JPS60228484A - ７‐オキサビシクロヘプタン置換プロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロへブタン置換プロスタグラ
ンジン類縁体、更に詳しくは、例えば血栓崩壊病の治療
に有用な心臓血管剤であるプロスタグランノン類縁体の
新規化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は下記式Ｎ）で示され、その全
ての立体異性体を包含する。

〔式中、Ａは単結合または−ＣＨ７−１Ａが−ＣＨ７−
のときｍは０およびＡか単結合のときｍは１．Ｂは−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または＝（ＣＨ２）２−１ＲはＨ１低級アル
キルまたはアルカリ金属、およびＲ１は低級アルキル、
アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキルまたは低級アルケニルである〕 このように式（１）の本発明化合物は、２種の基本タイ
プの化合物を含むものであり、その構造は以下の通りで
ある。

および 本明細書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、炭素数１２以下、好ましくは１〜８の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２．
４−）ジメチルペンチル、ノニル、デンル、ウンデノル
、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれら
の基のハロ置換基（例えばＦＳＢｒＳＣＱもしくはＩ）
もしくはＣＦ３、アルコキン置換基、アリール置換基、
アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シク
ロアルキル置換基またはアルキルソクロアルキル置換基
を有するものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素括が包含され、例え
ばノクロプロピル、ンクロブチル、ンクロペンチル、ノ
クロヘキシル、ンクロヘプチル、ンクロオクチル、ノク
ロデシルおよびシクロドブノル（これらのいずれかは１
または２個のハロゲン、ｌまたは２個の低級アルキル基
および／または低級アルコキノ基で置換されてよい）か
挙げられる。

本明細書で用いる語句「アリール」またはｒＡｒＪとは
、環部に６〜ｌＯ個の炭素を有するモノ環式またはジ環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換
フェニルまたは置換ナフチル「置換基として低級アルキ
ル、ハロゲン（ＣＱ、　ＢｒまたはＦ）または低級アル
コキン］が挙げられる。

本明細書で用いる語句「アラルキル」、「アリール−ア
ルキル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルなどのアリ　、−ル置換基
を有するものを指称する。

語句「低級アルケニル」または「アルケニル」としては
、ノルマル鎖に２〜１２個、好ましくは２〜６個の炭素
および１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖基が包
含され、例えばエチニル、２−プロペニル、３−ブテニ
ル、２−ブテニル、ｌ−ペンテニル、３−ペンテニル、
２−ヘキセニル、３−へキセニル、２−ヘプテニル、３
−へブテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−
ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデ
セニル等が挙げられる。

語句「低級アルコキン」、「アルコキン」または「アラ
ルコキシ」としては、上記の低級アルキル、アルギルま
たはアラルギル基か酸素原子に結合したしのか包含され
る。

本明細書で用いる語句「ハロゲン」または［ハロ」とは
、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素が好まし
い。

式〔Ｉ〕の本発明化合物にあって、Ａが単結合でｍが１
１またはＡが−ＣＨｔ−でｍが０、Ｂか−Ｃｌ−１＝　
ＣＨ−１ＲかＩ４、Ｒ１か低級アルキル、アリール（例
えばフェニル）またはアラルキル（例えばヘンシル）で
ある化合物か好ましい。

本発明の各種化合物は、以下に概要する手順に従って製
造されてよい。

式〔１〕の本発明化合物は、下記に準じて製造すること
ができる。なお、出発物質のアリル系アルコール〔■〕
または〔ＩＸ〕は、以下に示す反応工程に従って製造す
ることができる。

小　。

ヒドロキシメチル基を有する出発低級アルキルエステル
、即ち化合物〔■）（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号
の記載に準じ製造）を用いアルデヒド〔■〕を形成する
。即ち、化合物（ＩＶ）をコリンズ酸化に付し、例えば
化合物（ＩＶ）をピリノン中酸化クロムと反応させてア
ルデヒド〔ｖ〕を形成する。

（Ｒは低級アルキル） のアルデヒド〔■〕を、式： ］ ％式％ などのジアルコキンホスポネートと、塩基性条件下、例
えば水素化ナトリウムまたはンイソプロピルアミド・リ
チウムおよび不活性有機溶媒（ジメトキシエタン（Ｄ　
Ｍ　Ｅ　）、エーテル、テトラヒト口フランまたはトル
エンなど）の存在下、ＶＩＡのモル比が約１．１〜０５
：ｌの範囲内で反応させて、式。

