JPS60224662A - 置換α‐アミノ酸類、それらの製法および医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉ 〔式中、ｍ及びｎは独立Ｖｃ１．２又は６であり１Ｒ，
は水素又はエステル生成基であり、Ａは随時置換された
アミン基であり、 ｘｕｍ黄、スルフィニル、スルホニル、［２、イミノ、
置換されたイミノ基又は炭素数が少くとも２のヒドロカ
ルビルで置換されたアミド基であり、そしてＹは随時置
換されたテトラゾリル基）含燐酸基であシル但し燐は−
（ＣＨｔ）　−残基又は随時アリール又は脂環族基で置
換されたそのアルキルエステルもしく社その脂環族基エ
ステルに直接結合し；或いは ｘｉｔ硫黄、スルフィニル、スルホニル、＋１１累、イ
ミノ又は置換されたイミノ基であり、そしてＹは更に含
硫黄酸基でおり〜但しこの硫黄社−（ＣＨ，）　−残基
に直接結合し１或いはＸはスルフィニル、スルホニル、
酸素、　又Ｕ置換されたイミノ基であり、そしてＹは史
に含硫黄酸基であり１但しこの硫黄は−（ＣＨり　ｎ　
−残基に直接結合し１或いは Ｘは置換てれたイミノ基又は炭素数が少くとも２のヒド
ロカルビル基で置換されたアミド基であシ、そしてＹは
更にカルボン酸基又はそのエステルでめる〕 の化合物並びにその製造法及びそれを含む製薬学的組成
物に関する、 本発明は式Ｉの化合物の塩も含む、 更に本発明は本発明による上述の化合物の生物学的前駆
体又は「ブロードラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）Ｊ・即ち
生体内で上述した式Ｉの化合物へ転換される化合物を包
含する。

特に本発明は、式！′ Ｈ 〔式中、ｍ及びｎは独立Ｖｃ１．２又は５であり１Ｒ３
は水素％（Ｃ寡−＋１）アルキル１（Ｃ＋−ｔｔ）アル
キルカルがニロキシ（Ｃ＋−ａ　）アルキル、（Ｃ＋−
１ｔ　）　アルコキシ力ル〆ニロキシ（ＣＩ−８）アル
キル、カルボキシＣＣ＋−＋ｔ）アルキルカルボニロキ
シ（ＣＩ−１）アルキル、フェニル又ハフェニルＣＣ＋
−ｓ　）アルキル或いはナフチル又はナフチル（Ｃｓ−
１）アルキル、ピリジル又ハピリジル（Ｃ５−ａ）アル
キルであり１但し上記フェニル及びナフチルは随時（Ｃ
＋−ｓ）アルキル％（Ｃ１−６）アルコキシ１ハロｒン
又はヒドロキシでモノ或いＦｉ独立にジ又はトリ置換式
れていてよく、 Ｒ１は水′ｊｇ〜（Ｃ＋−ｔｔ）アルキル、フェニルＣ
Ｃ＋−ａ）アルキル又はナフチル（Ｃ＋−ａ）アルキル
１或いはピリジル（Ｃ＋−ａ　）アルキルであり、但し
上記フェニル及びナフチルは随時（Ｃ＋−ａ）アルキル
、（Ｃｘ−５）アルコキシ１ハロゲン又ハヒドロキシで
モノ或いは独立にジ又はトリ置換されていてよく、Ｒ８
は水素、（Ｃ＋−ｔｔ）アルキル、フェニル（Ｃ５−ａ
　）アルキル１ナフチル（Ｃ＋−ａ　）アルキル、ピリ
ジル（Ｃ＋−ｓ　）アルキル１（Ｃ１〜目　）アルキル
カルボニル、 （Ｃｔ−ｔｔ　）　アルケニルカルビニル、（Ｃ４−ｔ
ｔ）　アルカジェニルカルボニル翫（Ｃａ−ｔｔ）フル
カトリエニルヵルボニルー（Ｃｍ−ｔｔ　）　アルカテ
トラエニルカルボニル、（Ｃ＋−ｔｔ）フルキルカルボ
ニル、フェニルカル？ニル、ナフチルカルボニル、フェ
ニルＣＣ＋−ａ　）フルキルカルボニル、ナフチル（Ｃ
＋−ａ　）アルキルカルビニル、フェノキシカルボニル
１ナフチロキシ力ルボニル、フェニルＣＣ＋−＠）アル
コキシカルボニル又ハナフチル（Ｃ＋−ｓ　）アルコキ
シカルボニル１ビリジル力ルポニル−ピリジル（Ｃ１−
ｓ）アルコキシカルボニル１ピリツルＣＣ＋−ｓ）フル
コキ’／力ｋｔＷニルで１７．　但し上記フェニル及び
ナフチルは随時（Ｃ１−５）アルキル１（Ｃ＋−ｓ）ア
ルコキシ、ハロダン又ハヒドロキシでモノ或いは独立に
ジ又はトリ置換されていてよく；又は式■ ４ の基でめり１但しＲ４は水素ｓ　（Ｃ＋　−ｔｔ　）ア
ルキル又はフェニルＣＣ＋　−ａ　）アルキルであり、
なおこのフェニルは随時（Ｃｒ−ｓ）アルキル、（Ｃ□
−６）アルコキシ１ハロｒン又ハヒドロキシでモノ或い
Ｆｉ独立ソ置換されていてよく１或いは式ｍ又は■ ＣＨ，０（Ｃｏ）ｖＲ，−ＣＯＯＣＨ。

Ｉｌｌ　ｙ の基であり〜但しＲ，及びＲｓ’　Ｖｉそれぞれ独立Ｋ
ＣＣｒ−ｔｔ）アル＊に、（Ｃｔ−ｔｔ　）　アルケニ
ル〜　（Ｃ＋−ｔｔ）アルカジェニル、（Ｃｏ−ｘｘ）
　アルカジェニル、（Ｃｓ−ｚｚ）アルカテトラエニル
でろシ、またＶは互いに独立に０又は１であり、 Ｘは−８−ｓ　−８ｏ−ｓ−８Ｏ！−１−０−５−ＮＨ
−１−Ｎ　Ｒ＠’　−％　−ＣＯＮ＠−又は−Ｎ＠）Ｃ
Ｏ−でおシ、 Ｒ，／はそれが水素であることを除いてＲ１と同一の意
味を有し、 Ｒｄ（Ｃ２−目）アルキル１フチル又はフエニル（ＣＩ
−ａ）アルキルであり１但し各フェニルハ随時フェニル
又はフェニル（Ｃ１−４）アルキルでモノ置換され或い
は（ＣＩ−ａ　）アルキル、（ＣＩ　−ａ　）アルコキ
シ％（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロケ°ン、ヒドロキ
シ又はトリフルス°ルメチルでモノ或いは独立にジ又は
トリ置換されていてよく、 （＋１　Ｙｔｉ基ａ）、ｂ）、ｅ）、ｄ）、ｅ）又はｆ
） ａ）　ｂ）　ｃ） ｄ）　ｅ）　ｆ　） の１つであり、但し Ｒ６は（ＣＩ−２１）アルキル１フェニルＣＣ＋−ａ）
アルキル又はナフチル（ＣＩ−ａ）アルキル１ピリジル
ＣＣＩ　−ａ　）アルキルでおシ、なお各フェニル及び
ナフチルは随時（ＣＩ−ａ）アルキル、（ＣＩ−ａ）ア
ルコキシ〜ハロｒン又はヒドロキシでモノ或いは独立に
ジ又はトリ置換されていてよく、 Ｒ１は（Ｃｓ−２ｔ）アルキル、フェニル（ＣＩ−ａ）
アルキル又はナフチル（ｃ、−、）アルキル１ピリジル
ＣＣ＋−ａ）アルキルであり、なお各フェニル及びナフ
チルは随時（ＣＩ−ｅ）アルキル、（Ｃ，−６）アルコ
キシ、ハロゲン又はヒドロキシでモノ或いは独立にジ又
はトリ置換されており、 或い龜基ｐ）又はｑ） ｐ）　ｑ） の１つであり、イハし Ｕは０．１．２．５又は４でろり〜 Ｒａ　ｕｃ　（ｇ−Ｉｔ）７）ｖキル、フェニル又ハフ
ェニル（ＣＩ−ｓ　）アルキル又はナフチル（ＣＩ−ｓ
）アルキル１ピリジル又はピリツルＣＣ＋−ａ）アルキ
ルであり、力お各フェニル及びナフチルは随時（ＣＩ　
−ａ　）アルキル１（Ｃ３−ａ　）アルコキシ、ハロゲ
ン又ハヒドロキシでモノ又は独立ＫＳ）置換されていて
よく１或いは １１）Ｘが−８−１−８Ｏ−１−ｓ　Ｏ，−１−Ｏ−、
−Ｎ）ｌ−又は−ＮＲ，’−である時、Ｙは更に基ｇン
又はｈ） ０　０ １１１ −８−ＯＲ，−８−ＯＲ。

