または。

（ｉｉｉ）　病気を緩解すること、すなわち、病気を退
行させること。

を含む。

本発明で使用される「肝障害」または「肝疾患」または
「肝臓病」なる語は、ウィルス、薬物、毒性化学物質、
毒物、放射線またはアルコールによっておこる肝臓およ
び胆のうの障害を意味し。

［Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｍａｎｕａｌ　Ｊ　、１３版、
８章、８３６−８８６頁。

（１９７７年）に記載されているような肝障害すべてを
含む。

有効成分の製造法 ニカルジピン及びその塩類ならびにその詳細な製造法は
米国特許第３，９８５．７５８号（その開示をここに引
用する）に記載されている。

ニカルジピン塩類を含有する遅延放出型製剤組成物は米
国特許第４，３９３．７８９号（その開示をここに引用
する）に記載されている。

遊離塩基型のニカルジピンは、これを化学量論的過剰量
の適当な有機又は無機酸例えば、リン酸。

ピルビン酸、塩酸、硫酸等で処理することによって、そ
の酸付加塩に変えてもよい。例えば、遊離塩基をエタノ
ールやメタノールのような極性有機溶媒に溶解して、こ
れに酸を加えればよい。その際、温度は約００〜１００
℃に保つ。こうして得られた酸付加塩は自然に沈澱する
か、または極性の少ない溶媒で沈澱させてもよい。

ニカルジピンの酸付加塩は、これを２通常水系溶媒の存
在下、約θ°〜１００°Ｃの温度で、化学量論的過剰量
の適当な塩基、たとえば、炭酸カリウムや水酸化ナトリ
ウムで処理することによって対応する遊離塩基に分解す
ることができる。この遊離塩基は有機溶媒による抽出の
ごとき常法で単離する。

ニカルジピン塩類は、該塩類の溶解度差、酸の揮発性ま
たは酸性度の差を利用して、あるいは適当なイオン交換
樹脂で処理することによって交換することができる。た
とえば、ニカルジピン塩を出発物質の塩の酸成分よりも
小さいｐＫａを持つ。

化学量論的小過料量の酸と反応させることによって交換
を行なう。この交換は約０℃からその方法で使用される
溶媒の沸点の間の温度で行なわれる。

用　途 本発明は、薬物、毒性化学物質、毒物、放射線。

アルコール及びウィルスによって起こる肝障害の新規な
治療および予防剤に関する。従来、抹梢性および脳血管
拡張剤、降圧剤及び抗狭心症剤として知られているニカ
ルジピン及びその塩類、特にその塩酸塩は、肝障害の予
防及び治療に有効であることがわかった。従ってこれら
化合物は１例えば以下のような肝疾患の治療に有用でお
る。

１、Ａ型又はＢ型つィルス性肝炎、ヘルペス、単核症、
風疹、おたふく風邪、コックスサラキー症。

２、　アルコール性肝疾患、たとえば脂肪肝、脂肪織炎
、肝腫、肝臓内閉塞性黄胆、門脈圧充進症。

肝硬変、線維症、及び急性肝細胞損傷。

３、薬物による肝疾患たとえば薬物による急性肝炎、薬
物による黄胆または胆汁分泌停止。

４、四塩化炭素及び関連炭化水素類、工業用溶媒及びリ
ン、その他の毒性化学物質等の毒物による毒性肝炎。

５、　きのこ毒やアクラドキシンとして知られているカ
ビ性毒物又はその他の毒物による肝炎。

６、放射線治療及び化学療法による肝損傷。

投与方法 ニカルジピンまたはその塩、特にニカルジピン塩酸塩は
、肝疾患の治療に適当であると認められた方法であれば
いかなる方法によっても投与することができる。この投
与方法は、経口、静注や皮下注、皮内注または筋注等の
非経口、および例えば、坐薬によるなどの全身性投与を
含む。

投与されるニカルジピン又はその塩の量は、もちろん、
治療対象、病気の重篤度、投与方法、医者の診断によっ
てことなるが、有効−日用量は０．００１〜５　Ｉｒ！
ｇ／ｋｇ　ｒ好ましくは０．０３〜Ｉ　ｎ＠／ｋｇであ
る。平均体重７０　ｋｇの人に対しては約０．０７〜３
５０■、好ましくは２〜７０ｆｆ１ｇが１日投与量であ
る。