の化合物を形成する。

次に化合物（Ｖｌ）を上記概要の２種の方法で還元して
、式： の化合物、または式・ の化合物を形成する。アリル系アルコールＣＩＸ　）を
テトラヒドロピラニルエーテル形成に付し、即ちアリル
系アルコール〔ＩＸ〕を不活性有機溶媒（例えば塩化メ
チレンまたはエーテル）および触媒量のｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下、約０〜ＩＯ°Ｃの低温てジヒドロピ
ランと反応させて式。

のテトラヒドロピラニルエーテルを形成する。次に、テ
トラヒドロピラニルエーテル（Ｘ）をフェニルセレニル
化に付し、即ちこれをテトラヒドロフラン、エーテルな
どの不活性有機溶媒の存在下、約−７８℃〜０℃の低温
でノイソプロピルアミド・リチウムと反応させた後、上
記不活性有機溶媒中のジフェニル−ジセレニドの溶液を
加え、」二足低温で反応を維持して式： のセレノフェニルエステルを形成する。

八が単結合でｍが１である式〔１〕の本発明化合物、即
ち式。

の化合物が望まれる場合、Ａが単結合であるセレノフェ
ニルエステル〔刈〕をセレンオキシド脱離反応に付し、
即ちセレノフェニルエステル〔刈〕を冷却したアルコー
ル溶媒および／または酢酸エチル中で約θ〜２５℃の低
温にて過酸化水素と反応させて、式 のα、β−不飽和エステルを形成し、次いでこれを１−
Ｉ　Ｃρなとの強酸、アンバーライト樹脂または酢酸と
、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは他の不
活性溶媒の存在下で反応さ且て加水分解し、式・ のエステルを形成する。

次にエステル（ＩＢ）をテトラヒドロフラン、メタノー
ルまたはジメトキシエタン／水なとの不活性有機溶媒の
存在下、水酸化リチウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナ
トリウムなどの塩基で処理して加水分解し、対応するア
ルカリ金属塩を形成し、次いでＨＣＱなどの強酸で処理
して式：の本発明の酸化合物を形成する。

Ａが−ＣＨ、−でｍが０である式（１）の本発明化合物
、即ち式・ の化合物が望まれる場合、セレノフェニルエステル（Ｖ
）をテトラヒドロフラン、メタノールまたはジメトキシ
エタン／水などの不活性有機溶媒の存在下、水酸化リチ
ウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基
で処理して加水分解し、次いでＨＣＣなどの強酸で処理
して式：の酸を形成する。

次に酸（ＸＩ）をテトラヒドロフランなどの不活性有機
溶媒の存在下、約０〜２５℃の低温で過酸化水素と反応
させて酸化し、式・ の不飽和酸を形成し、次いでこれをジメトキシエタン／
水などの不活性有機溶媒の存在下、ＨＣ１！などの強酸
で処理して加水分解し、式。

の酸を形成する。

本発明化合物は、式〔Ｉ〕の星印で示される４つの不斉
中心を何する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常に表示していることが明らかであろう。各種立体異性
形状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。

本発明化合物（１）の各種立体異性形状（即ち、シス−
エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状Ｊｆ２びに
立体異性対）は、後記実施例で示すように、出発物質を
用いＵ、Ｓ、特許第４１４３０５４号に記載の方法に従
って製造することができる。かかる立体異性体の具体例
としては、以下のものが挙げられる。

（ノスーエンド） ■ （トランス） ζ （トフンス） −に記式中、破線吐）は、化合物［１ａ］〜［１ｄ１の
それぞれのヒドロキシ基がＲ（β）またはＳ（α）のい
ずれかであることを示す。

本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜−［−１か認
められるであろう。

本発明化合物は、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症また
は脳血栓症など）の治療に対しアラギトン酸誘発血小板
凝集を抑制するなとの血小板凝集抑制剤としておよび喘
息を伴う気管支収縮の抑制剤として有用な心臓血管剤で
ある。まノこ当該化合物は、選択性トロンボキザンＡ、
レセプター拮抗剤およびンンセターセ抑制剤てあ−）で
、例えば心筋虚血性病（狭心症など）の治療に対し血管
拡張効果を有する。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
咄乳動物種（例えばネコ、イヌ等）に、約１−１００ｍ
ｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に好ま
しくは約２〜２　ｓ　ｍｇ／　ｋｇの用量範囲の有効量
て経（」または非経口投与することかてき、こイ１らは
１目１回または２〜４回に分（ｊて投与さイする。