１ ｇ）　ｈ） ０１つであってよくｔ但し Ｒ，は上述の通りでありへ或いは ｆｉｌ）Ｘが一５Ｏ−１−ＳＯ，−１−〇−又は−ＮＲ
νである時、Ｙは随時基１）又はｊ）０　０ １１１ −８−ＯＨ−８−ＯＨ １ １）　Ｊ） ０１つでおってもよく、或いは １Ｖ）Ｘが−ＮＢＢ’−１−ＣＯＮ（８）−又は−Ｎ（
６）ＣＯ−である時、Ｙは随時基ｋ）−ＣＯＯＲ参 ｋ） であってもよく、但し Ｒ９は水素５（Ｃｔ−ｔｔ）アルキル又はフェニル（Ｃ
ｓ−ｓ）アルキル又ハナフチル（Ｃ５−ａ　）アルキル
１或いはピリツル（Ｃ＋−ｉ　）アルキルであり、なお
各フェニル及びナフチルは随時（Ｃ＋−６）アルキル・
（Ｃ＋−ａ）アルコキシ、７１０グン又はヒドロキシで
モノ或いは独立にジ又はトリ置換されていてより〕 の化合物或いは式■′　の化合物が塩形成基を含んでい
る場合にはその塩を提供する。

式■′の化合物の塩の例は、該化合物が塩形成基即ち遊
離のカルボン酸基〔即ちＲ１が水素でらり又はＹが基ｋ
）であシ１但しＲ，は水素でおる〕Ｎ遊離のホスホン酸
基〔即ちＹが基ａ）、ｃ）又はｄ）の１つである〕、遊
離のスルホン酸基〔即ちＹが基ｌ）である〕又は遊離の
スルフィニル酸基〔例えばＹが基ｊ）である〕或いはテ
トラゾリル基〔Ｙが基ｆ）である〕を含む場合１アルカ
リ金属塩又は随時置換されたアンモニウム塩のようなカ
チオン性塩を含む１式１’　の化合物においてＲ１がカ
ルボニル含有基以外である場合には酸付加塩、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩又はマレイン酸塩が製造できる。Ｘ
がＮＨ又はＮＲ３’である、但しＲ，／がカルボニル含
有基以外である時、他の酸付加塩が可能である。

式■の化合物は〜アミノ基を有する炭素原子に少くとも
１つの不斉中心を有し、従って対掌体として存在しうる
。他の不斉中心は例えば基ｅ）の燐原子及び基ｈ）の硫
黄原子にありうる０本発明は個々の対掌体、ラセミ体、
ジアステレオマー並びにその混合物まで拡張される。

アルケニル基が存在する場合には、シス又はトランス異
性体がある。これらの異性体も本発明の範囲内に含まれ
る。

式ｌ′の化合物の１群において〜 ｍ及びｎは独立に１１２又は５であり〜Ｒ１は水素〜（
ＣＩ−１りアルキル・　（Ｃ＋−Ｉｔ　）アルキルカル
ボニロキシ（Ｃ＋−ａ）アルキル、フェニル又ハフェニ
ルＣＣ＋−ａ）アルキル或いはナフチル又はナフチル（
Ｃ＋−ｓ）アルキル、ピリジル又はピリジル（Ｃ＋−ｓ
）アルキルであり・但し上記フェニル及びナフチルは随
時（Ｃ＋−ａ）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハ
ロゲン又ハヒドロキシでモノ或いは独立にジ又はトリ置
換されていてよく、 Ｒ７は水素、（Ｃ＋−ｔｔ　）アルキル、フェニル（Ｃ
＋−ａ　）アルキル又はナフチル（Ｃ＋−ａ）アルキル
、或いはピリジルＣＣ＋−ａ）アルキルであり、但し上
記フェニル及びナフチルは随時（Ｃ＋−ａ）アルキル％
（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロダン又ハヒドロキシでモ
ノ或いは独立にジ又はトリ置換されていてよく、 Ｒ１は水素、（Ｃｉ”Ｉｔ）アルキル、フェニル（Ｃ＋
−ｇ）アルキル、ナフチルＣＣ＋−ａ　）アルキル−ビ
リツル（Ｃ，−、）アルキル、（Ｃ１−１□）アルキル
カルビニル、（Ｃ１−Ｉｔ）アルコキシカルボニル、フ
ェニルカルボニル）ナフチルカルボニル、フェニル（Ｃ
＋−ａ）フルキルカルボニル、ナフチル（Ｃ＋−ｓ）ア
ルキルカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチロキ
シカルボニル、フェニル（Ｃ＋−ｓ）アルコキシカルボ
ニル又はナフチル（Ｃｘ−ａ）アルコキシカルボニル、
ピリツルカルｅニル、１：’１１シル（Ｃ＋−ａ　）ア
ルコキシヵルボニル、ピリジルＣＣＩ−ａ　）アルコキ
シカルボニルであり、但し上記フェニル及びナフチルは
随時（ＣＩ−６）アルキル、（ＣＩ−ａ）アルコキシ、
ノ〜ロｒノ又はヒドロキシでモノ或い憾独立にジ又はト
リ置換されていてよく；又はＲ４が水素の式■の基を表
わし、 ）ｃＶｉ−ｓ−、−５ｏ−１−８Ｏｘ−又は−〇−であ
り、そして Ｙは基ａ）、ｂ）、Ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）又はｇ）の
１つであり、或いはＸが一５Ｏ−１−ｓｏｔ−１又は−
〇−の場合Ｙは更に基１）でもあり、但しＲ６は（ＣＩ
−ｔｔ）　アルキル・フェニルＣＣＩ−ｓ　）アルキル
又はナフチル（ＣＩ−ａ）アルキル、ビリツル（Ｃ１−
５）アルキルであり１なお各フェニル及びナフチルは随
時（自−６）アルキル、（ＣＩ−６）アルコキシ、ノー
ログ７又ｕヒドロキシでモノ或いは独立にジ又はトリ置
換されていてよく、 Ｒフは（Ｃｌ−２１）アルキル１フエニル（ＣＩ　−ｓ
　）アルキル又はナフチル（Ｃ１−ａ）アルキル、ピリ
ジルＣＣ＋−ｓ）アルキルであり、なお各フェニル及び
ナフチルは随時（ＣＩ−ｓ　）アルキル、（ＣＩ−ａ）
アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシでモノ或いは独立
にジ又はトリ置換されており、或いは基ｐ）又はｑ）の
１つでおり、但しＵは０．１又は２であり１ Ｒｓ　ａ（Ｃ１−ｔｔ　）アルキル、フェニル又ハフェ
ニルＣＣ＋−ａ）アルキル或いはナフチル又はナフチル
（Ｃｘ−ａ）アルキル１ピリジル又はピリジル（ＣＩ−
ａ　）アルキルでおり、なお各フェニル及びナフチルは
随時（Ｃ１−ａ）アルキル、（ＣＩ−ａ）アルコキシル
ハロゲン又Ｌヒドロキシでモノ又ハ独立にジ置換されて
いてよい、 或いは式ｔ’の化合物が塩形成基を含む場合にはその塩
。

