JPS60224694A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中　Ｈｌは置換基を有することもある複素環を意味
し，妃は低級アルキル基を意味する。ウレイド基はピリ
ジニオ環上の２．　３．　４位いずれの位置に置換して
もよい。）で示されるセファロスポリン訴導体およびそ
れらの塩に関するものである。

Ｈｌの複素環としてはチアゾール，イミダゾール，オキ
サゾール，トリ了ゾール，テトラゾール，チオ７エン，
ビロール，ビリジン，ビリミジン，ビラジンおよびそれ
らが水素化された環。

例えばピペリジン，ビペラジン，イミダゾリン。

イミダゾリジン等が例示され，この環上にアミ７基，低
級アルキル基，低級アルコキシ基，ヒドロキシル基，メ
ルカブト基，ハロゲン等が置換することもある。代表的
な複素環としては２一アミノチアゾールを挙げることが
できる。

また、一般式（１）で表わされる化合物の塩としては，
ギ酸，メタンスルホン酸等の有機酸，壌酸，硫酸等の無
機酸との塩，あるいはナトリウム塩，カリウム塩等の金
属塩が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は新規化合物
であり，次に例示する方法によって製造することができ
る。

（式中　Ｒ１およびＷは前記に同じ。２は低級アルキル
基を表わす。） 化合物（１）のセフェム環８位アシルオキシ基のウレイ
ドピリジニオ基への変換反応は、化合物（１）をヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオシアン化カリウムの
如き無機塩、またはｐ−）ルエンスルホン酸ナトリウム
の如き有機塩の存在下にウレイドピリジン（１）と可及
的少量の水または含水溶媒１例えば含水アセトニトリル
、含水テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中
加熱することによって、目的とする化合物（Ｉ）を製造
することができる。この反応は室温から１００℃、好ま
しくは６０°Ｃないし８０℃で行なう。

（式中　ＨｌおよびＷは前記に同じ。ｆはＲ１と同じか
保護基を有するＢｌを意味する。♂はセファロスポリン
誘導体の製造で通常用いられるカルボキシル基の保護基
１例えばバラニトロベンジル基、第三級ブチル基、ベン
ズヒドリル基を表わす。）！およびｆは同一または異な
ったハロゲン原子を表わす。） 〔置換反応〕二■→Ｖ 化合物（ト）とウレイドピリジン偵）との反応は。

反応に関与しない溶媒１例えばアセトン、メチルエチル
ケトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド。

ア七トニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロ０ ルメタン中、θ℃ないしに＋＋”ｃ、好ましくは３０°
（Ｊｐら５０℃附近で行ない、８−ウレイドピリジニオ
メチル−８−セフェム−１−オキシド誘導体（Ｖ）を製
造することができる。

〔脱オキシド反応〕：ｖ→■ 化合物ｃｉ）における１位脱オキシ化反応は。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド等２反応に関与しない溶媒中、脱オキシ化剤と
して三塩化リンあるいは三臭化リンを作用させることに
よって進行する。反応温度は一７０゛Ｃないしθ℃、好
ましくは一５０℃から一２０℃附近である。

〔脱保護基反応〕二■→Ｉ このようにして製造された化合物心）においてアミノ基
に保護基がある場合その脱保護あるいはカルボキシル基
の脱保護反応は塩酸の如き無機酸、ギ酸、トリフルオロ
酢酸の如き有機酸あるいはこれらの混合液中で行ない、
目的とする化合物（Ｉ）を製造することができる。反応
温度は０°Ｃないし５０’Ｃ，好ましくは１５℃から８
０°Ｃ附近である。

この発明の目的化合物（１）あるいはそれに到るまでの
中間原料の構造式で部分構造として、オキシイミノ基を
有する化合物には、シン異性体およびアンチ異性体の存
在が考えられるが、最終物としては一般にシン異性体が
高活性である。

シン異性体　アンチ異性体 本発明の化合物は広域抗菌スペクトルを示し。

緑膿菌を含むグラム陰性菌およびダラム陽性菌に対して
強い抗菌活性を示す。それらの試験結果をセ７オタキシ
ムを対照薬として示した。

最小発育阻止濃＆　（Ｍ　Ｉ　ｃ、　ｔ４／ｄ）（接種
両皿：　１０６／ａＺ、培養条件：８７−Ｃ，１８時間
］化合物Ａニ アβ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−（８−ウレイド
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ード（シン異性体）実施例１：化合物Ａの製造 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−アセトキシメチ
ル−８−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム４７７■
、ヨウ化ナトリウム１．５９および８−ウレイドピリジ
ン４１２■を水０．５４中に加え、混合物を７０〜７５
°Ｃで２時間攪拌する。熱時反応混合物をアセトン中に
室温下で注ぎ、生成する析出物を濾取し、アセトンで洗
う。得られた粗品を水に溶解し、酢酸で弱酸性とし、不
溶物を濾去する。濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱
化成製）のカラムクロマトグラフィーに付し、水洗復水
−エタノール（９０：１０）の混液で展開する。更に逆
相高速液体クロマトグラフィーに付し、水−メタノール
（８７：１８）の混液で展開すると。

目的化合物が得られる。融点１８０〜２１０″Ｃ（分解
）。

８．０９．８．５７　（各ＩＨ，６，セフェム環２位Ｈ
）８．８２　（８Ｂ、　ｇ、メトキシ基）５．１５　（
ＩＨ，ａ、セフェム環６位Ｈ）５．１６　（１Ｂ、　ｄ
、セフェム環８位Ｈ）５．６４〜５．８６　（２Ｈ，ｒ
ｎ、セフェム環７位Ｈおよびセフェム環８位Ｈ） ６．７５　（ＩＨ，ｓ、チアゾール環５位Ｈ）６．９８
　（２Ｈ，ｂ、　ＩＨ２） １．２４　（２Ｈ，ｂ、　Ｎ）＋２　）８．０２　（Ｉ
Ｈ，ａｄ　） ｓ、７２（ＩＨ，ａ） ８．９１　（ＩＨ，ｄ　）および ９．８６　（ＩＨ，ｂ−ｓ　）　（各々ピリジン環のＨ
）９．６８　（ＩＨ，ｄ、アミド基のＮＨ）１０．７６
　（ＩＨ，ｄ、アミド基のＮＨ）実施例２ ｔ−プチルフβ−（２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシアセトアミドツー８−ブ
ロモメチル−８−セフェム−４−カルボキシラード１−
オキシド１ｇ、８−ウレイドビリジン３４５＋ａ９のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド１〇−溶液を４０°Ｃで一
夜攪拌し反応液にエチルエーテルを加え析出晶を濾取。

乾燥し、粗品の８−ウレイドピリジニオメチル−８−セ
フェム−１−オキシドを得る。

これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８−に溶解し、−
３５°Ｃで攪拌下三塩化リン０．５−を加え同温度で８
０分攪拌し１反応液にクロロホルムを加え、水洗し、芒
硝で乾燥後溶媒留去し。

残渣をエチルエーテルで処理し、粗品の還元体を得る。

この粗品を９０％ギ酸１２−に溶解し、室温で２時間攪
拌、析出物を瀘夫後溶媒留去し、水を加え不溶物を濾去
する。濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）の
カラムクロマトグラフィーに付し、水洗復水−エタノー
ル（９０：１０）の混液で展開する。更に逆相高速液体
クロマトグラフィーに付し、水−メタノール（８７：１
８）の混液で展開し、実施例１と同一化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中　Ｈｌは置換基を有す−ることもある複素環を意
   味し、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）で示される
   化合物およびその塩