JPS60228411A - インプラント可能な組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ゼインを生物分解性ビイクルとして含み、活
性化合物の調節された放出を伴う調整はプチドの埋植可
能な組成物およびこのタイプのインブラン）　（ｉｍｐ
ｌａｎｔ）の製造方法に関する。

活性化合物の放出を調節・維持して血中レベルを一定に
するためにインブラントが用いられる。これは天然また
は合成重合体から構成されるマトリックスへの活性化合
物の包埋を伴う。

活性化合物はその中に溶液としてまたは微粉砕状態で存
在しうる。その放出は拡散、浸食または同時に両プロセ
スによって起きる。そのビイクルが生物分解性のときは
浸食が寄与する。埋植目的に開示された適当な重合体ビ
イクルの例はシリコン重合体およびエチレン酢酸ビニル
共重合体である。これらのプラスチック製のインブラン
トは活性化合物の放出後外科的に再度除去する必要があ
るが、生物分解性重合体を用いるときはこのことは不要
である。かかる生物分解性重合体としては例えばポリ乳
酸および乳酸とグリコール酸との共重合体またはポリ（
アルキル２−シアノアクリレ−トンが挙げられる。

細菌から得られるポリ−５−ヒドロキシ酪酸もまた生物
分解性である。天然物であって同じく生物分解性のもの
はゼラチンおよびアルブミンであるが、これらは熱処理
または化学的架橋により硬化させる必要がある。

非経腸投与に利用しうるといわれている前述のインブラ
ント材料は理想的であるとはいえない。すなわち、 それらは体内で分解される際に許容されない副生物を形
成する可能性がある。すなわち、例えばポリ（ブチル２
−シアノアクリレート）の場合には分解の際にブタノー
ルが生成されうる。

合成重合体の場合には、東金触媒残留物の混合物が考え
られる。ゼラチンに基づくインブラントからの活性化合
物の放出は通常速すぎる。ポリ−３−ヒドロキシ酪酸を
用いた場合、状況によっては放出時間が長すぎてしまう
。非生物分解性材料の場合には、後でそのインブラント
を外科的に除去することが必要となる。

今般、活性化合物としてはプチドを含有するインブラン
トに対するビイクルとしてゼインが適していることを見
出した。

ゼインは植物タン・ぞりでありコーンから得られる。そ
の生物分解性が数週間に及ぶという利点がある。それは
容易にアクセスでき、容易に取得でき、そして比較的合
理的な価格の天然物である。ゼインは生理学的に計容し
うる物質であるプロラミンの一つである。非経腸投与の
ためのゼインのアルコール性溶液はすでに開示されてい
る（米国特ｉｆＦ第４２６８４９５号明細書、相当西独
特許Ｍ２，８０５，８６９号明細書参照）。これら溶液
は付加的に油を含有している。その調製は手が込んでお
り、また生成乳濁液の安定性は必ずしも確実でない。

すなわち、本発明は調節ペプチドを活性化合物として、
またゼインな生物分解性ビイクルとして含有するインブ
ラントに関する。

以上および以下の記述において「ベゾチド」は調節ペプ
チド、それらのアナログおよびそれらの生理学的に許容
される塩類を表わす。それらは天然系、合成系または半
合成系のものである。

インブラントまたは埋植可能な組成物は固体デポ桑剤型
であると理解されるべきであり、個個の成形品は、混合
された薬剤型（例えば注射目的の多くのマイクロカプセ
ルの組合せ）に対し、それ自身インブラントされうる例
えば錠剤などの単一の薬剤を呈する。

調節はプチドｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｐｅｐｔｉｄｅ　
（：プチドホルモンとも呼ばれる）は生理活性内生にプ
チドである。それらは例えば水および低分子量アルコー
ルに易容である。本発明のインブラントが名有しうろ代
表例としてはオキシトシン、パンプレツシン、副腎皮質
刺激ホルモン、プロラクチン、黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インシュリン、クルカゴン、ガ
ストリン、セクレチンおよびンマトスタチンが挙げられ
る。