式１′の化合物の他の群において、 愼及びｎは独立に１．２又は５でおり、Ｒ８は水素、　
（Ｃ，−７１，）アルキル、　（’＋−＋ｔ）アルキル
カルボニロキシ（（’１．．ａ）アルキル、フェニル又
ハフェニル（０１〜８）７４−或いはナフチル又はナフ
チルＣＣ＋〜、）アルキル、ピリジル又はピリジル（Ｃ
＋＝ｓ）アルキルでちり、但し上記フェニル及びナフチ
ルは随時（Ｃ，、−、。）アルキル、（Ｃ１，＝６）ア
ルコキシ、ノーロダン又社ヒドロキシでモノ或いは独立
にジ又はトリ置換されていてよく、 Ｒ１は水素、＜Ｃｌ−７１１）アルキル、フェニル・、
゛（Ｃ１−、ｓ）アルキル又はナフチル（ＣＩ−、ａ）
アルキル、或いはピリジル（Ｃ＋〜、）アルキルであシ
、但し上記フェニル及びナフチルは随時ＣＣ＋−ａ）ア
ルキル、　（Ｃ８，、）アルコキシ、ノーログン又はヒ
ドロキシでモノ或いは独立にジ又はトリ置換されていて
よく、 Ｒ８は水素、　（Ｃ＋＝＋＊）アルキル、フェニル（Ｃ
，、−ａ）アルキル、ナフチルＣｃ＋−ｇ）アルキル、
ピリジルＣＣ＋　＝ｓ）アルキル、（’＋、−＋ｔ）ア
ルキルカルボニル、（’＋−＋ｔ）アルコキシカルボニ
ル、フェニルカル〆ニル、ナフチルカルビニル、フェニ
ル（（’１８）フルキル力）ｖボニル、ナフチルＣＣ＋
＝ａ）フルキルカルボニル、フェノキシカルブニル、ナ
フチロキシカル〆ニル、フェニル（ＣＩ−ａ）アルコキ
シカルボニル又はす７チルＣｃ＋−ａ）アルコキシカル
ボニル、ビリジルカルボニル、ピリジル（Ｃ，−ａ）フ
ルキルカルボニル、ピリジル（’＋−ｓ）アルコキシカ
ルボニルであシ、但し上記フェニル及びナフチルは随時
（（Ｃｔ−ａ）アルキル、（ＣＩ−ａ）アルコキ７、ハ
ロゲン又はヒドロキシでモノ或いは独立にジ又はトリ置
換されていてよ〈；又はＲ４が水素の式履の基であり、 Ｘは一〇〇Ｎ　（Ｒ）−でおり、 Ｒは随時（ＣＩ−４）アルキル、　（ｃ、−４）アルコ
キシ、　＜ｃｌ、４）アルキルチオ、ノ１０ｒン、トリ
フルオルメチル又はフェニル（ＣＩ−ｘ）アルキルでお
り、Ｙｄ基ａ）、ｂ）、Ｃ）、ｄ）、ｅ）又はｋ）の１
つであシ、但し Ｒ６は（’＋−＊ｔ）アルキル、フェニル（（１’１−
ａ）アルキル又社ナフチル（（’１．．．８）アルキル
、ピリジル（ＣＩ−ａ）アルキルでらシ、なお各フェニ
ル及びナフチルは随時（ＣＩ−６）アルキル、（Ｃ１，
−６）アルコキシ、ノーロダン又はヒドロキシでモノ或
いは独立にジ又はトリ置換されていてよく、Ｒ１拡（Ｃ
＋　、−ｔ　ｔ　）アルキル、フェニル（Ｃ＋＝ｉ）ア
ルキル又はナフチル（ＣＩ、−ｓ）アルキル、ピリジル
（ＣＩ−＋＋）アルキルであり、なお各フェニル及びナ
フチルは随Ｆ＃　（ＣＩ−ａ　）アルキル、Ｃｃ　１．
、ｓ　）アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシでモノ或
いは独立にジ又はトリ置換されており、 或いは基ｐ）又ｔｉｑ）の１つであり、但しｔは０．１
．２．５又は４であり、 Ｒｓ　ｔｉ　（Ｃ＋−１りアルキル、フェニル又ハフェ
ニル（Ｃ＝ａ）アルキル又はナフチル（Ｃ，−ａ）アル
キル、ピリジル又はピリジルＣＣ＋−ｓ）アルキルであ
り、なお各フェニル及びナフチルは随時（ＣＩ−５）ア
ルキル、　（Ｃ，−ａ）アルコキシ、ノ・口ｒン又はヒ
ドロキシでモノ又は独立にジ置換されていてよく、 Ｒｏは水素、（ＣＩ−＋ｔ）アルキル又はフェニルＣｃ
＋−＋１）アルキル又はナフチル（ｃ’ｔ−ａ）アルキ
ル、或いはピリジル（Ｃ，、−、Ｓ）アルキルであり、
なお各フェニル及びナフチルは随時（Ｃ，−ａ）アルキ
ル、（（’１−６）アルコキシ、ノーログン又ｔｉヒド
ロキシでモノ或いは独立にジ又はトリ置換されていてよ
い、 或いは弐ｌ′の化合物が塩形成基を含む場合にはその塩
。

式ｉ′の化合物の更に他の群において、常は１又は２で
あり、外は３であシ、Ｒ１は水素であり、Ｒ１は水素で
あり、Ｒ１は水素、（’＋−＋ｔ）アルコキシカルボニ
ル、フェニル（Ｃ，−ｓ）アルコキシカルボニル、Ｒ４
が水素の弐厘の基、又はＲ，及びＲｇが各ＣＣ＋−ｔｔ
）アルキル特に（”＋−＋ｚ）アルキル及びτが００弐
肩の基であり、Ｘは５１ｓｏ、ｓｏ、でおり、セしてＹ
は基α）、Ｒフか１（ＣＩ−ｔｔ）アルキルの基Ｃ）又
はｔが２の基ｐ）である。式１′の化合物の他の群にお
いて、ｍ１ｄ２であシ、ｎは１であシ、Ｒ，は水素であ
シ、Ｒ７は水素であり、Ｒ１は水素であり、ＸＦ！、Ｒ
が随時ハロゲンでモノ置換されたフェニルの−ｃ　Ｏ綱
−であり、そしてＹはＲ９が水素の基ｋ）である。

特に式！の化合物は、 Ａ）　式Ｖ 〔式中、Ａ及びｍは上述の通りであり、そしてＲ（は水
素以外のＲ１である〕 化合物を、式■ Ｆ−（ＣＨ，）ｒＬ−Ｙ’　Ｍ 〔式中、ｎは上述の通シでわシ、そしてＹ′杖含燐酸エ
ステル基又は含硫黄酸エステル基でありまたＷは開裂基
である〕 の化合物と反応させ、そして適当ならば存在するいずれ
かのアミン保護基を除去することによシ、式１α 〔式中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ，及びＹ′は上述の通シであり
、そしてＸ′は−Ｓ−である〕の化合物を製造する、 Ｂ）　式■ 〔式中、ＲＩｏはアシル基であり、そしてＲｏｌは（（
１’＋−４）アルキルである〕 の化合物を塩基性条件下に式■ Ｆ−（ＣＢ、瑞−Ｘ”　−（ＣＨ，）ｎ−Ｙ’　■〔式
中、ｍ、ｎ、Ｙ’及びＷは上述の通シであり、そしてｘ
”は−〇−である〕 の化合物と反応させ、加水分解し、そして得られる生成
物を脱カルがキシル化することにより、式〔式中、ｍ、
ｎ、Ｘ“及びＹ′献上述の通シである〕 の化合物を製造する、 Ｃ）　式■ 〔式中、Ｒ，、Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは上述の煎りである〕 の化合物をアジ化水素酸塩と反応させ、そして適当なら
ば存在するいずれかのアミノ保岐基を除去することによ
り、式１ｃ 〔式中、Ｒ，、Ａ、ｍＸｎ及びＸは上述の通りであり、
そしてＹ″はテトラゾリル基である〕 の化合物を製造する、 Ｄ）　式１ａｂ 〔式中ＳＲ１ＸＡ１ｍ）ｎＸＸ′及びＹは上述の通りで
ある〕 の化合物を酸化し、そして適当ならば存在するいずれか
のアミノ保護基を除去することにより、式〔式中、Ｒ，
、Ａ、惧、ｎ及びＹは上述の通りであり、そしてＸ″′
は一５Ｏ−又は−ＳＯ，−である〕 の化合物を製造する、 Ｅ）　式Ｘ 〔式中、Ｒｒは上述の通りでおる〕 の化合物を、塩基性条件下に弐Ｘ 心 Ｆ　−（ＣＨ，ｌ、、−Ａ’　−（Ｃ’Ｈ２）ｎ−Ｙ”
　）！〔式中、ｒｒＩＸ？Ｌ及びＷは上述の通りであり
、そしてＹ″′は下記の通りであり、そしてＲｒはＲｔ
、と同義であるがアミノ保護基であつ１もよい〕 の化合物と反応させ、得られた化合物を加水分解し、そ
して適当ならば存在するいずれかのアミノ保護基を除去
することにょシ、式Ｉ６ 〔式中、Ｒ；　、ｍ及びｎは上述の通りであり、そして
Ｘ　は−ＮＥ−又は−ＮＲ１−でろシ、Ｙ″′　は含＃
酸エステル基、含ａｔ黄酸エステル丞であシ、そしてＸ
　が−ＮＲｇ−のとき、Ｙ″′は更にカルボン酸基又は
そのエステルであってよい〕 の化合物を製造する、 Ｆ）　弐刈 〔式中、Ｒ（、Ａ及び色は上述の通りであり、セしてＵ
は下記の通りである〕 の化合物を、式ｘｍ Ｕ’−（ＣＨ，）　−Ｙ”　ｘｖｉ 〔式中、Ｒｊ　、　Ａ、　ｍ及び外は上述の通りでＩ、
そしてＹＩＶは含燐酸エステル基或いはカルボン酸基又
はそのエステル基であり、またＵ及びＵ′のいずれか１
つは−ＣＯ−Ｚであり且つ他は炭紮数が少くとも２のヒ
ドロカルビルで置換されたアミン基であシ、但ｔ、　Ｚ
　ａ反応性カルボン酸残基である〕の化合物と反工６さ
せ、そして適当ならば４在するいずれかのアミノ保峡基
を除去することにより、式１ｆ 〔式中、ＲＱ　、Ａ、　ｒｎ、　ｎ及びｙ　ｉＶは上述
の通りであり、そしてＸ　は炭素数が少くとも２のヒド
ロカルビルで置換されたアミド基である〕 の化合物を製造する、 工程を含み、但し所望により式ｌのある化合物を他のも
のへ転化し、また随時水素と異なる置換基を導入し例え
ばｆｉＡを置換し又紘酸基をエステル化し、或いはエス
テルを対応する鍍に転化し、そして式１の化合物が塩形
成基を含有する場合にはその塩を生成する、方法によっ
て製造することができる。

