JPS60218392A - １４‐ヒドロキシ‐ｎ‐エトキシカルボニル‐ノルコデイノンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−エトキシカルボニルーノルコデイノンエノ
ールアセテートから１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカ
ルボニルーノルコデイノンを製造する方法及びコディン
からノルオキシモルホンを製造するための改良方法に関
するＯ ナロキソン、ナルトレキソン及びナルブフインのような
「ナル」化合物を含む１４−ヒドロキシモルフィナン類
は強力な鎮痛薬及び／又は麻酔拮抗物質としてのそれら
の作用のために重要なモルフイン誘導体である。本発明
の以前は、これらの医薬品を製造するだめの最も実用的
な合成ルートの中にはテパインを出発物質として使用す
る方法があった。従来から公知の方法に依れば、酢酸／
トリフルオロ酢酸混合物中でｍ−クロロ過安息香酸を使
用することによって、又は過酸化水素と蟻酸との混合物
によって、テバインを１４−ヒドロキシコデイノンに酸
化する。１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに
接触還元し、得られたオキシコドンを三臭化ホウ素でさ
らに〇−説メチル化してオキシモルホンを得る。アセチ
ル基のような適切な保護基で水酸基を保護した後、オキ
シモルホン誘導体を臭化シアンと反応させてＮ−シアノ
ジヒドロノルモルフイノンを得る。その後得られたモル
フィナンをナロキンン、ナルトレキソン及びナルプフイ
ンの製造に重要な中間体である１４−ヒドロキシジヒド
ロノルモルフイノン（ノルオキシモルホン）に加水分解
する。しかしながら、そのようなテバインに基づく合成
は幾つかの理由でかならずしも完全に満足るものではな
い。

例えば、テバインは供給が限られており、その価格が高
い。それがノルオキ７モルホン及びそれから誘導される
１４−ヒドロキシモルフィナン類の高い価格の一因とな
る。

テバインの不足及び高い価格のために、テバインより豊
富に供給できる化合物からノルオキシモルホン及びノル
オキシコドンを合成する方法を発明するために努力がな
されてきた。

シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）のオランダ特許出願第
８゜２０３．２０４号（１９８３年３月１６日公開）及
びフランス特許出願第２，５１５，１．８４号（１９８
３年４月２９日公開）は、ノルオキシコドン及びノルオ
キシモルホン並びにそれらから誘導できる上記「ナル」
化合物を得るための代替のルートを提供している。シュ
ワルツ法において、Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデ
イノンジエノールアセテート（コデイノンから誘導でき
る）の−重項（ｓｉｎ−ｇｌｅｔ）　ｒｌｌ累での酸化
が１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニルーノルコ
デイノンを与え、その後そのノルコディンをＮ−エトキ
シカルボニル−ノルオキシコドンを経てノルオキシモル
ホンに転化する。上記シュワルツの特許出願明細書にお
いて、（４）コディンをＮ−エトキシカルボニル−ノル
コディンに転化し、（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニル−ノ
ルコディンをＮ−エトキシカルボニルーノルコデイノン
に転化し、ＯＮ−エトキシカルボニルーノルコデイノン
をＮ−エトキシカルボニルーノルコディノンジエノール
アセテートに転化し、Ｏ））そのジエノールアセテート
を１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニルーノルコ
デイノンに転化シ、（ト））１４−ヒドロキシ−Ｎ−エ
トキシカルボニルーノルコデイノンをＮ−エトキシカル
ボニル−ノルオキシコドンに転化し、そして（ト）ノル
オキ７モルホンを、（１）Ｎ−エトキシカルボニル−ノ
ルオキシコドンをノルオキシコドンに転化し、続いてノ
ルオキシコドンをノルオキシモルホンに転化することに
よるか、又は（Ｈ）Ｎ−エトキシカルボニル−ノルオキ
シコドンをＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシモルホ
ンに転化し、続いてＮ−エトキシカルボニル−ノルオキ
シモルホンをノルオキシモルホンに転化することによる
かのどちらかで生成スルコディンからノルオキシモルホ
ンを製造するための総合的な合成即ち方法を開示してい
る。

しかしながら、Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデイノ
ンジエノールアセテート中に１４−β−水酸基を導入す
るより経済的、より能率的な方法に対する当技術におけ
る必要性がかなりある。コディンからノルオキシモルホ
ンを製造する改良方法に対する当技術における必要性も
かなりある。