特に重要なのはＬＨ−ＲＨアナログ、例えばプセレリン
（ｂｕｓθｒθ１１ｎ）アセテートなどであり、それら
を連続投与すると脳下垂体抑制を通じて生殖腺刺激ホル
モンの分泌が大幅に低下するためエストラジオールおよ
びテストステロンの分泌が抑制される。これらの作用は
乳癌、子宮内膜症、前立腺癌および早発青春期の治療に
利用されうる。

インプランテーションのための組成物は前記ペプチドが
包埋されたゼインマトリックスから構成される。それら
の放出は拡散および浸食によって起きる。放出を調節す
る一つの方法はインブラント中のペプチドの割合による
ものである。活性化合物：ゼイン比は好ましくは１：１
０〜１　：１０００、特に１：１０〜１：１００である
。

その放出は親水性物質の添加により速めることができる
。逆に、インブラントに放出を遅滞させるコーティング
を施すことによって放出を延長することができる。

すなわち、ペプチド含有ゼイ／インブラントに他の物質
を含ませることも可能である。適当な親水性添加剤とし
ては例えば糖類（例えはラクトース）、ポリアルコール
（例Ｌ　ハマンニトール）、アミノ酸（例えばグリシン
）、およびタンパク（例えばゼラチン）などが挙げられ
る。

遅延コーティングに適したフィルム形成剤には特にゼイ
ンそれ自体が含まれる（例数ならばそわば生物分解性物
質であるからである）ほかその他の生物分解性重合体、
例えばポリ乳酸、乳酸とグリコール酸類との共重合体お
よびポリ−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。非生物分解
性重合体例えばエチルセルロースまたはポリアクリル酸
（もしくはポリメタクリル酸）誘導体などを用いること
も可能であるが、この場合はそのインブラントを再処置
する必要がある。フィルム形成剤としてはぜインが好ま
しい。

本発明はまた、はプチド放出の調節のためのゼインより
構成されるインブラント可能な組成物の製造方法にも関
する。

それらインブラントの製造方法は、ペプチドとゼインな
よく混合しそして、適切な場合には顆粒化の後に、それ
らを圧縮して成形品とすることよりなる。

それら圧縮品は極めて様々な形態、例えば錠剤、被覆錠
、楕円錠剤またはベレットなどの形態をとることができ
る。圧縮前に親水性物質を混入することもできる。圧縮
品をフィルム形成剤で被覆することができる。

この方法の好ましい態様は、ゼインとイプチドを水と（
ｃ２〜ｃ４）−アルコールの混合物、好ましくはエタノ
ールと水の混合物ＶＣｍ解し、適切な場合にはその溶液
に親水性添加剤を溶解または懸濁し、そしてその溶液ま
たは懸濁液を噴霧乾燥することよりなる。その噴霧乾燥
された材料を圧縮する。所望により、圧縮品にフィルム
塗布によりコーティングを施す。前記噴霧乾燥後に親水
性物質を添加することもできる。

以上記載の方法により、治療上の必安住に応じた様々な
寿命、すなわち様々な放出時間のインブラントを製造で
きる。

患者の治療には、インブラント可能な組成物からのペプ
チド放出が数週間にわたって定常的であることが重要で
ある。本発明によるゼイン含有組成物を用いれば、活性
化合物の放出を意のままに調節することが可能となる。

本発明のインブラントからのはプチドの放出は妥当な時
間内に起こるが、このことはまた医師による患者のモニ
タリングを一段と容易にする。所望により、本発明の比
較的短い作用のインブラントによる治療の次に長い作用
のもので治療することができる。

次に実施例を挙げて本発明な詳細に例示する。

実施例　１ １０２のゼインと１１．５ｆのブセレリンアセテート（
＠基金ｆｆｉ：８７％）を１４０ｍのエタノールと６０
ｍの水の混合物に溶解しそしてその混合物を噴霧した。