方法Ａ）は常法で行なうことができる。式■の化合物は
その場で、例えば対応する対称性ジスルフィドを例えば
弐Ｈ５−（ＣＨ，）−ＯＲの化合物で開裂させることに
よって製造することができる。反応は適自には有機溶媒
例えばメタノール、エタノール又はジオキサン中室温で
行なわれる。また反応は酸素を含まない雰囲気下に行な
われる。続くＷが例えばハロゲノ、特に臭素、メチルス
ルホニｏ　＊　シ又１４　ｐ−メチルフェニルスルホニ
ロキシである式■の化合物との反応は、簡便には酸結合
剤例えばトリエチルアミンの存在下に行なわれる。

Ａが未置換の７ミノ基又祉カル？ニル含有基以外の基で
モノ置換されている式１αの化合物を得るために本方法
を行なう場合には、Ａがアミン保護基によって保護され
ている式Ｖの化合物を用いることが簡便である。通常の
アミン保護基例えばベンジロキシカルボニル又はｔａｒ
ｔ−ブトキシカルボニルが使用できる。脱保腰基は常法
を用いて、例えば加水分解によって行ないうる。ベンジ
ロキシカルボニル基は水素化分解によっても除去できる
。

方法Ｂ）は常法で行なわれる。反応は有機溶媒例えばメ
タノール、エタノール又はトルエン中ナトリウムメトキ
シド又はナトリウムエトキシドの存在下に４０〜１１０
℃の温度で行なうことができる。続く加水分解及び脱力
ルビニル化は例えば鉱酸を用いて行ないうる。式■の化
合物において、Ｒｌｏは例えばホルミル、アセチル、ベ
ンゾイル又はペンジルカル〆ニルテアル。

方法Ｃ）はテトラゾール環の合成に公知の方法で行なう
ことができる。アジ化水素酸塩はアルカリ金属塩例えば
ナトリウムアジド、アルカリ土類金属塩例えばマグネシ
ウムアジド、他の金属塩例えばアルミニウムアジドを含
む。これらの塩は単独で或は塩化アンモニウム又はルイ
ス駿例えば塩化アルミニウムと組合せて用いることがで
きる。

反応は溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又は
ジメチルホルムアミド中、溶液の還流温度で行なうこと
ができる。弐■の化合物において、Ａが未置換のアミノ
基又はカルボニル含有基以外の基でモノ置換されたアミ
ノ基である式ＩＣの化合物を製造する場合には、Ａは簡
便にはアミン保護基で保護されている。この脱保護基は
方法Ａ）に記述したように行なうことができる。

方法Ｄ）は公知の方法で行なわれる。仁の反応を行なう
ためにはチオエーテルをスルホキシド又はスルホンに酸
化するためのいずれか簡便な方法を利用することができ
る。例えばスルホキシドの製造には、過ヨウ素酸ナトリ
ウム、ＮａＥＯｓ又は過ヨウ素酸テトラ　（ｎ−グチル
）が使用できる。

スルホンは）ｉａＥＯｓｓ　ぎ酸中Ｒ１偽又はＫＨ５Ｏ
ｓを酸化剤として用いて得ることができる。反応は溶媒
例えば水性メタノール又は水性エタノール中で行なわれ
る。Ａが未置換のアミノ基又はカルボニル含有基以外の
基でモノ置換されたアミノ基である式＋ｄの化合物の製
造に対しては、便宜上Ａが前述の如くアミノ保鉄基で保
護されている式１ａｂの化合物を用いる。

方法Ｅ）は常法で行なうことができる。反応は例えは基
本的な２相系例えはベンジルトリエチルアンモニウムク
ロライドのような相聞移動触媒を用いることにより、ジ
クロルメタンのような水と混和しない溶媒及び固体Ｘ線
水性の水酸化ナトリウムの系で行ないうる。適当な温度
は０°ないし室温の範囲である。他に反応は有機溶媒例
えばメタノール、エタノール又はトルエン中、例えばナ
トリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドの存在下
に４０〜１１０℃の温度でも行なえる。得られる生成物
の続く加水分解は、例えば塩酸を用いて行なうことがで
きる。ｘＩＶが−ＮＨ−である式１６の化せ物が望まし
い場合、Ｒτは簡便には方法Ａ）に短観しｆｃようにア
ミノ保護基である。

方法Ｆ）は常法で行ないうる。Ｚは例えばハロケ゛ン特
に塩素又は臭素、或いはＲ１１が（（’Ｉ−４）アルキ
ルの基−０−ＣＯＯＲ，，である。反応は有機浴Ｈ例え
ば塩化メチレン中室温で行なわれる。ｆｆｌｊ便には、
酸結合剤例えはトリエチルアミンが存在する。式’ＡＡ
の化合物において、Ａが未を換の７ミノ基又はカルボニ
ル含有基以外の基でモノ置換されたアミン基である式１
／の化合物が所望の場合、Ａは簡便にはアミノ保護基で
保護される。脱保護基は公知の方法で行なわれる。

式夏のある化合物の他のものへの相互転化は、常法で行
なうことができ、また上述の方法で除去されたいずれか
の基を再導入するために使用しうる。

ｉｔｓ基の、アミノ基への随時の導入は、常法で行なう
ことができる。例えばアミン基のアルキル化はアルキル
ハライド又はアルキルサルフェートを用いて行ないうる
。アルキル基１つだけを導入しなければならない場合に
は、適当には公知の方法を適用することにより、例えば
Ｎ−アシル化、Ｎ−アシルアニオンによるアルキル化、
アシル基の除去によりジアルキル化が防止される。アル
キル化すべき化合物が遊離のカルボキシ基を含む場合（
例えばＲ，が水素）それは好ましくは選択的水素化分解
で除去しうる保護基例えばベンジルによって保護されて
いる。アミノ基のアシル化は適当な酸又はその反応性誘
導体との反応によって行なうことができる。ウレタンは
ハロぎ酸エステルとの反応で製造しうる。

随時のエステル化は常法で行なわれる。ホスホン酸モノ
エステル（Ｙが基Ｃ））が所望の場合には、例えばエス
テル化をピリジン中トリクロルアセトニトリルの存在下
に約ｌＯＯ℃の温度で行なうことができる。エステル化
すべき出発物質において、Ａが未置換の或いはカルボニ
ル含有基以外の基でモノ置換されたアミノ基である場合
、そのようなアミノ基は適当には上述のようにアミノ保
護基で保護されている。

エステルの、対応する酸への随意の転化は、常法で例え
ば加水分解で行なうことができる。選択的方法例えば水
素化分解を用いることにより、ホスホン酸ジエステル又
はカルボン酸エステルのいずれかが対応する酸へ転化さ
れた式■の化合物が製造できる。

式Ｉの得られる化合物が適当な基を含む場合には、随時
常法により塩を製造することができる。

式■′によって包含されない式■の化合物は、式１′の
類似の化合物に同様の方法で或いは技術的に公知の及び
通常の方法によって製造しうる。

上記方法に対する出発物質の製造が特に記述されていな
くても、これらは公知の化合物又はそれに対して記述さ
れている方法と同様の方法で製造することができる。

ラセミ体は通常の手段により、例えば光学活性の塩の形
の分別結晶により分離できる。他に光学活性なそれぞれ
のジアステレオマー出発物質を用いることにより、純粋
な対掌体又はジアステレオマー形を得てもよい。シス−
トランス混合物は公知の方法で対応するシス及びトラン
ス成分に分離しうる。

次の実施例において、すべての温度はセラ氏で与えられ
、未補正である。また〔α〕ｂ０値も補正してない。

実施例１　：（＋）　−８−（３−ホスホノプロピル）
−Ｄ−システィン メタノール／水（１０：ｌ　）ｚｓｏｍ中ジヘンジロキ
シカルポニルーＤ−シスシンージエステルエステル１３
．２．９の溶液のｐＨｔ、ｅｌｋアンモニアの添加によ
り８に調節した。２−メルカプト−エタノール４．５ｄ
を窒素下に添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。次
いで混合物を真空下に蒸発させ、そして残液をトリエチ
ルアミン５０１／に溶解した。次いで３−ブロム−プロ
パンホスホン酸ジエチルエステル１４．２ｇを窒素下に
滴々に添加し、混合物を室温で夜通し攪拌した。溶媒を
真空下に除去し、残渣をエーテル／トルエン（１：ｌ）
に溶解した。この溶液を水及び食塩水溶液で洗浄した。

無水硫酬ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下に除去
した。残渣を７Ｎ塩酸と共に１０時間還流させた。混合
物を真空下に蒸発させ、残渣をエタノール（９４％）に
溶解し、プロピレンオキシドで処理し、真空下に蒸発さ
せて表題の化合物を製造した。これをエタノール／水か
ら結晶化させた。融点２０３〜２０　ｓ’（分解）、〔
α〕２０＋１４．８°（Ｃ＝０ゴ水）。