上記した如く、ｍ−クロロ過安息香酸を用いるテバイン
の酸化による１４−ヒドロキシーコデイノンの製造は従
来から知られていた。

ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー　（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）　中の［１４−ヒドロキシコデイノン、改良
合成」（１７巻、１０号、１１１７頁、１９７４年）で
ハウザー（Ｈａｕａａｒ）等は１．ｌｌＣム、フロイン
ト（Ｍ、Ｆｒｅｕｎｄ）　及びイー、スペイヤ−（Ｅ、
５ｐｅｙｅｒ）（Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｓｍ、　。

９４　（２）　、　１３５　（１９１６））　を引用し
て次のよう−に述べている。「１４−ヒドロキシコデイ
ノン（弐Ａ） が酢酸中で過酸化水素か又は重クロム酸カリウムのどち
らかを用いてテバイン（弐Ｂ） を酸化することによって普通に製造される」。ハウザー
等はｍ−クロロ過安息香酸（ｍｃｔＰＢＡ）　を酢酸と
トリフルオロ酢酸との混合液中にある撹拌中のテバイン
溶液に添加するテバイン酸化のための別の方法を使用す
る１４−ヒドロキシコデイノンの合成も開示している。

この文献は少量のクロロホルムを含むエタノールで再結
晶した生成物の収率が７８％だと報告している。この方
法の各段階に費やす報告された時間の総計は、最初のｍ
−クロロ過安息香酸添加から冷却し、氷水中に投入する
前の最終の反応混合物の撹拌まで７５分である。

ヘルヘチカ・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃ
ｈｌｍｌ−ｃａ　Ａｃｔａ）　中の「ｍ−クロロ過安息
香酸を用いるテパインの酸化Ｊ　［Ｖｏｌ、６０　、　
Ｆａｍｅ、　７−　Ｎｒ。

２１３、Ｐ、２１３５−３７．（１９７４））　でイイ
ジ−ｒ　（Ｉｉｊｌｍｍ）、ライス（Ｒｉｃｅ）及びブ
ロツスイ（Ｂｒｏｉｓｉ）　は次のように述べている。

「ハウザー等により報告されたｍ−過安息香酸（ｍｃｔ
ＰＢＡ）　を用いるテバインの酸化のための（上記の）
方法は我々の経験において反応条件のわずかな変化にか
なり敏感である」。イイジマ等はさらに続けて次のよう
に述べている。「より短い反応時間を使用することによ
りクロロホルムで塩基化された溶液の抽出そしてエタノ
ールで結晶化の後、不飽和ケ）ン２　（１４−ヒドロキ
シコデイノン）を得るが、しかしながら報告された７４
１％の収率に代わってわずかに２４チの収率でしか得ら
れない」。イイジマ等の実験に関する部分（Ｐ、　２１
３６　’）に開示された酸化反応条件は最初のｍｃｔＰ
ＢＡ　添加から冷却及び氷水中への投入前の反応混合物
の最終撹拌まで総計３５分の反応時間を含む。

ｍ−クロロ過安息香酸を用いる３−アセトキシ及び３−
アルコキシ−ステロイド３，５−ジエン類の反応による
３−アセトキシ及び３−アルコキシ−ステロイド３．５
−ジエン類中にβ−水酸基を導入することも以前から知
られている。しかじなから、水性ジオキサン溶媒がアセ
トキシ−ステロイド３，５−ジエン類から好収率でその
ステロイド６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オン類を
生成するために必要と思われてきた。

ケミカル−コミュニケーション中の「ｍ−クロロ過安息
香酸と３−−アセトキシ−ステロイド３．５−ジエン類
との反応Ｊ　［Ｐ、　５１８　（１９７０）　（Ｋｌ　
ｒｋ夏）：］でカーク（Ｋｉｒｋ）及びウエイルズ（Ｗ
ｉｌｅｓ）は次のように述べている。「ステロイド４−
エン　吃−３−オン類のエノールアセテ−？（式Ｉ参照
）〔以下式〇〕 （３−アセトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７
−オン） 又はエノールエーテルがペルオキシ酸と反応して対応す
る６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オン（式■参照）
〔弐〇〕 ＯＨ を生成すると報告されている〔ジェー、ローモ（Ｊ　、
　Ｒｏｍｏ　）等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９　、
１５０９　＋　（１９５４）及びジエー、ピー、ヅッザ
（Ｊ、Ｐ、Ｄｕｓｚａ）。