また本発明化合物は、上記咄乳動物秤のいすＡ１かに対
し約０１〜１０ｍｇの量で１１］１回または２〜４回に
分（Ｊで局所投与すること６できろ。

式［＋１の本発明化合物のＩ　ｊｉｆｆまたは混合物の
中位用Ｍ当り、約５〜５００ｍｇを含（Ｊオろ剤形（例
えば錠剤、カプセル剤、溶液剤または１洞液剤）に、活
性物質を１４Ｂ）ることかできる。それらは通常の方法
で、医薬用として一般に用いられている生理学的に許容
しうるビヒクルらしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤
、安定化剤、芳香剤等と調剤することかできる。また、
上述の如く本発明化合物の一部は、本発明の他の化合物
の中間体としても有用である。

次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である。実
施例中、他に特別な指示かな１」れば仝ての温度を℃で
表す。

実施例１ 〔ｌα、２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ、３　Ｒ，４Ｓ）
、４α）−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル
−１−ペンテニル）−７−オキサビンクロ（２，２，１
）ヘプト−２−イル）−３，５−ヘプタジエン酸の製造
ニーΔ　〔ｌα、２β（Ｚ）、３β（ＩＥ）、４α〕−
７−（３−（３−ヒトロギノー４−フェニルー１−ペン
テニル）−７−オキサビンクロ（２，２，１）ヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸メヂル」−ステル（１）（
→−）−２−フェニルプロピオン酸メチル（→−）−２
−フェニルプロピオン酸（８４９，５６ミリモル）／メ
タノール（１８０ｉｑ）および濃１１．ＳＯ，（２ｚ（
りを４時間還流加熱する。反応液を室温まで冷却し、減
圧濃縮する（〜Ｉ　００１１ｃ）。生成物６をＥｌ、０
（１５叶ρ×３）で抽出し、これを飽和Ｎａ１−Ｉ　Ｃ
Ｏ３、Ｉ−１、Ｏで洗い、Ｍｇ５Ｏ，、、ｌ二で乾燥す
る。

濾過および溶媒の蒸発により、黄色油状物（８９ｇ）を
得、これを蒸発して（４−）２−フェニルプロピオン酸
メチルを無色４１１状物で得ろ（８，３４ｈ、５１ミリ
モル、９１％）。ｂ、ｐ、　７３°Ｃ／　Ｉ　、５ｍｍ
１−１＠、〔α）Ｄ＝−１１１（Ｃ二２、トルエノ）。

（２）（−１−）−２−オキソ−３−フェニルブチル・
ジメヂルポスポネート ＴＨＦ（９０１１ρ）中のジメヂルメヂルポスホネート
’（＋２．４９．１００ミリモル）の磁気橙拌溶液に＝
７８℃で、ｎ−ブチル・リヂウム（１６Ｍ、６２５ｍＱ
、１００ミリモル）を滴下ずろ。−７８℃で攪拌を３０
分間続ける。次いて−に記（＋）のエステル（８２ｇ、
５０ミリモル）をＭＴして、黄色溶液を得る。−７８°
Ｃて３時間攪拌後、反応液を室温に温め、１時間攪拌す
る。酢酸をｐＩＩ５〜６まで加えて反応を抑える。溶媒
を減圧除去しＩ−１，０（１００ｆｆｃ）を加える。生
成物をＣＩ−ｒ２ｃＬ（Ｉ　ＯＯＮ×３　）で抽出し、
これを飽和Ｎ　ａＨＣＯ、ｌ、　Ｈ２０て洗い、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥する。濾過および溶媒の蒸発により、黄色
油状物とする。これを分別して（＋）−２−オキソ−３
−フェニルブチル・ノメヂルポスホネート（８，１ｇ、
３１．６ミリモル、６３％）を得ろ。ｂ、ｐ、　１４２
〜１４４°１０．２ｍｍＨｇ、〔α〕Ｄ＝＋２３５°（
ｃ−２、トルエン）。