ジベンジロキシ力ルボニルーＤ、Ｌ−シスチン−ジエチ
ルエステルから始める以外実施例１と同様の方法により
、表題の化合物を得た。融点２１５〜２１８°（分解）
。

実施例１と同様の方法により、表題の化合物を非晶形で
得た。

スティン 水２５置Ｃ及びエーテル１０ｄ中５−（３−ホスホノグ
ロピル）−ＪＪ、Ｌ−システィン３．７ｇ及び酸化マグ
ネシウム２．５ｇの攪拌懸燭液に、クロルぎ酸ベンジル
４．８Ｎを５〜１０’で添加した。この混合物を室温で
２４時間攪拌した。次いで混合物を振塩師（水冷）で酸
性にし、酢酸エチルエステルで抽出した。有機相を乾燥
し、蒸発させた。次いで残渣をエーテル／酢酸エチルエ
ステルから再結晶して表題の化合物を得た。融点１０２
−１０５°ＯＬ−システィン Ｎ−ベンジロキシカルボニル−８−（３−ホスホノグロ
ピル）−り、Ｌ−システィン２．１ｇ、１−ドデカノー
ル１．２５肩ｔ、トリクロルアセトニトリルＱ、５５ａ
ｊ及び無水ピリジン２０１１１の混合物を１００℃で６
時間攪拌した。次いで混合物を真空下に蒸発させ、残渣
を冷水性炭酸ナトリウム及びエーテル間に分配させた。

水性相を塩歇で酸性にし、酢酸エチルエステルで抽出し
た。有機相を乾腺し、そして蒸発させた。残渣をトリフ
ルオル酢戯中１（Ｂ）Ｌの溶液１５ａＺで処理し、室温
で２時間攪拌した。次いで混合物を真空下に蒸発させ、
残渣を希塩酸及び酢酸エチルエステル間に分配した。

水性相を真空下に蒸発させ、残笛をエタノール（９４％
）に溶解し、プロピレンオキシドで処理し、真空下に蒸
発させた。残渣をエーテルから結晶化させ、表題の化合
物を得た。融点１６０−１６３°。

実施例６： 同様の方法により、几、及びＲ６がそれぞれ水素であり
、ｍが１であり、そしてｎが３である式Ｉ′の次の化合
物を製造した： 実施例７：（−１−Ｎ−（カボキシメナル）−Ｎ−フ塩
化メチレン１２０ＩＬｔ及びトリエチルアミンｚ７ｖｌ
：ＦＩＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｄ　−クルタミン
敵−α−ベンジルエステル７．４ｇの溶液を０″′　で
攪拌し、クロルぎ酸エチル１．９ｄを滴々に添加した。

この混合物を約１０°で１捧時間攪拌し、次いでＮ−フ
ェニル−グリシン３．３ｇを一部ずつ添加した。次いで
反応混合物を４８時間攪拌し、室温にもっていった。こ
の混合物を冷希水酸化ナトリウム溶液で抽出し、抽出物
を２Ｎ塩酸（水冷）で酸性にし、塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン抽出物を無水硫酸す）　ＩＩウムで乾
燥し、蒸発させた。この残渣をメタノール及び水（１：
１）１２０ａｊＫ溶解し、パラジウム担持カーボン触媒
（ＸＯ＊）により通常の条件下に水素化した。次いで混
合物を加熱して沈殿を溶解し、触媒を戸別した。ｒ液を
蒸発させて表題の化合物を得、これをエタノール／水か
ら再結晶した。融点２０７−２０８°（分解）；〔α）
”−３３，７°（Ｃ＝０．６、０．２ＮＨＣＩ中）。エ
タノール／水からの再結晶を数回繰返した時、表題の化
合物は融点２２〇−２２２°（分解）；〔α〕″’−５
５，１°（Ｃ＝０．６、Ｏ，２ＮＨＣＩ中）を示した。

実施例８： 実施例７と同様の方法で、次の式１′の化合物を製造し
た： ａ）（＋）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−フェニル
−Ｌ−グルタミン、融点２０９−２１１゜（分解）：〔
α）”　＋３４．２°（ｃ＝０．６、０．２ＮＨＣＩ中
）、 ｂ＞　（−）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（４−
クロルフェニル）−Ｄ−４”ルｐメート、１５０°力ラ
分Ｎ　：　［α〕ニー　２０．５°　（Ｃ＝０．６．０
．２ＮＨＣＩ中）。

水６０１中（−１−８−（３−ホスホノプロピル）−〇
−システィン１．５ｇの溶液に、水ＩＱｄ中過ヨウ素酸
ナトリウム１．２５　ｇの溶液を攪拌しなから０℃で嫡
々に添加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、次
いで真空下に蒸発させた。残渣を水に溶解し、ダウエッ
クス（Ｄｏｗｅｘ）　５０ｗＸ８（１６−４０メツシユ
）を充填したイオン交換カラム中を通過させた。流出物
を真空下に蒸発させ、表題の化合物を得た。これを水／
エタノールから再結晶した。融点１８０−１９０°（分
解）。

ぎ酸３０Ｍ中（−）−８−（３−ホスホノプロピル）−
Ｄ−システィンｘｇの攪拌溶液に、３０％Ｈ１０゜８．
８−を室温で嫡々に添加した。結晶の沈腋を戸別し、エ
タノール、次いでエーテルで洗浄し、表題の化合物を得
た。融点２０１−２０４°（分解）。

式１の化合物は、薬理学的活性を示し、従って例えば治
＊に対する製薬物質としての使用が示される。特に本化
合物は標準試検で示されるように中枢神経系活性を示す
。例えば本化合物はマウスにおける運動を禁止する。こ
の試験においては、３匹のマウス群（１８−２４，ｌｉ
ｔ、０Ｆ−１，サンドズ・ヘイ７、ｈ　（Ｓａｎｄｏｚ
　Ｂａ５ｌｅ））に試験薬剤３．２．１０．３２．１０
０及び３２０岬を腹腔内投与した。薬剤投与から１時間
後にマウスをそれぞれ観察し、その運動を、賦形剤で同
時に処置した対照マウスのそれと比較した。運動は、影
響なし、対照より多少限定、対照より多少強く限定、又
は完全に禁止、として判定した。

式Ｉの化合物は標準試験で示されるように抗痙奪活性を
示した。ｍｌの試験では、本化合物はマウスの電気ショ
ックで誘導した痙彎を禁止する〔イー・スフィンヤード
（Ｅ、５ｗ１ｎｙａｒｄ）、ジエイ・アム・ファム・ツ
ク（Ｊ、Ａｍ、　Ｐｈａｍ、８ｏｃ、）、３８．２０１
（１９４９）及びジエイ・イクスプ・セラプ（Ｊ、Ｐｈ
ａｍ、１ｆｌｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、）、１０６．３１９
（１９５２））。この試験では、３匹のマウス群（１８
−２６ｇ、０Ｆ−１、サントス・ベイスル）に、試験物
質を３．２−３２０Ｗ／ｋｊ／の投薬量で腹腔的投与し
た。６０分後に、電解質ゼリーを塗った角膜の電極で５
０ｍＡ、２００ｍ８の長いショックを適用した。このい
き値貝上のショックはすべての四肢の強直性伸筋痙雫を
誘導した。後足の伸展の禁止を保護作用として記した。

いくつかの投薬量での研究後Ｆｉ　％　、Ｊ、を推定し
た。

第２の試験では、本化合物はマウスの３−メルカプトプ
ロピオン酸で誘導される痙輩を更に禁止した。この試験
において、６匹の雌のマウス（１８−２６５／、０Ｆ−
１，サンドズ・ベイスル）を試皺物質０．１−１００■
／ｋＩ／で腹腔内的に予備処置し、３０分後に３−メル
カプトプロピオン散１００岬／ｋｇを皮下投与し、３０
分間観察した。痙端の第１の徴候の出現、第１の強直性
痙脅及び死の誘起に対する潜伏期を記録した。いずれか
の差の有意を、マン（Ｍａｎｎ）−７（ト＝イ（Ｗｈｉ
ｔｎｙ）　ｃＤＵ試験を用いて観察した〔ニス・シーゲ
ル（８゜８ｉｅｇｅｌ）、ノン−パラメトリック・スタ
ティス子イクスＮｏｎ−Ｐａｒｍｅｔｒｉｃ　５ｔａｔ
ｉｓｔｉｃｓ、マクグロウーヒＡ　（ＭｃＧｒ　ａｗ−
Ｈｉ　Ｉ　Ｉ　）、ニューコーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）
、１９５６）。

式■の化合物は刺激性アミノ酸系と相互作用し、％にそ
れは分離した両生類の背髄のＮＭＡで誘導された消極に
及ぼす禁止効果によって示されるように、ＮＭＤＡ（Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパルチン酸）受体の競争的拮抗剤で
ある。これは次の如く常法で行なった試験で示される（
参照、例えはティー・アール・カーチス（Ｄ、Ｒ，Ｃｕ
ｒｔｉｓ）ら、ジェイ、フィシオル（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ、　）　（ｏ　：／　’ｔ’７（Ｌｏｎｄｏｎ）　
）ｌ　５０．６５６−６８２　（１９６１）、及ヒアー
ル・エイチ・エバンス（Ｒ，Ｈ，Ｅｖａｎｓ）ら、プル
・ジエイ・フアツジ（Ｂｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）
ゾ、５９１−６０３（１９７９））： ヒキガエル又はカエルの背髄の準切開した基部を、リン
ガ−（Ｒｉｎｇｅｒ）溶液（ＮａＣ１１１１ｍＭ。