同誌、ム見、９２（１９６３）を引用して〕。しかしな
がら収率は一般に低く、我々の経験において、記載され
た反応条件下では再現できない。」ＫｉｒＪはその式が
Ｉ（上記式〇）である３−アセトキシアンドロスタ−３
，５−ジエン−１７−オンが低極性の溶媒（ベンゼン、
四塩化炭素、ジクロロメタン等）中のｍｃＡＰＢＡ　と
急速に反応し、そのエノールアセテートの５．６−二重
結合にＯＨ及び０・Ｃ０−Ｃ６Ｈ１ｌＣｔ　基の付加を
、伴って、式Ｅの不安定な１：１付加化合物を生成し、 その式が■（上記式Ｄ）である対応する６β−ヒドロキ
シ−ステロイドの生成があってもとくわずかであると開
示している。

Ｋｉｒｋｌはさらに１７−オキソ基がない場合には「他
のステロイド３−アセトキシ−３，５−ジエン類（例、
ｔｔｆ、コレスト−４−エン−３−オン）がｍｃ／、Ｐ
ＢＡ　と同様な付加化合物を与え」、６β−ヒドロキシ
−４−エン−３−オンが低い、一定しない収率で得られ
た。［しかしながら後者の化合物は、これらのエノール
アセテートのどれでもとペルオキシ酸との反応が水性ジ
オキサン中で実施された場合、良好な収率（９０チまで
）で生成された。」と開示している。

その後のカーク及びウエイルズの文献、即ちケミカルコ
ミュニケーション中の「３−アルコキシ−ステロイド３
，５−ジエン類のペルオキシ酸酸化における競争反応Ｊ
　［Ｐ、　１０１５〜１０１６．（（ＫｉｒｋＩ１式■
） のあるジエノールエーテル類とペルオキシ類との間の、
ｍｃｔＰＢＡ　を使用する競争反応が開示されている。

ＫｉｒｋＩはコレスタン系〔弐Ｆ　（ａ）　）又はアン
トロスタン系〔弐Ｆ　（ｂ）もしくはＦ　（ｅ）　）の
どちらかにおいて、［主な生成物が弐Ｇ （ｃ）　：　Ｒ＝ＣＯ２Ｈ （ＫｉｒｋＩ１式■） の対応する３、４−５ｅｃｏ−アルデヒド−エステル又
は式Ｈ Ｈ （Ｋｉｒｋ１式■） の対応スる６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オンであ
った」と開示し、ＫｉｒｋＢはさらに「それらの割合は
溶媒及び反応物を混合する方法に依存した」そして「無
水溶液（ジオキサン、四塩化炭素、ジクロロメタン等）
及び過剰のペルオキシ酸の即時の添加が前記アルデヒド
エステル〔上記式Ｇ（ＫｉｒｋＩ式ＩＶａ）］に有利で
あるが、水性有機溶媒及びステロイドにペルオキシ酸の
漸次の添加が６β一ヒドロキシ化合物〔上記式Ｈ（Ｋｉ
ｒＪ式ＩＩＩ）］に有利である」と開示している。

ＫｉｒＪはさらにジエノールエーテル（上記式Ｆ１Ｋｉ
ｒｋＭ式■）が水のない場合に３，４−結合で優先的に
酸化されるが、水が存在する場合にＣ−６で優先的に酸
化され、そのような行動が請求電子試薬によってＣ−６
において通常攻撃される公知の３．５−ジエノールエー
テル類（及びエステル類）の反応の中で全く珍しいこと
である［　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。

１９６７．３２，２６４７、エーテル編でアール、ガー
ディ（Ｒ，Ｃａｒｄｉ）等及び雑誌ステロイド反応機構
（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｍｅｃｈａｎｉ
ｓｍｓ）、エルスビーヤ出版社（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、
アムステルダム、１９６８゜Ｐ、１８４のエステル編で
ディー、エヌ、カーク等を引用して〕」と開示している
。

１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデ
ィノンが実質的に水のない状態でＮ−エトキクカルボニ
ルーノルコデイノンエノールアセテートをペルオキシ酸
化合物と接触することによって早い速度で高収率に、そ
して高い信頼性のもとに繰り返して生成できるというこ
とが驚くべきことに見出された。本発明はＮ−置換ノル
コデイノンジエノールアセテートに１４Ｂ−水酸基を導
入するための経済性及びより能率的な方法に対する上記
した要求に大いにかなうものである。本発明はコディン
からノルオキシモルホンヲ製造するための改良方法に対
する上記した要求にも大いにかなうものである。

概して言えば、本発明はＮ−エトキシカルボニルーノル
コディノンエノールアセテートを（１）（芳香族又は脂
肪族）（−塩基又は多塩基）ペルオキシ酸と゛ （ＩＩ）　前記ノルコディノンエノールアセテートの１
４位にＯＮ基を置換するために有効な反応条件下で 接触することから成るＮ−エトキシカルボニル−１４−
β−ヒドロキシノルコデイノンを製造する方法を提供す
る。