好ましい投与方法である経口投与の場合には。

剤型は溶液、懸濁液９錠剤、丸剤、カプセル剤。

粉剤、遅延放出型の剤型等の形をとる。

非経口投与方法は、一層以上の皮膚又は粘膜の下にある
いはこれらを通して注射することにより。

患者に薬物を投与することである。非経口投与は。

自分自身で薬物を取ることができないような緊急時に備
えて保留しておくことが望ましい。

坐薬による全身性投与は、適当な賦形剤を加えた固型で
はあるが溶は易い円錐状又は円筒状にした薬剤の投与で
おる。坐薬は９体内の通路や空隙に挿入するのに適して
いなければならず１通常は直腸に挿入される。この投与
方法は、中毒等の場合によく見られる反復嘔吐のような
食物摂取が困難な患者に好ましい投与方法である。

製剤組成物 製剤組成物は、目的とする投与方法により、固体、半固
体又は液体状の投薬形態であってもよく。

例えば９錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤。

懸濁剤等の形をとることができ、正確な用量の単一投与
に適したユニット用量型とするのが望ましい。これらの
製剤組成物は２通常用いられるキャリヤーや賦形剤を含
み、活性成分として、ニカルジピン又はその薬学的に許
容し得る塩、好ましくはニカルジピン塩酸塩を含む。さ
らにその他の医薬、キャリヤー、補助剤などを含有して
もよい。

これら組成物は、０．１〜９５％、好ましくは１〜７０
％のニカルジピン又はその塩を含有する。いずれにして
も、投与される組成物又は処方は、処置される患者の症
候を軽減することができる有効量のニカルジピン又はそ
の塩を含有する。

固体組成物の場合には、公知の非毒性固体キャリヤーが
用いられる。例えばその非毒性固体キャリヤーとしては
薬学的に許容されるマンニトール。

ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サ
ッカリン、ナトリウム、タルり、セルロース、グルコー
ス、しよ糖、炭酸マグネシウム等である。

液体製剤組成物は９例えば、水や生理食塩水。

デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の
キャリヤーに、ニカルジピン又はその塩を溶解い分散し
、あるいはその他の方法で必要なら補助薬と混合するこ
とにより、溶液又は懸濁液を形成させて作ることができ
る。

静脈用注射剤のような非経口投与の場合には。

ニカルジピン又はその塩をベヒクルに溶解する。

賦形剤（ベヒクル）は９例えば、塩化す）　ＩＪウム注
射液ヤリンゲル注射液、デキストロース注射液あるいは
その他の水性ベヒクルであってもよく。

又、エチルアルコールや液体系のポ１ノエチレングリコ
ールあるいはプロピレングリコールのような水と混和し
得るベヒクル又はコーン油、ビーナツツ油又はゴマ油の
ような非水系のベヒクルであってもよい。ベヒクルは、
化学的な分解に対して溶液を安定化するために、適当な
ｐＨに調整されておシ、かつ注射液の等張性を調節する
ように作られている。抗菌剤や抗酸化剤として他の物質
を加えてもよい。

最近開発された非経口投与方法として、一定レベルの用
量が維持される遅延放出系の皮下挿入方法がある。例え
ば、米国特許第３．’７１０．７９５号参照。

坐薬による全身性投与の場合には１例えば、ポリアルキ
レングリコールやトリグリセリドのような通常の可塑剤
やキャリヤーを使って、ニカルジピン又はその塩を坐薬
として処方してもよい。そのような坐薬は、０．５〜１
０％、好ましくは１〜２％の範囲でニカルジピン又はそ
の塩を含有する混合物から作られる。

ある量の活性成分を含んだ種々の剤型を作る方法は当業
者に周知である。例えば、「レミントンズ・ファーマシ
ューテイカル・サイエンシズ」。

マック出版、第１５版、イーストン、ペンシルノ（ニア
（１９７５）参照。

（実施例） 以下の実施例は２本発明を説明するものであるが９本発
明はこれに限定されるものではない。

実施例　１ ラットにおける実験的肝障害の予防 本実施例は、実験的肝障害を予防する本発明化合物の効
力を示すものである。本実施例で使用する方法は、Ｌｉ
ｅｒ等［ＶｉｒｃｈｏｗｓＡｒｃｈ、Ｂ、Ｃｅ１ｌＰａ
ｔｈ、。