ＫＣＩ　２ｍＭ、ＣａＣｌ、２ｍＭ、グ／１．ＩＩ−ス
１２ｍＭ。

トリス（’Ｉ”ｒｉＳ）緩衝剤（ｐＨ７，５、ｔｏｍＭ
））が還流された記録室中においた。背板を刺激室中に
引き、腹板を記録室中に引張った。刺激室に連結した刺
激装置を用いた。ＤＣ高インピーダンスのプレ増巾器は
主家を測定するグランド・リード線と記録室のリード線
との間のＤＣ電位を記録した。

プレ増巾器からの信号を１刺激されたシナプス活性（背
板−腹板電位、ｐＲ−ｖ几Ｐ）を知るためにＣａ０で監
視し、或いは電位のゆっくりした変化を知るためにチャ
ート式記録計に通じた。ブレ増中器信号のコピーを積分
計に供給し、曲線下の面積を計算した。

刺激性アミノ散拮抗剤をｌｌ１Ｍから１ｍＭ　までの漸
増投薬量で適用し、投薬量応答曲線（ＤＲＣ）を決定し
た。普通３０秒ないし１分で適用される各投薬の後、Ｖ
ＲＰの対照値が達成されるまで薬剤を洗い出した。各投
薬量の効果を測定するために次の方法を用いた：積分計
で測定した曲線下の面積を１分間隔で測定し；薬剤適用
前の最後の５分間の値を、ＶＲＰ−勾配が対照値まで戻
った後の最初の５分間の値に加算し、平均した。この平
均値は対照ＶＲＰを表わし、薬剤適用後の最初の５分間
の平均値から差引かれる。次いで増大した投薬蓋の効果
を測定し、数値を投薬量応答Ｂ１１線（１）ＲＣ）を作
るためにコンピューターへ入力した。

そのようなりＲＣからｇｃ、ｏ値をグラフ的に決定した
。

拮抗剤は２段階で試験される。第１段階は作用剤をＥＣ
□に近い一定劇度で３〜５回適用し、拮抗剤の存在下に
その過程を繰返した。洗い出しくｗａｓｈ−ｏｕｔ）の
期間後回復を試験するために作用剤だけを３〜５回再び
試験した。そのような実験で得られた値をコンピュータ
に入力して棒グラフを描がき、対照、薬剤及び回復の群
の平均を計算し、そして対照及び薬剤の群間の差を統計
的に試験した。試験薬剤が第１段階において禁止を示す
ならば、競争的拮抗作用を第２段階で試穢した。

これは作用剤の４点１１１Ｃを決定し、次いで推定上の
拮抗剤の存在下に一定濃度でＤＲＣを繰返すことによっ
て行なった。試験薬剤の洗い出し後、ＤＲＣを繰返すこ
とによって回復全試験した。競争的拮抗作用の１ｇ１の
徴候は、拮抗剤例えば本発明の化合物の存在下、ｌから
約３００μＭまでの濃度におけるＤ　Ｉｔ　Ｃの右方へ
の平行移動によって与えられる。そのような場合、ｐＡ
！値は式〔式中、１は拮抗剤の濃度であり、人、。は拮
抗剤の存在下における作用剤に対するＥＣ，。

であり、モしてＢ、。は試験薬剤の適用前の作用剤だけ
のＥＣ，、である〕 に従って計算される。競争的拮抗作用は実験を試験薬剤
の２倍の投薬量で繰返すことによって確認することがで
きる。凡そ同一のｐＡ、が得られるならば、拮抗剤が競
争的であるということが合理的に確かめられる（オー・
アルンラクシャナ（０゜Ａｒｕｎ　１ａｋｓｈａｎａ　
）ら、ブリトージエイｅファマコル（Ｈｒｉｔ、Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍｏｃｏｌ、）　１９．４８−５８（１９５９）
；エム・ウエンケ（Ｍ、Ｗｅｎｋｅ）、ドラッグ・リセ
プタ・インタラクションズ（Ｄｒｕｇｒｅｃｅｐｔｏｒ
　１ｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）、　ビーエイシーキュ・
ゼットエム（ＢＡＣＱ　ＺＭ）（編）ファンダメンタル
ズ・オブ・バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｆｕｎ
ｄａｍｅｎｔａｌｓ　ｏｆ　ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、ペルガモン等プレス（Ｐｅ
ｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）、オフスフオード（Ｏｘｆ
ｏｒｄ）３５７−３８１（１９７１）。

Ｘが８，８０．８０．、ＮＨ又はＮＲ，／、の式１’の
化合物も、ＮＭＤＡをクイスクアリック酸（ｑｕｉｓｑ
ｕａｌｉｃ　ａｃｉｄ）で置き換えた時、上記試験にお
いてクイスクアレートで銹導された消極が重大なほど影
響されないということで示されるように選択的である。

ＸがＣ０Ｎ（Ｒ）又はＮ（Ｒ）Ｃｏである式１′の化合
物は、クイスクアレート及びカイネート（ｋａｉｎａｔ
ｅ）で銹導された消極も禁止されることで示されるよう
に広い範囲の拮抗剤である。

上述のＣＮＳ活性に基づいて、式１の化合物はＣＮＳ病
の処置に使用することが示されている。その抗痙彎活性
の結果として、本化合物はてんかんの処置に使用するこ
きが示される。この使用に対する一日の投薬量は該化合
物的２５ないし約８００岬の範囲であり、便宜上１日当
り２ないし４回の分割投薬形で、即ち例えば本化合物的
６ないし約４００■を含む単位投薬形で或いは徐放形で
投与される。

ＮＭＤＡ受体拮抗作用の結果として、本化合物は１）過
剰なＧＨ分泌を含んでなる又はそれに関連した病因の変
調の処置、例えば糖尿病メリツス（ｍｅｌｌｉｔｕｓ）
及び血管内層障害（ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）の並びに先
端巨大症の処置に１そして（１１）過剰なＬＨ分泌と関
連した又はそれで変調された病因の変調の処置に、例え
ば前立腺肥大の処置に又は経閉期症候群の処置に、使用
することが示されている。この使用に対する１′日の投
薬量は本化合物約１ないし約８００岬の範囲であり、便
宜上１日当り２ないし４回の分割投薬形で、即ち例えば
本化合物約０．２５ないし約４００■を含む単位投薬形
で或いは徐放形で投与される。

ＮＭＤＡ受体拮抗作用の結果として、式１の化合物は精
神分裂症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）及び抑圧症の
或いはＣＮ８変質性変調、例えばノ・ンチングト７　（
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）病又はアルゼイ？−（Ａｌｚｈ
ｅ−ｉｍｅｒ）病の処置に使用することが更に示されて
いる。この使用に対する一日の投薬量は該化合物約２５
ないし約８００１Ｆの範囲であり、便宜上１日当り２な
いし４回の分割投薬形で、即ち例えば本化合物約６ない
し約４００Ｆを含む単位投薬形で或いは徐放形で投与さ
れる。

式Ｉの化合物は、試験管内におけるラットのヒッポキー
Ｖ７バル（ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ）神経細胞の、低酸
素症（ｈｙｐｏｘｉａ）で誘導された変質に対し、これ
をｌμＭから３ｍＭまでの範囲の濃度で保護する〔ニス
・ロスマン（Ｓ、　Ｒｏｔｈｍａｎ）、ジエイ・ニュー
ロシ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　）　４．１８８４−１８９
１（１９８４）の方法〕。それ故に、本化合物は脳の低
酸素（ｈｙｐｏｘｉｃ）状態例えば卒中発作（ｓｔｒｏ
−ｋｅ）の処置に対しての使用が示される。

この使用に対する一日の投薬量は該化合物約１０ないし
約８００Ｗｉの範囲であり、便宜上１日当り２ないし４
回の分割投薬形で、即ち例えば本化合物約２ないし約４
００〜を含む単位投薬形で或いは徐放形で投与される。

抗痙中及び低酸素状ＩＫ対する保護は好適な用法である
。実施例１，２及び７の化合物は好適な化合物である。

実施例７の化合物は最も好適である。

式ｌの化合物は、同一の用法例えばてんかんの処置にお
けるジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）及びカルパマゼピ
７　（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）の用法に対する公
知の標準的な方法と同様の方法で投与することができる
。いずれかの特別な化合物に適当な１日の投薬量は、当
然多くの因子、例えばその相対的な活性能力に依存しよ
う。例えば実施例７の化合物は、３−メルカプトプロピ
オン酸で誘導された痙彎試験において、カルバマゼピン
２０ｑ／に９に対し５０ｖ／ＩＩのいき値設薬量を有し
た。それ故に、本化合物はカルバマゼピンに対して通常
使用されているよりも同様の投薬量で投与しつることが
示される。