好ましい実施−態様において、前記反応条件は１）（５
）約０．３から約３．５のＰＫａを有する中程度の強酸 （Ｂ）　ｍ　［ｔｅ　Ｎ−エトキシカルボニルーノルコ
デイノンエノールアセテート、前記ペルオキシ酸及び前
記中程度の強酸のための溶媒で、実質的にそれらと非反
応性であり、前記溶媒が前記Ｎ−エトキシカルボニルー
ノルコデイノンエノールアセテート、前記ペルオキシ酸
及び前記中程度の強酸のそれぞれを可溶にする量で存在
している極性有機溶媒 の存在下に、 ２）実質的に水の存在しない状態で、 ３）　前記Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデイノンエ
ノールアセテート１グラムモル轟たシ少なくとも約１グ
ラム当量の前記ペルオキシ酸の存在下に ′前記接触を実施することを含む。

本発明は上記したシュワルツの公開特許出願明細書中に
記載されたタイプのコディンからノルオキシモルホンへ
の総合的合成方法における改良法゛も提供する。この改
良法はコディンからのノルオキシモルホンのような総合
的合成の工程りとしての上１己本発明の方法を使用する
ことから成る。

本発明の方法においては、Ｎ−エトキシカルボニル−１
４−β−ヒドロキシノルコディノ／（以下式Ｉ） がＮ−エトキシカルボニルーノルコデイノンエノールア
セテート（以下式Ｊ） ’ｋ　ｆＡＪ　記ジエノールアセテートの１４位にβ−
配向された水酸基を導入することができるペルオキシ酸
化剤と反応的に接触することによって製造される。その
ようなペルオキシ酸化剤は、例えば、芳香族又は脂肪族
、−塩基又は多塩基過カルボン酸であシうる。適切なペ
ルオキシ酸としては、例えば、クロロ過安息香酸（好ま
しくはｍ−クロロ過安息香酸）、過酢酸、過安息香酸、
過フタル酸、ニトロ過安息香酸（好ましくはｐ−ニトロ
過安息香酸）、過蟻酸及び過マレイン酸がある。ペルオ
キシ酸はクロロ過安息香酸であるのが好ましく、ｍ−ク
ロロ過安息香酸であるのがさらに好ましい。

ペルオキシ酸はその場で、即ち前記ジエノールアセテー
トの存在下で、過酸化水素を対応する酸と反応すること
によって生成できる。しかしながら、前記ジエノールア
セテートの接触はそれの存在しない所で製造されたペル
オキシ酸と実施するのが好ましい。

式Ｊのノルコデイノンをペルオキシ酸化剤と反応的に接
触することがジエノールアセテートの１４位にＯＨ基を
導入即ち置換するために効果的な反応条件下で実施され
るので、式ＩのＮ−エトキシカルボニル−１４−ヒドロ
キシーノルコデイノンが製造される。

ペルオキシ酸又は過酸として単に本明細書中で呼ばれて
いるペルオキシ酸化剤は、不活性有機溶媒中に前記ジエ
ノールアセテートを含んでいる溶液又は他の混合液に添
加される。即ち、前記有機溶媒はＮ−エトキシカルボニ
ルーノルコテイノンエノールアセテート及び過酸のだめ
の溶媒で、実質的にそれらと非反応性である。前記溶媒
はＮ−エトキシカルボニルーノルコデイノンエノールア
セテート及び過酸のそれぞれを可溶にする量で存在する
のが有利である。

前記有機溶媒は極性溶媒であるのが好ましい。

溶媒の適切な種類のものにはカルボン酸、非プロトン性
極性溶媒、塩素化炭化水素、カルポジ酸＝トリル、カル
ボン酸エステル、エーテル、それらの混合物等がある。

カルボン酸、非プロトン性極性溶媒、塩素化炭化水素及
びそれらの混合物が−般に好ましい。適切な溶媒として
は、例えば、酢酸、ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、塩化メチレン（ジクロロメタン）、アセトニトリル
、１．２−ジメトキシメタン、酢酸プロピル及びそれら
の混合物がある。酢酸が好ましいが、氷酢酸が最も好ま
しい。

溶媒及びジエノールアセテートに加えてさらに、反応混
合物は他の成分を含みうる。例えば、反応混合物はジエ
ノールアセテートの７，８−エポキシド誘導体及び他の
副反応生成物の生成を抑制するために効果的な薬剤を含
みうる。０．３未満のＰＫａを有する強＃（例えば、ト
リフルオロ酢酸）が反応混合物中に含まれている場合、
式■の化合物は得ることができるけれど、そのような強
酸は少なくとも実質的にそれらの混合物中にないのが好
ましい。驚くべきことに、下記の実施例に示すように、
トリフルオロ酢酸が存在しないということが所望の化合
物を高収駆で得ることを可能にする。