２６　：　３３１　（１９７８）　Ｊの変法である。

実験方法 肝障害誘発剤として、Ｄ−ガラクトサミン又は四塩化炭
素のり・ずれかを使用して実験的肝障害を起させた。Ｄ
−ガラクトサミンによる肝障害は。

急性肝炎にみられる肝障害と類似している。四塩化炭素
はアルコールによる肝障害に類似した肝障害をおこした
。

体ｆｆｉ　２２０〜２２０ｇノハンティンキングマンス
プラーグドーリー雄ラットを１群１０匹の６群に分けた
。ラットは殺す前１８時間絶食させた。それ以外は食餌
と水は自由に摂取された。肝障害誘発剤は、規定の投与
法に従い２層殺２４時間前に一度あるいは２４時間と１
８時間前に二度投与した。

被験化合物は、誘発剤及び規定の投与法に従って。

規定の種々の間隔で投与した。屠殺時ラットはエーテル
麻酔し、眼窩洞から出血致死させた。集めた四液を遠心
分離して得られた血しょうを、肝酵素及び／又は肝機能
の測定にそなえて貯蔵した。

対照群及び実験群について、　ＧＰＴ、　ＧＯＴ、　Ｓ
ＤＨ及びビリルビン値をめた。ビリルビン及び酵素は、
Ａｕｔｏａｖａｌｙｓｅｒ　Ｇｅｍｅｎｉ　（Ｅｌｅｃ
ｔｒｏｎｕｃｌｅｏｎｉｃｓ社製）を使用して測定した
。この器具は、ビリルビン値をめるＷａｌｔｅｒｓ及び
Ｇｅｖａｒｄｅ、［Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍ、　Ｊ、、１５
　：２３１　（１９７０）Ｊの変法及びＧＰＴ、　ＧＯ
Ｔ、　ＳＤＨを測定するＨｅｎｒｙ、　「Ａｍｅｒ、　
Ｊ、Ｃｌ１ｎ、　Ｐａｔｈ、、３４　：３８１　（１９
６０）Ｊの変法を利用するものである。これとは別に、
これらの酵素は、シグマ比色定量法［シグマ診断用具と
試薬、Ｓｉｇｍａ　Ｃａｔａｌｏｇ　（１９８３）Ｊで
も測定した。

誘発物質＝Ｄ−ガラクトサミン 用　量：　３７５ｎ１ｇ／ｋｇ、　２回投与投与方法：
屠殺２４時間前と１８時間前投与経路：腹腔内 被験化合物°ニカルジピン塩酸塩 用　量：４回、５０　ｍｇ／ｋｇ／ｍｌ投与方法：屠殺
３６．２５．５．１９．５及び１２時間前投与経路：経
口 対　照　：蒸留水 用　量：　ｍ６７ｋｇ ＧＰＴ　８２８±３０９ｕ／ｌ　８６±］　６　ｕ／ｌ
　ｐ＜０．０５ＧＯＴ　５５６±１７０　ｕ／ｌ　１９
９±２８　ｕ／ｌ　ｐ＜０．０７　Ｎ５ＳＤＨ２（１０
±　６８ｕ／Ｚ　４１±ｌ　ｌ　ｕ／ｌ　ｐ＜０．０５
Ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ　Ｏ，３９±０．０５％’ｄｌＯ，
２１±０．０３１１１ｇ／ｄ７　ｐ＜０．０１表中の数
値は、血しょうｌｌにつき酵素の単位又は血しよう１　
ｄｌにつきビリルビンの■で表ス。

Ｄ−ガラクトサミンの最初の投与に先立つ１２時間前と
１５時間前、投与１５時間後、及び２回目の投与６時間
後にニカルジピン塩酸塩を５０　ＩＴ！ｇ／ｋｇ投与す
ると、血しよう中のＧＰＴ、　ＳＤＲ，ビリルビンが有
意に減少した。　ＧＯＴも減少したが、少くとも本実験
においてはその減少は有意ではなかった。

ニカルジピン塩酸塩の量を２５　ｒｒｒｇＡｇ／ｍｌに
減らして４回投与した以外全く同じ実験を行ったところ
。

ＧＯＴ値が有意に減少した。危険率はｐ＜０．０５であ
る。対照群１０匹の絶対値は、血しょう１ｔにつき。

９１９±２９９　ＧＯＴ単位であるのに対し、被験化合
物群８匹での絶対値は、血しょう１ｔにつき２５１±６
３ＧＯＴ単位であった。　死亡後肝臓の組織学的検査を
行ったところ、上記の生化学的知見が支持された。対照
群における肝細胞壊死の程度は、被験化合物群の肝にみ
られる壊死の程度よりも有意に多かった。