ＮＭＤＡ　受体禁止剤として、実施例１の化合物は上記
ＮＭＤＡ試験においてｐＡ、６を、実施例２の化合物は
ｐＡｔ　５．６ｔ−１そして実施例７の化合物はｐＡ、
５．３を有した。　カイネート受体拮抗剤として、実施
例７の化合物はＩ）Ａｔ４．０を有した。

キスクアレート受体拮抗剤として、実施例７の化合物は
１００μＭのＩＣ，ｏを有した。

式Ｉの化合物は、そのままで或いはその製薬学的に許容
しうる塩として投与することができる。

そのような塩は、遊離の塩基又は遊離の酸形で、本発明
の化合物と同一程度の活性を示す。また本発明は式Ｉの
化合物をそのままで又は塩の形で、製薬学的に許容しう
る希釈剤又は担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物を
提供する。そのような組成物は常法で処方することがで
きる。本化合物は通常の経路で、特に経腸的、好ましく
は経口的に、例えば錠剤又はカプセル剤の形で、或いは
非経口的に１例えば注射しうる溶液剤又は懸濁剤の形で
投与しうる。

本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物をそのままで又
は製薬学的に許容しうる塩の形で、処置の必要な対象に
投与することを含んでなる、てんかん、過剰なＧＨ又は
ＬＨ分泌と関連した変調、精神分裂症、抑圧症、ＣＮＳ
変質性変調、又は脳の低酸素状態の処置法を提供する。