反応混合物は約０．３から約３．５のＰＫａ　ｔ−有す
る中程度の強酸をさらに含むのが好ましい。そのような
中程度の強酸を含むことにより高収率の式Ｉの１４−ヒ
ドロキシ化合物の製造が可能になるということが驚くべ
きことに見い出された。適切な中程度の強酸としては、
例えば、シュウ酸、トリクロロ酢酸、リン酸、クロロ酢
酸、マレイン酸及びそれらの混合物があり、シュウ酸が
好ましい。

反応条件は実質的に水のない状態、即ち、反応混合物の
重量に基づいて５重量％より多い量で水の存在しない状
態で、ジエノールアセテートの過酸との接触を実施する
ことをさらに含むのが好ましい。水は反応混合物のＭ量
に基づいて２％より多い量では存在しないのが好ましく
、０．５％より多い量で存在しないのがさらに好ましい
。無水の反応条件が最も好ましい。そのような非水性又
は無水の条件が水性条件下で一般に得られる収率よｐ高
い収車を得られる結果となる。無水の反応条件は反応混
合物用に無水の成分を使用し、不活性無水雰囲気、例え
ば、乾燥窒素下で反応を実施することにより便利に提供
できる。反応混合物のどのような成分においても水和を
形成する水を実質的に持たないのが好ましい。従って、
例えば、シュウ酸二水和物は１００−１１０℃で４時間
その水和物を加熱し、引き続きデシケータ−又は他の気
密の容器中で乾燥剤の存在下に冷却することによって無
水シュウ酸に転化されうる。同様に、市販の過酢酸（一
般に１０〜１５％の水を含む）は数時間Ｎａ２５Ｏｑ　
（例えば、１００＋ｎｊ当たり２０ｖ）で脱水し、デカ
ンチー７ヨンにより分離し、４Ａモレキユラーシープ（
例えば、１ｏｏｔｎｔ当たり２０Ｆ）で少なくとも１６
時間脱水することによる等で脱水するのが有利である。

過酸は固体として添加するのが好ましい。通常は液体の
過敏（例えば、過酢酸及び過蟻酸）は、例えば、塩化メ
チレン又はその出発物質、即ち対応するＷＲ（即ち、過
酢酸及び過蟻酸用にはそれぞれ酢酸及び蟻酸）でありう
る不活性極性溶媒中にそれらを含む溶液として添加する
のが好ましい。

過酸はジエノールアセテート反応混合物に漸増的に添加
するのが好ましい。場合によってはその添加は分けて、
ジェノ−ルア上テート１モル当たシ約０．０１から約０
．１グラム当ｉ／分の平均速度で行なうのが有利なこと
もある。ジェノ−ルア上テート１モル当たり総計で少な
くとも１グラム当量の過酸を添加するのが望ましい。場
合によっては、その添加は、好ましくは反応混合物を撹
拌しながら、約３０〜約１２０分の期間で行なうのが有
利なこともある。

反応は適当な温度、例えば、約１０℃から約１００℃、
好ましくは約１５℃から約２５℃で行ないうる。ペルオ
キシ酸は、例えば、ジェ／　−ｐｙアセテート（純度１
００％基準）１モル当たり約１〜約２．５モル、好まし
くは同基準で１モル当たり約１．１〜約１．３モルの総
量で添加されうる・粗ジエノールアセテート出発物質が
低純度の場合、ペルオキシ酸の量を増加するのが好まし
い。例えば、８０チ及び４３チの純度の粗ジェノールア
雇テートから最大の収率を得るためにはそれぞれ約１．
５〜１．６−ｅ　ル及ヒ約２．５〜２．６モルのｍ−ク
ロロ過安息香酸を必要とする。中程度の強酸は、例えば
ジェノ−ルア上テート１モル当たり約ｏ、ｏ　ｉ〜約０
．５モルの量で使用されうる。溶媒は、例えば、ジェノ
−ルア上テート１モル飾たｐ約０．５〜約ｌＯリツトル
の童で存在しうる。

中程度の強酸が反応混合物中に含まれる場合、溶媒は中
程度の強酸のための溶媒で、実質的にそれと非反応性で
あり、それを可溶にする量で存在するのが好ましい。

反応の完了に当たり、式Ｉの１４−ヒドロキシ化合物は
都合よく回収できる。回収は水又は塩基水溶液（例えば
、ＮＨ，ＯＨ水溶液）で反応混合物を急冷することによ
って容易に行なうことができる。