これらの結果は、Ｄ−ガラクトサミンによって実験的に
肝障害を起す前にニカルジピン塩酸塩を投与しておくと
、そのような肝障害の程度を有意に軽減することができ
ることを示している。従って、ニカルジピン塩酸塩によ
る事前の処置は、急性肝炎に類似する肝障害に奏効し、
かつそのような事前処置は、ウィルスやその他の肝臓毒
素による広範な肝障害を予防することができる。

方法−四塩化炭素による障害 誘発物質二四塩化炭素 用　量：　１．ｓ　ｇ／ｋｇ、経口 投与方法：屠殺２４時間前 投与経路：経口 被験化合物：ニカルジピン塩酸塩 用　量　：　２５　ｍｇＡｇ／ｍｌ 投与方法：屠殺４８．３６．２５．５．１８及び１２時
間前投与経路：経口 対　照　：　ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジ
オクチルスルホコハク酸ナト リウム塩及びベンジルアルコールを 含有する１％ゼラチン懸濁液 用　量：　１　ｍＺ／ｋｇ 投与経路°経口 ＧＰＴ　３３３±２０　ｕ／ｌ　２０４±３２　ｕ／ｌ
　ｐ＜０．００５上記結果は血しよ５１ｔにつきＧＰＴ
の単位で示す。

四塩化炭素投与２４．１２及び１５時間前及び投与６時
間後と１２時間後にニカルジピン塩酸塩２５ｎｗ／ｋｇ
を与えたところ、被験動物群のＧＰＴは、未処置対照群
よりも有意に減少していることがわかった。

本実験の結果は、ニカルジピン塩酸塩による事前処置が
アルコール性肝障害に類似する肝障害に奏効することを
示している。

実施例２ ラットにおける実験的肝障害の治験 本実施例は１本発明化合物の実験的肝障害に対する予防
治療効果を示すものである。

本実施例で用いられた方法及び実験計画は、各群のラッ
トにニカルジピン塩酸塩を２５ｍｇ／ｋｇずつ１回だけ
、誘発物質投与３時間前（第１群）　、　１．５時間前
（第２群）、１時間後（第３群）、２時間前（第４群）
及び４時間後（第５群）注射した他は、実施例１と同じ
である。対照群の動物には。

同一間隔で蒸留水を注射した。動物はすべて誘発物質投
与２４時間後に殺した。

実験的肝障害を誘発するのに使用した化合物はＤ−ガラ
クトサミンである。

方法−Ｄ−ガラクトサミンによる障害 誘発物質：Ｄ−ガラクトサミン 用　量　：ｓｏｏｍｇ／ｋｇ 投与方法：屠殺２４時間前 投与経路：腹腔内 被験化合物二ニカルジピン塩酸塩 用　量　’　２５　ＩＴＩｇＡｇ／ｍｌ投与方法：屠殺
２７．２５．５．２３．２２及び２０時間前投与経路：
経口 対　照　＝　１％ゼラチン懸濁液＋　１　ｍＺ／ｋｇ（
１）　３．０　前　４５８±１６１　９＜０．００２（
２）　１．５　前　４２３±１６５　ｐ＜０．００１（
３）　１．０　後　１６２０±４０５　Ｎ５（４）　２
．０　後　６８６±２２５　９＜０．０１（５）　４．
０後　９５９±２５３　ｐ＜０．０４結果はすべて血し
よ５１１中の酵素の単位で表す。

実験的肝障害を誘発する３時間前及び１．５時間前に、
実験動物にニカルジピン塩酸塩を投与すると、ＧＰＴ値
の上昇が第１群及び第２群双方において阻止された。従
って、ニカルジピン塩酸塩の投与は、対照群に観察され
た肝障害の進行を阻止した。実験的肝障害を誘発させて
から１時間（第３群）、２時間（第４群）及び４時間（
第５群）後に実験動物へニカルジピン塩酸塩を投与する
と。

ＧＰＴ値は、第３群において、血しょ５１ｔにつきおよ
そ２００１単位から１６２０単位へ、第４群において６
８６単位へ、第５群において９５９単位へ減少させるこ
とができた。