第１群の化合物において、Ｘは−８である。

第２群の化合物において、Ｘは一８〇−である。

第３群の化合物において、Ｘは−８０２−である。

第４群の化合物において、Ｘは一〇−である。

第５群の化合物において、Ｘは−ＮＨ−である。

第６群の化合物において、Ｘは−ＮＲ，’−である。

第７群の化合物において、Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ）−である
。

嬉８群の化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ）Ｃｏ−である
。

第９群の化合物において、Ｒはフェニルである。

第１Ｏ群の化合物において、几はフェニルで置換された
フェニルである。

Ｍｌ１群の化合物において、Ｙは基ａ）である。

第１２％の化合物において、Ｙは基Ｃ）である。

第１３群の化合物において、Ｙは基ｋ）である。

他の群はそれぞれＹ％Ｒ，ＲいＲ７、Ｒ８、Ｒ４％Ｒ，
、Ｒ，、几７１Ｒ８及びＲ９の意味の各から製造するこ
とができる。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中１ｍ及びｎは独立に１．２又は５であり、Ｒ１は
   水素又はエステル生成基であり、Ａは随時置換でれてい
   てもよいアミン基でおりＮ Ｘは硫黄、スルフィニル、スルホニルＳ酸素、イミノ、
   置換されたイミノ基又は炭素数が少くとも２のヒドロカ
   ルビルで置換されたアミド基であり、そしてＹは随時置
   換されていてもよいテトラゾリル基、含燐酸基である、
   但し燐組−（ＣＨｚ）　−残基に）又は随時アリールも
   しくは脂環族基で置換されていてもよいそのアルキルエ
   ステルに、又はその脂環族基エステルに直接結合し；或
   いは Ｘは硫黄、スルフィニル、スルホニル、酸素、イミノ又
   は置換されたイミノ基であり１そしてＹは更に含硫黄酸
   エステル基であることができ〜但しこの硫黄は−（ＣＨ
   ２）ｎ−残基に直接結合し〜或いはＸはスルフィニル、
   スルホニル、酸素、又は置換されたイミノ基であり為そ
   してＹは更に含硫黄酸基であることができ〜但しこの硫
   黄ｉ；Ｌ−（ＣＨｚ）ｎ−残基に直接結合し、或いは Ｘは置換されたイミノ基又は炭素数が少くとも２のヒド
   ロカルビル基で置換されたアミド基であり１そしてＹは
   更にカルボン酸基又はそのエステルであることができる
   〕 の化合物又はその塩の製造方法であって、Ａ）式■ 〔式中、Ａ及びｍは上述の通りであり１そしてＲ，／は
   水素以外のＲ１でめる〕 の化合物を、弐■ Ｗ−（ＣＨｚ）　−Ｙ’　Ｍ 〔式中、ｎは上述の通りでめり１そしてＹ′は含燐酸エ
   ステル基又は含硫黄酸エステル基でありまたＷは脱離基
   である〕 の化合物と反応させ、そして適当ならば存在するいずれ
   かのアミノ保繰基を除去することにより、弐１ａ Ａ′ 〔式中ｓ　Ａ％　ｍｓ　ｎＳＲ，及びＹ′は上述の辿り
   であり１そしてＸ′は−Ｓ−である〕の化合物を製造し
   、 Ｂ）式■ 〔式中、ＲＨｏはアシル基であり、そしてＲ１＋は（Ｃ
   ，〜４）アルキルでろる〕 の化合物を塩基性条件下に式■ Ｗ−（ＣＨ，）　−Ｘ’−（ＣＨ，）　−Ｙ’　■〔式
   中、ｍ　、ｎ　％　Ｙ’及びＷは上述の辿りであり１そ
   してｘ’Ｖｉ−ｏ−である〕 の化合物と反応させ、加水分解し１そして得られる生成
   物を脱カルボキシル化することにより、式〔式中、ｍ％
   ｎｓＸ’及びＹ′は上述の通りである〕 の化合物を製造し、 Ｃ）式■ 〔式中ｓＲ１％ＡＳＸｓｍ及びｎは上述の通りである〕 の化合物をアジ化水素酸塩と反応させ、そして適当なら
   ば存在するいずれかのアミン保護基を除去することによ
   り、式１ｃ 〔式中、ＲＩｓＡＳｒｎｓｎ及びＸは上述の通りであり
   、そしてＹ′はテトラゾリル基である〕の化合物を製造
   し、 Ｄ）式Ｊａｂ 〔式中、Ｒ１、Ａ％　ｍ５ｎｓ　Ｘ’及びＹＦｉ上述の
   通りである〕 の化合物を酸化し１そして適当ならば存在するいずれか
   のアミン保護基を除去することによりへ式０式中、Ｒ１
   １Ａｓ　ＩＴｌｚ　ｎ及びＹは上述の通りチラシ、そし
   てｘ”’ｈ−ｓｏ−Ｘは−ｓｏ、−である〕 の化合物を製造し１ Ｅ）式Ｘ 〔式中、Ｒ１’ｔｄ上述の通りでゎる〕の化合物を、塩
   基性条件下ＶＣ式Ｘ Ｒｓ＃ ■ Ｗ（ＣＨｔ）　−Ｎ−（ＣＨ２）　−Ｙ”’　ＸＩｍ　
   ｎ 〔式中％ｍｓＯ及びＷは上述の通りでありへそしてｙ　
   ｔｙは下記の通りでらり、そしてＲ５′ＦｉＲ，’と同
   義であるがアミノ保護基であってもよい〕 の化合物と反応させ、得られた化合物を加水分解し１そ
   して適当ならば存在するいずれかのアミノ保腰基を除去
   するととＫより、式１ｅ 〔式中、Ｒ１′、ｍ及びｎは上述の通りでおり、ソＬ、
   ”ｒＸｌｖ＋１−ＮＨ−又ｔ’！、−ＮＲｓ’　−Ｔ、
   Ｓす、Ｙ”’は含燐酸エステル基、含硫黄酸エステル基
   であムそしてＸ■が−Ｎ　Ｒ，’−のとき１Ｙ”’Ｕ史
   にカルボン酸基又はそのエステルであってよい〕 の化合物を製造し、 Ｆ）式店 〔式中１Ｒ１′、Ａ及びｍＦｉ、上述の通りでありへそ
   してＵ秩丁記の通りである〕 の化合物を、式Ｘｌ１ｉ Ｕ’−（ＣＨ，）−Ｙ１ｖＸｌｌｌ ０式中、Ｒ，Ｉ、Ａ、ｍ及びｎｌｌ上述の通りでろり、
   そしてＹ■は含燐酸エステル基或いはカルメン酸基又は
   そのエステル基であシ、またＵ及びＵ′のいずれか１つ
   は−ＣＯ−Ｚであり且つ他は炭素数が少くとも２のヒド
   ロカルビルで置換されたアミン基でめシ、但し２は反応
   性カルメン酸残基である〕 の化合物と反応させ、そして適当ならば存在するいずれ
   かのアミノ保護基を除去することＫより１式Ｉｆ Ｅ式中ｓ　Ｒ１’ｓ　Ａ％　ｍＳｎ及びｙ　ＩＶは上述
   の通りであハそしてＸＶは炭素数が少くとも２ノヒトロ
   カルビルで置換さｎたアミド基である〕 の化合物を製造し１ 工程を含み、そして所望により式Ｉ０１つの化合物を他
   のものに相互に転化し、また式■の化合物が適当な基を
   有するならばその塩を生成せしめることを特徴とする方
   法。 ２、実施例のいずれかに関して後述する如き式Ｉの化合
   物又はその塩の製造法、 ＆　特許請求の範囲鯖１項記載の方法で製造した時の弐
   Ｉの化合物又はその塩。 ４、式ｌの化合物又はその塩、 ５　式１′ 、′Ｎ ３ 〔式中、ｍ及びｎに独立に１．２又は５でおり）Ｒ，は
   水素、（Ｃ，−，２）アルキル、ＣＣ＋−ｒｔ）アルキ
   ルカルボニロキシ（Ｃ＋　−ｓ　）アルキル、（Ｃ＋−
   ｒｔ）アルコキシカルボニロキシ（ＣＩ　−ｓ　）アル
   キル、カルボキシＣＣ＋−＋ｔ）アルキルカルボニロキ
   シＣＣ＋　−ａ　）アルキル、フェニル又鉱フェニルＣ
   Ｃ＋　−ｓ　）アルキル或いはナフチル又祉ナフチルＣ
   Ｃ＋　−ｓ　）アルキル、ビリツル又はビ１ナジル（Ｃ
   Ｉ−１１）アルキルであり、但し上記フェニル及びナフ
   チルは随時（Ｃ＋−ａ）アルキル、（Ｃ＋−ａ）アルコ
   キシ１ハロゲン又ハヒドロキシでモノ或いは独立にソ又
   ハトリ置換場れていてよく、 Ｒｔ　ｄ水素、（ＣＩ−１りアルキル１フエニル（Ｃｓ
   　−ａ　）アルキル又はナフチル（Ｃ，−、）アルキル
   −或いはピリジル（Ｃ＋−ａ　）アルキルであり、但し
   上記フェニル及びナフチルは随時（Ｃ＋−ａ）アルキル
   、（ＣＩ−６）アルコキシ、ハロゲン又ハヒドロキシで
   モノ或いは独立にソ又はトリ置換さｎていてよく、Ｒ８
   は水素％（Ｃ１−ｒｔ）アルキル１フエニル（Ｃ＋−ａ
   ）アルキル、ナフチル（Ｃｌ−１）アルキル）ピリジル
   （Ｃ＋−Ｓ）アルキル、（Ｃ，〜、２）アルキルカルボ
   ニル、 （Ｃｚ−２ｔ）アルケニルカルボニル、（Ｃ４−２２）
   フルカシェニルカルボニル、（Ｃｏ−ｔｔ）フルカシェ
   ニルカルボニル・（Ｃｍ−ｔｔ）フルカテトラエニル力
   ルボニル、（Ｃ＋−＋ｘ）アルコキシカルボニル、フェ
   ニルカルボニル１ナフチルカルボニル、フェニル（Ｃ＋
   −ｓ）アルキルカルボニル、ナフチルＣＣ＋−ｓ　）ア
   ルキルカルボニル１フエノキシカルボニル、ナフチロキ
   シ力ルボニル、フェニルＣＣ＋−ａ）アルコキシカルボ
   ニル又ハナフチルＣＣ＋−ａ）アルコキシカルメニル、
   ビリソル力ルポニル１ピリジルＣＣ＋−ｓ）アルキルカ
   ルボニル、ビリ”、し、ｃ、−、）’ｙルコキシカルボ
   ニルであり、但し上記フェニル及びナフチルは随時（Ｃ
   ＋　−ａ）アルキル１ＣＣ，−６）アルコキシ、ハロゲ
   ン又ハヒドロキシでモノ或いは独立にジ又はトリ置換さ
   れていてよく；又は式■ の基であり、但しＲ４は水素、（Ｃ＋”ｒｔ）アルキル
   又ハフェニル（Ｃ，−６）アルキルで必り１なおこのフ
   ェニルＬｒ１ＦＪｋＲ（Ｃ，−６）アルキル、（ＣＩ−
   ６）アルコキシ、ハＯ’ｆ”　／　Ｘ　ｕヒドロキシで
   モノ或いは独立ジ置換されていてよく、或いは弐ｍ又は
   ■ ＣＨｙＯ（ＣＯ）、Ｒ５−Ｃ００Ｃ）Ｉｔｉｌｌ　■ の基でｂシ、但しＲ１及びＢ　、　ｒはそれぞれ独立Ｋ
   　（Ｃ１−２２）　７　ルキシ、（Ｃｚ−ｚｔ）アルケ
   ニル、（Ｃ４−ｘｚ　）アルカジェニル、（Ｃａ−ｔｔ
   　）アルカトリエニル、（Ｃｍ−ｔりアルカテトラエニ
   ルであり、また■は互いに独立に０又は１であり、 Ｘは−８−１−８ｏ−１−８Ｏ，−１−０−１−ＮＨ−
   １−ＮＲ８’−１−ＣＯＮ（６）−又は−Ｎ（６）ＣＯ
   −であり、 Ｒ，Ｉはそれが水素であることを除いてＲ１と同一の意
   味を有し、 Ｒｌｄ（Ｃｔ−Ｉｔ）アルキル、フェニル又ハフェニル
   （ＣＩ−ａ）アルキルであり、但し各フェニルは随時フ
   ェニル又はフェニル（ＣＩ−４）アルキルでモノ置換さ
   れていてもよく或いは（ＣＩ−１１）アルキルｓ　（Ｃ
   Ｉ−６）アルコキシ）（ＣＩ−ａ　）アルキルチ第１ハ
   ロゲン１ヒドロキシ又はトリフルオルメチルでモノ或い
   は独立罠ジ又はトリ置換されていてよく〜 （１）Ｙは％ａ）ｓ　ｂ）、ｅ）、ｄ）、ｅ）又はｆ） ＯＯＯ ａ）　ｂ）　ｃ） ｄ）　ｅ）　ｆ　） ０１つであり、但し Ｒ６は（Ｃ，−！叩）アルキル、フェニル（ＣＩ−ａ　
   ）アルキル又はナフチルＣＣ＋−ａ）アルキル、ピリツ
   ル（ＣＩ−ａ　）アルキルであり、なお各フェニル及び
   ナフチルは随時（ＣＩ−ａ）アルキル、（ＣＩ−ａ）ア
   ルコキシ・ハロケ゛ン又はヒドロキシでモノ或いは独立
   にジ又はトリ置換されていてよく、 Ｒ１は（ＣＩ−ｔｔ）アルキル、フェニル（Ｃビｓ）ア
   ルキル又はナフチルＣＣ１−８）アルキル、ピリジルＣ
   Ｃ３−ａ）アルキルであり、なお各フェニル及びナフチ
   ルは随時（ＣＩ−ａ　）アルキル、（Ｃ１−ａ）アルコ
   キシ、ハロゲン又はヒドロキシでモノ或いは独立にジ又
   はトリ置換されており１ 或いは基ｐ）又はｑ） ｐ）　ｑ） の１つであり、但し Ｕは０．１．２．５又は４であり、 Ｒ，ｔｉ（Ｃ，−Ｉｔ　）アルキル１フエニル又蝶フエ
   ニルＣＣＩ−ａ）アルキルＸ１ナフチル（ＣＩ−ｓ　）
   アルキル１ビリツル又はピリジル（ＣＩ−ａ）アルキル
   であり〜なお各フェニル及びナフチルは随時（ＣＩ−ａ
   ）アルキル、（ＣＩ−ａ）アルコキシ、ハロゲン又はヒ
   ドロキシでモノ又は独立にジ置換されていてよく、或い
   は １１）Ｘが−Ｓ−１−８Ｏ−１−ＳＯｔ−５−〇−１−
   ＮＨ−又は−ＮＲ，’−である時、Ｙは更に基ｇ）又は
   ｈ） Ｉ ｇ）　ｈ） の１ってあってよく、但し Ｒ？−１上述の通りであり、或いは ＋１１）Ｘが一５Ｏ−１−ＳＯ，−１−〇−又は−ＮＲ
   ，’でおる時、Ｙは随時基Ｉ）又Ｆｉ、ｊ）０　０ １１１ −３−ＯＨ−８−ＯＨ １ ｉ）　ｊ） ０１つであってもよく１或いは ＩＶ）Ｘが−ＮＲ，’−１−ＣＯＮ（Ｒ）−又は−Ｎ（
   ６）ＣＯ−である時、Ｙｔｉ随時基ｋ）−ＣＯＯＲｅ ｋ） であってもよく、但し Ｒｅ　ａ水素、（ＣＩ−１りアルキル又はフェニルＣＣ
   ＋−ａ　）アルキル又はナフチルＣＣ＋　−ｓ　）アル
   キル１或いはピリジル（Ｃ＋−ａ　）アルキルであり、
   なお各フェニル及びナフチルは随時（Ｃ＋−ｓ　）アル
   キル、（ＣＢ−ａ　）アルコキシ、ハロゲン又ハヒドロ
   キシでモノ或いは泗立ｔ（）又はトリ置換されていてよ
   い〕 特許請求の範囲Ｊ４ＪＪ４記載の化合物又はその塩。 ６、特許請求の範囲第４′ｇ４記載の化合物又はその製
   薬学的に許容しうる塩を、製薬学的担体又は希釈剤と組
   合せて含んでなる製薬学的組成物。