その後、１４−ヒドロキシ化合物は急冷された混合物の
濾過、続いて水と混和しにくい溶媒（例えば、クロロホ
ルム）での濾液の抽出、抽出溶媒の留去、その結果得ら
れた固形分の乾燥によって分離できる。

本発明の実施態様を次の実施例により説明する。

以下に記載した実施例の部及びパーセントは別に指示し
ない限り全て重量に基づいてである。

実施例１ この実施例はｍ−クロロ過安息香酸及び酢酸とトリフル
オロ酢酸との混合物を使用するＮ−エトキシカルボニル
ーノルコデイノンエノールアセテートからの１４−ヒド
ロキシ−Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデイノンの製
造を説明スる。

窒素雰囲気下で１７℃に冷却された氷酢酸（１０−）中
にＮ−エトキシカルポニルーノルコデイノンジエノール
アセテート（１，０Ｏｆ）を含む撹拌溶液に２８３■の
ｍ−クロロ過安息香酸、続いて０．１５　Ｆのトリフル
オロ酢酸を添加した。その混合物を１３〜１７℃で１時
間撹拌した。さらに追加のｍ−クロロ過安息香酸（３７
０■、総計）を１２〜１８℃で２１７４時間にわたって
撹拌しなから４回にわけて添加した。混合物を３０分間
４０〜４５℃に加熱し、冷却し、２０ｔの氷、５−の）
Ｉ２０．１４ｍｊの濃縮アンモニア及び２５−のどロロ
ホルムから成る混合物中に投入した。各相を分離し、水
性相１ｉ１５ｄのクロロホルムで二度抽出　１した。−
緒にしたクロロホルム相１２０ｄの水で洗浄した。逆相
液体クロマトグラフ分析はエノールアセテート出発物質
の量に基づいて７１％の収率に相当する６６５１１ｖの
１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデ
ィノンを示した。

実施例２ トリフルオロ酢酸を除外したことを除き実施例１を繰り
返した。再結晶１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボ
ニル−ノルコブイノ７’に７８％の収率で得た。

実施例３ この実施例は本発明の好ましい一実施態様を説明する。

純度約７９％〜８１％、５５．６ｔの純粋化合物を含む
粗Ｎ−エトキシカルポニルーノルコディノ／工／−ルア
セテートを窒素雰囲気下で反応フラスコ中の２３０−氷
酢酸（ＰＫａ　＝　４．７６　）に溶解した。得られた
溶液を１８℃に冷却し、その後実質的に無水のシュウ酸
（４，１ｔ、水會量１％未満）を撹拌しながら添加した
。次に、フラスコの反応物の撹拌を続けながら、その温
度を約１５〜２０℃に保持し、ｍ−クロロ過安息香酸（
ｍ−ＣＬＰＢＡ）を総計的４１１が添加されるまで約５
−．１／２　ｔがら約１−１／２ｆの重量で漸減して約
５〜１０回に分けて漸増的に添加した。ｍｃｔＰＢＡ　
の各回の添加時間は、その各回の添加の開始を約１ｏ分
の間隔をあけて、約１分以下であった。最終ｍｃｔＰＢ
Ａ添加の開始後約１０分、即ち、最初のｍｃｔＰＢＡ添
加の開始後約４０〜１２０分後に、反応混合物を撹拌し
ながら１００ｆｎｌの５０％ＮａＯＨ，４００−のＮＨ
ｑＯＨ及び４００ｆの氷からなる混合液中に投入した。

そして生成物を７００ホルムで繰り返し抽出した。−緒
にしたクロロホルム抽出物を濃縮し、逆相液体クロマト
グラフィ（ＲＦＬＣ）によって残留物がＮ−エトキシ力
ルポニルーノルコディノンであることを確認した。（分
析値：エノールアセテート出発物質の量に基づいて９３
チの収率に相当する４８．２１） Ｎ−エトキシカルボニル−１４−ヒドロキシコディノン
は上記で引用したシュワリ゛ツの特許出願明細書に記載
されているようにノルオキシモルホンに転化しうる有用
な中間体である。その明細書に記載されているように、
この中間体はＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシコド
ンに接触水添し、次いで（ＩＬ）ノルオキシコドンにそ
れを酸加水分解、三臭化ホウ素のようなルイス酸との反
応によってそれｔ−３−０−説メチル化し、ノルオキシ
モルホンを生成するか、又は（ｂ）そのような３−〇−
説メチル化に引き続き生成中間体の酸加水分解によりノ
ルオキシモルホンを生成することができる。