（３）（ＩＣ，２β（Ｚ）、３β（ＩＥ、４Ｓ）、４α
〕−７−（３−（３−オキソ−４−フェニル−１−ペン
テニル）−７−オキザノンクロ（２，２，１）ヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル 水素化ナトリウム（鉱油の２０％溶液２０１ｘｇ、４．
１８ミリモル）をアルゴン雰囲気中、蒸留ンメトキシエ
タン（７０ＴＩＱ）ニ懸１１１Ｌ、ＤＭＥ（１０ｍ＋り
中の上記Ａ（２）ホスボネート（１，４５９，４７ミリ
モル）の溶液で処理する。混合物を室温で９０分攪拌す
る。次いて、ＤＭＥ（５ｍ（り中の（−１−）−（１α
、２β（Ｚ）、３β、４α〕−７−〔３−ホルミル−７
オキサビシクロ（２，２，ｌ　）ヘプト−２−イル〕５
−ヘプテン酸メチルエステル（ｔＪ、ｓ、特許第４１４
３０５４号の記載に準し製造Ｘ１．０３１ｇ、３８ミリ
モル）の溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。氷
酢酸（０，５７ＩＣ）を加えて反応を抑え、溶媒を減圧
除去する。エーテル４３よび飽和ＮａＨＣ０３を加え、
各層を分離する。エーテル層を飽和Ｎａ１−ＩＣＯ３て
１回洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、減圧乾固し
て粘稠油状物とする。これをシリカゲル６０（１１０９
）にてエーテル／石油エーテル（２・３）で溶離するク
ロマトグラフィーに付し、９９２ｔｇ（６６％）の標記
Ａ（３）化合物を油状物で得ろ。また速移動物質（９８
ｉｇ、６５％）を単離し、’ＩＩ　ＮＭｎてンスニ重結
合異性体を同定する。

（４）（ＩＣ，２β（Ｚ）、３β（Ｉｆ＞）、／Ｉα〕
　７［３（３ヒトロキ７〜４　フェニル　１　ペンテニ
ール）−７−オキザピンクロ（２，２，１）ヘプト−２
−イル〕　５−ヘプテン酸メチルエステル上記Ａ（３）
の標記化合物（０，９９＆、２．４９ミリモル）および
ＣｅＣ（！３・７　、６　ＨｔＯ（０、９５４ｇ、２．
４９ミリモル）をメタノール（２５ｘρ）お上びＴＨＦ
（２，ｖＱ）に溶解する。溶液を水浴で冷却し、ＮａＢ
　ｌ−１ｔ（９４、Ｉ　ｍｇ、２．５ミリモル）を少量
づ９３０秒で加えろ。水浴を取外し、混合物を１０分攪
拌し、次いて飽和Ｎ　Ｉ−［、ＣＱ溶液（２００ｚｌ）
）にｔｌ、ぐ。

生成物を酢酸エヂル（５０ｕＱｘ５）に抽出４−ろ。集
めた酢酸エヂル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濾過し
、溶媒を減圧除去して粘稠油状物（０，９５３ｇ）を得
る。これをシリカゲル６０（６０ｇ）にてエーテル／石
油エーテル（３２）で溶離するクロマトグラフィ＝−に
付し、６１６ｉ１ｊのほぼ透明な速移動異性体および１
５０ｚｇ（１５％）の遅移動異性体を得る。Ｔ　Ｌ　Ｃ
（シリカゲル、Ｅ　ｔ　２０　／石油エーテルー３２、
バニリン）：Ｒｆ＝０．３５および０２５゜速移動異性
体を再度、同溶剤で溶離するクロマトグラフィーに付し
、６０５Ｂ（６１％）の標記Δ化合物を得る。

Ｂ、（ＩＣ，２β（Ｚ）、３β（ｌＥ４ｓ）、４α〕−
７−（３−（３−テトラヒドロビラニルオキシ−４−フ
ェニル−１−ペンテニル）−７−オキザヒノグロ〔２２
１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステ
ル ２０ｒａ（ｌの乾燥塩化メチレン中の２１６ｇの標記Ａ
キラルアリル系アルコール（５４ミリモル）の溶液に、
攪拌上触媒量のＩ）−）ルエンスルポン酸を加え、次い
で０〜５℃にて７５０μθのノヒト［！ビラン（８３３
ミリモル）を加える。反応混合物を０〜５°Ｃて４０分
間攪拌し、これを重炭酸ナトリウム水溶液で洗う。塩化
メチレン層を分離し、水性層をエーテルで抽出する。集
めた何機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧濃縮する。ノリカケルカラムにてフラソンコクロマト
クラフィ〜で精製し、２４３ｇの所望の標記Ｔ　Ｈｌ−
’／エーテルを得る（溶離剤１０〜１５％酢酸エヂル／
ヘキサン）。