黄色を帯びた粉末が得られ、そしてこれを重さ５０岬で
５０μＶのプセレリンを含有する錠剤に圧縮した。

実施例　２ ４．５１のゼインと５．７５■のブセレリンアセテート
（塩基含ｆｉ：　８７チ）を７０−のエタノールと３０
−の水の混合物に溶解し、そしてその混合物を噴霧乾燥
した。黄色を帯びた粉末か得られ、そしてこれを５００
〜のラクトースと混合した。その混合物を重さ５０■で
５０μｆのプセレリンを含有する錠剤に圧縮した。

実施例　５ １．４３１ｆのゼインと６９＃ｖのブセレリンアセテー
ト（塩基含Ｉｉ：８７％）を７０ｒｄのエタノールと３
０ｗｔの水の混合物に溶解し、そしてその混合物を噴霧
乾燥した。黄色を帯びた粉末が得られ、そしてこれを重
さ５０ｑで２μｆのプセレリンを含有する被覆錠剤のた
めのタイプのコアに圧縮した。技術上の理由で、これら
のコアを、例えばラクトースでできた９００２のプラセ
ボコアと共Ｌ１１ｏｏｔｏゼインを９００１の７０チエ
タノールに溶解した溶液７５０ｔで噴霧することにより
フィルム塗布した。次いでプセレリン含有のフィルム被
覆錠剤を摘出した。コーテイング量は、ゼインおよび活
性化合物含有のフィルム塗布されたコア１個あたり約３
１１％’であった。

実施例　４ 実施例１に従って製造したブセレリンおよびゼインを含
有するインブラントを用いて本発明による組成物により
試験管内および生体内の（・ずれにおいても定′に的放
出が維持されることを実証した。

試験管内放出（１−の生理食塩水、室温、媒質は毎日変
えた）：（最初の２〜３日内に）多量の初期放出が起き
た後、２７日１まで測定された放出速度は比較的一定し
ていた。平均放出速度は２４３　ｎｆ／日であった。

生体内放出（ラットの皮］組織にインブラント後Ｒ工Ａ
により尿中排泄な測定）においては、１００ｎｆ〜３０
０　ｎｆ／日という適度の一定レベルが得られた。連続
注入の場合に与られるように毎日放出されるブセレリ／
量の３０チが尿中に排泄されたと仮定すると、得られる
生体内放出速度の平均は５６７ｎｆ１日であった。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　活性化合物として調節ペプチド、そのアナログ
   またはその生理学的に許容される塩を、そしてビイクル
   としてゼインな含有する、活性化合物の放出が調節され
   たインブラント可能な組成物。
2. （２）　親水性の薬理学的に許容される添加剤を含有す
   る特許請求の範囲第１項記載のインブラント可能な組成
   物。
3. （３）活性化合物の放出を遅らせるフィルムを有する特
   許請求の範囲第１項記載のインブラント。
4. （４）　放出を遅らせるゼインのフィルムコーティング
   を有する特許請求の範囲第１項記載のインブラント。
5. （５）　プセレリンまたは生理学的に許容されるプセレ
   リン塩を活性化合物として含有する特許請求の範囲第１
   項記載のインブラント。
6. （６）活性化合物とゼインなよく混合しそしてその混合
   物を、適切な場合には予め顆粒化した後に、圧縮して成
   形品とすることよりなる特許請求の範囲第１項に記載の
   インブラント可能な組成物の製造方法。
7. （７）ゼインと活性化合物を水と（０２〜０４）−アル
   コール、好ましくは水とエタノールの混合物に溶解し、
   その溶液な噴霧乾燥しそしてその固体を成形品に圧縮す
   る特許請求の範囲第６項記載の方法。
8. （８）親水性物質を溶液または噴霧乾燥材料のいずれか
   に添加する特許請求の範囲第７項記載の方法。
9. （９）成形品をゼインのフィルムで被覆する特許請求の
   範囲第７項起載の方法。