ノルオキシモルホンはナロキソン、ナルトレキンン及び
ナルプフインのような麻酔薬用拮抗物質及び他の治療に
有用な生成物に転化できる。米国特許第３，２５４．０
８８号（ナロキソン）、第３，３３２．９５０号（ナル
トレキソン）及び第３．３９３゜１９７号（ナルブフイ
ン）参照。

本発明を実施するために考えられる最善の態様を、例え
ば、以下の事項に限定するものではないが、本特許出願
を実施する際に想起された最善の方法で本発明を成功裏
に実施するために好ましい量の範囲及び値並びに他の非
自明なパラメーターを含む好ましい材料及び操作条件を
記載する方法で以上説明してきた。

以上の詳細な説明が単に本発明を説明するために与えら
れ、多くの改変が本発明の精神及び範囲を逸脱すること
なくそれらに成されうるということが理解される・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　Ｎ−エトキシカルボニル−１４−β−ヒドロキ
   シノルコデイノンを製造する方法であって、Ｎ−エトキ
   シカルボニルーノルコデイノンエノールアセテートを、 （１）　芳香族又は脂肪族−塩基ベルオ゛キシ酸又は多
   塩基ペルオキシ酸と、 （１）　ＩＭＩ記ノルコディノンエノールアセテートの
   １４位にＯＨ基を置換するために有効な反応条件下で、 接触させることを特徴とする方法。 （２）前記反応条件が約０．３から約３．５のＰＫａを
   有する中程度の強酸の存在下に前記接触を実施される特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 （３）前記反応条件が実質的に水の存在しない状態で前
   記接触を実施することを含む特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 （４）　ｌＩ［Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコテイラ
   ンエノールアセテート１グラム で少なくとも約１グラム当量の前記ペルオキシ酸が使用
   される特許請求の範囲第１項記載の方法。 ｔ５）　前記ペルオキシ酸が前記エノールアセテートに
   漸増的に添加される特許請求の範囲第４項記載の方法。 　゛ （６）　前記反応条件が前記Ｎーエトキシカルボニルー
   ノルコデイノンエノールアセテート及び前記ペルオキシ
   酸のための溶媒で、実質的にそれらと非反応性であり、
   前記溶媒が前記Ｎーエトキシカルボニルーノルコデイノ
   ンエノールアセテート及び前記ペルオキシ酸のそれぞれ
   を可溶にする量で存在している有機溶媒の存在下に前記
   接触を実施することを含む特許請求の範囲第１項記載゛
   の方法。 （７）　水が反応混合物の量に基づいて２重量−より多
   い量では存在しない特許請求の範囲第１項記載の方法。 （８）帥紀反応条件が （１）（８）約０．３から約３．５のＰＫａを有する中
   程度の強酸 （句前記Ｎ−エトキシカルボニルーノルコディノンエノ
   ールアセテート、前記ペルオキシ酸及び前記中程度の強
   酸のための溶媒で、実質的にそれらと非反応性であり、
   前記溶媒が繭記Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデイノ
   ンエノールアセテート、前記ペルオキシ酸及び前記中程
   度の強酸のそれぞれを可溶にする量で存在している極性
   有機溶媒 の存在下に、 （２）実質的に水の存在しない状態で、Ｔ３）　Ｉｌｌ
   　記Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデイノンエノール
   アセテート１グラムモル当たり少なくとも約１グラム当
   量の前記ペルオキシ酸の存在下に、 前記接触を実施することを含む特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 （９）前記ペルオキシ酸が、クロロ過安息香酸、過酢酸
   、過安息香酸、過フタル酸、ニトロ過安息香酸、過マレ
   イン酸及び過蟻酸から成る群から選ばれる特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ａ・　前記クロロ過安息香酸がｍ−クロロ過安息香酸で
   ＃）９、前記ニトロ過安息香酸がｐ−ニトロ過安息香酸
   である特許請求の範囲＠９項記載の方法。 αυ　前記中程度の強酸が、シェラ酸、トリクロロ酢酸
   、リン酸、クロロ酢酸及びルイン酸から成る群から選ば
   れる特許請求の範囲第２項記載の方法。 Ｑ４前記ペルオキシ酸がクロロ過安息香酸である特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ｆｉ３前記ペルオキシ酸がｍ−クロロ過安息香酸である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 Ｉ　前記中程度の強酸が７ユウ酸である特許請求の範囲
   第２項記載の方法。 霞　前記反応条件が実質的に０．３未満のＰＫａを有す
   る酸の存在しない状態で前記接触を実施することを含む