以上の結果は、ニカルジピン塩酸塩が誘発物質による肝
障害の発現を予防できるばかりでな（。

すでにおこった肝障害を治療することができることを示
している。

つぎに１本発明の薬剤の有効成分であるニカルジピン（
遊離塩基）およびその塩を相互に変換する方法を参考例
に記す。

参考例　１ エタノール２０ｍ１に溶かしたニカルジピン遊離塩基１
．０ｇの溶液に、３％塩化水素含有メタノール液の過剰
量を添加する。沈澱が完全に析出するまでエチルエーテ
ルを加える。ニカルジピン塩酸塩をｒ取し工・−チルで
洗浄した後、空気乾燥し再結晶する。

同様にして、該塩酸を種々の有機及び無機酸ににかえて
その他の塩を作ることができる。

参考例　２ 塩から遊離塩基への変換 ニカルジピン塩酸塩から遊離ニカルジピンの製造 ニカルジピン塩酸塩１．０ｇを水５０ｍ１に溶解する。

これに重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨな約５に調整
する。得られた遊離塩基を酢酸エチルで抽出し、有機層
を分離して水で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する
。次いで有機層を蒸発させると、遊離塩基としてニカル
ジピンが得られる。

同様にして、他のニカルジピン塩類を遊離塩基に変換す
ることができる。

参考例　３ 実施例３により製造したニカルジピン塩酸塩１ｇを、エ
タノール１０ｍＺに溶解した５０％硫酸水溶液に溶かし
、得られた沈澱を収得する。生成物をエタノールに懸濁
し、濾過して空気乾燥し２次いでメタノール／アセトン
から再結晶すると、ニカルジピン重硫酸塩が得られる。

同様にして、他のニカルジピン塩類をその他の塩類に交
換することができる。

つぎに１本発明の予防治療剤の処方例を示す。

活性成分はニカルジピン塩酸塩である。

処方例　１ 活性成分　′２５ コーンスターチ　２０ ラクトース（噴霧乾燥）　１５３ ステアリン酸マグネシウム　２ 上記酸分をよく混合しプレスして一錠剤とする。

処方例２ 活性成分　１００ ラクトース（噴霧乾燥）　１４８ ステアリン酸マグネシウム　２ 上記酸分を混合し硬ゼラチンカプセルにつめる。

処方例３ 成　分　１錠中の■量 活性成分　２００ コーンスターチ　５０ ラクトース　１４５ ステアリン酸マグネシウム　５ 上記酸分をよく混合しプレスして一錠剤とする。

処方例４ 成　分　１錠中の暉量 活性成分　１０８ ラクトース　１５ コーンスターチ　２５ ステアリン酸マグネシウム　２ 上記酸分を混合し硬ゼラチンカプセルにつめる。

処方例５ 成　分　１錠中の■量 活性成分　１５０ ラクトース　９２ 上記成分を混合し硬ゼラチンカプセルにつめる。

処方例６ 以下の組成をもつｐＨ７に調整した注射剤を作った。

成分 活性成分　０．２ｇ Ｋ　Ｈ，Ｐ　Ｏ４緩衝液（０，４Ｍ溶液）　２　ｍＺＫ
ＯＨ（ＩＮ）を加えてｐＨ７にする 水（蒸留滅菌）を加えて２０耐とする。

処方例７ 次の組成をもつ経口懸濁液を作った。

成分 活性成分　０．１ｇ フマール酸　０．５　ｇ 塩化ナトリウム　２．０ｇ メチルパラベン　０．１ｇ 顆粒糖　２５．５ｇ ソルビトール（７０％溶液）　１２．８５ｇＶｅｅｇｕ
ｍ　Ｋ　（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ　Ｃｏ、）　１．０　
ｇ香　料　０．０３５　ｍ１ 着色剤　０．５　＋１１ｇ 蒸留水を加えてＩｏｏｍｔとする。

特許出願人 山之内製薬株式会社 代理人 弁理士藤野清也 〃　長井省三

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ニカルジピン　またはその薬学的に許容しうる非毒性塩
   を有効成分として含有する咄乳動物の肝障害の予防、治
   療剤。
2. （２）　ニカルジピン塩酸塩を有効成分とする特許請求
   の範囲第（１１項記載の予防、治療剤。