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 （ｌｅ　ｍ記反応条件が実質的にトリフルオロ酢酸の存
   在しない状態を含む特許請求の範囲第１項記載の方法。 鰭　前記溶媒が極性溶媒である特許請求の範囲第６項記
   載の方法。 ｔｌｇＪ　前記極性溶媒が、カルボン酸、非プロトン性
   溶媒、塩素化炭化水素、カルボン酸ニトリル、カルボン
   酸エステル及びエーテルから成る群から選ばれる特許請
   求の範囲第１７項記載の方法＠（１１前記極性溶媒をカ
   ルボン酸、非プロトン性溶媒及び塩素化炭化水素から成
   る群から選ぶ特許請求の範囲第１８項記載の方法。 ■　前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、クロロホルム
   、塩化メチレン（ジクロロメタン）、ア−ｋ）ニトリル
   、１．２−ジメトキシメタン及び酢酸プロピルから成る
   群から選ばれる特許請求の範囲第１８項記載の方法・ ｒ２υ　繭起溶媒が酢酸である特許請求の範囲第１８項
   記載の方法。 四　前記酢酸が氷酢酸である特許請求の範囲第２１項記
   載の方法。 （至）前記ペルオキシ酸が、前記エノールアセテート１
   ％ル当たシ約０．Ｏ１から約０．１グラム当量／分の平
   均速度で分けて添加される特許請求の範囲第５項記載の
   方法。 （財）前記エノールアセテート１モル当たり総計で少な
   くとも１グラム轟量の前記ペルオキシ酸が、反応混合物
   を撹拌しながら約３０〜約１２０分の期間で分けて添加
   される特許請求の範囲第２３項記載の方法。 （ハ）前記反応条件が約ｌθ℃〜１００℃（好ましくは
   約り５℃〜約２５℃）の反応温度、前記エノールアセテ
   −）１モル当たりペルオキシ酸約１〜約２．５モルの総
   量で前記ペルオキシ酸を前記エノールアセテートに漸増
   的に添加すること、前記エノールアセテート１モル当た
   り約０．０１〜約０．５モルの前記中程度の強酸を存在
   させること及び前記エノールアセテ−）１モル当たり約
   ０．５〜約ｌθリツトルの前記溶媒を存在させることを
   さらに含む特許請求の範囲第８項記載の方法。 （至）に）コディンをＮ−エトキシカルボニルーノルコ
   デイｙに転化し、（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニル−ノル
   コディンをＮ　−ｘ　）キシカルポニルーノルコデイノ
   ンに転化し、（Ｃ）Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデ
   イノンをＮ−エトキシカルボニルーノルコデイノンジエ
   ノールアセテートに転化し、０そのジエノールアセテー
   トを１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニルーノル
   コデイノンに転化シ、（ト）１４−ヒドロキシ−Ｎ−エ
   トキシカルボニルーノルコデイノンをＮ−エトキシカル
   ボニル−ノルオキシコドンに転化し、そして（ト）ノル
   オキシモルホンを、（１）Ｎ−エトキシカルボニル−ノ
   ルオキシコドンをノルオキシコドンに転化し、続いてノ
   ルオキシコドンをノルオキシモルホンに転化することに
   よるか又は（わＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシコ
   ドンをＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシモルホンに
   転化し、続いてＮ−エトキクカルボニル−ノルオキシモ
   ルホンをノルオキシモルホンに転化することによるかの
   どちらかで生成するコディンからノルオキシモルホンを
   製造する方法において、工程（ロ）が Ａ）　Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデイノンエノー
   ルアセテートを （１）（芳香族又は脂肪族）（−塩基又は多塩基）過カ
   ルボン酸と、 （ｉ）　［６ノルコデイノンエノールアセテートの１４
   位に０■基を置換するために有効な反応条件下で、 接触されること、 からなる方法。 （財）前記反応条件が １）（Ａ）　約０．３から３．５のＰＫａ　ｔ−有する
   中程度の強酸 （Ｂ）　前記Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデイノン
   エノールアセテート、前記ペルオキシ酸及び前記中程度
   の強酸のための溶媒で、それらと非反応性であり、前記
   溶媒が前記Ｎ−エトキシカルボニルーノルコデイノンエ
   ノールアセテート、前記ペルオキ７酸及び前記中程度の
   強酸のそれぞれを可溶にする量で存在している極性溶媒
   、 の存在下に、 ２）実質的に水の存在しない状態で、 ３）＋１ｅＮ−エトキクカルボニルーノルコデイノンエ
   ノールアセテート１グラムモル当たシ少なくとも約１グ
   ラム当量の前記ペルオキシ酸の存在下に、 前記接触を実施することを含む特許請求の範囲第２６項
   記載の方法。