Ｃ，（ｌα、２β（Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ、３　Ｒ，４Ｓ
）。

４α）−７（３（３−テトラヒドロピラニルオキノー４
−フェニル−１−ペンテニル）−７−オキサピノクロ（
２，２，１）ヘプト−２−イルシー２−セレノフェエス
テルヘプテン酸メヂルエステル ３０好の乾燥Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ中の２ｍＱの蒸留ノイソプ
ロピルアミン（１３ミリモル、ＣａＨｔ上で蒸留）の溶
液を、ドライアイス／アセトン浴中−７８’（Ｅて冷却
し、これに７５好のｎ−ブチル・リヂウムの１，６Ｍヘ
キサン溶液（１２ミリモル）を滴下する。このようにし
て形成するジイソプロピルアミド・リヂウム溶液を一７
８℃で３０分間攪拌し、これに１５肩Ｑの乾燥ＴＨＦ中
の２４３９の標記Ｉ３　Ｔ　ｌ−Ｉ　Ｐ　／エーテル（
５ミリモル）の溶液を１０分にわたって滴下する。かか
る無色溶液を一７８℃で更に３０分間攪拌し、これに５
１の乾燥Ｔ　ＨＦ中の３７５９のジフェニル−ジセレニ
ド（１２ミリモル）の溶液を滴下する。滴下すると、最
初に黄色のジセレニドが直ちに排出される。黄色溶液を
一７８℃で３０分間攪拌し、次いで冷却浴を取外す。３
０分後反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて、
反応を抑える。次いて水で希釈し、何機層を分離する。

水性層をエーテルで抽出ケろ。集めた有機抽出物を無水
硫酸マグネシウム」−て乾燥し、減圧濃縮オろ。粗残渣
をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。５
〜１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、２．６ｇの
標記ｑ−セレノフェニルエステルを無色油状物で得る。

Ｄ、（Ｉα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（ＩＥ、３Ｒ。

４Ｓ）、４α）−７−（３−（３−テトラヒドロピラニ
ルオキノー４−フェニル−１−ペンテニル）−７−オキ
サビンクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル：ｌ−２，
５−ヘプタジエン酸メチルエステル ６ｍ（ｌの酢酸エチルおよび４ｍ（ｌのメタノ−＝ル中
の６００ｉｙの標記Ｃセレノエステル（０，９４ミリモ
ル）の溶液を氷水浴で冷却し、これに攪拌下Ｉｇｆ！の
過酸化水素３０％水溶液を加える。０〜５℃で３０分後
、反応混合物を室温に温め、更に１時間攪拌する。反応
混合物をエーテルで希釈し、水で洗う。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をシ
リカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、ＩＯ〜
２０％酢酸エヂル／ヘキサンで溶離して３２０ｚｉｒの
標記α、β−不飽和エステルを得る。

■う、〔１α、２β（２Ｅ　、　５７．）、　３β（ｌ
Ｅ、３Ｒ。

４Ｓ）、４α）−７−Ｃ３−（３−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−１−ペンテニル）−７−オキサビンクロ〔２，
２１〕ヘプト−２−イル）　−２、５−ヘプタジエン酸
メチルエステル １０Ｉｌσの蒸留ンメトキノエタン（ＤＭＥ）中の３２
０蓼の標記Ｄα、β−不飽和エステルの溶液に、攪拌下
３好の２Ｎ−塩酸を加える。反応混合物をアルゴン雰囲
気下で２４時間攪拌し、これをユ、−チルで希釈し、水
洗する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム」−で乾燥
し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにてクロ
マトグラフィーに付し、２０〜３０％酢酸エヂル／ヘキ
サンで溶離して２４５ｍ１ｉの標記メチルエステルを得
る。

Ｆ、〔１α、２β（５Ｚ）、３β（ＩＥ、３Ｒ，４Ｓ）
。

４α）−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−
１−ペンテニル）−７−オキサビンクロ（２，２，１）
へブドー２−イル）−３，５−ヘプタノエン酸４Ｉｌ（
！）蒸留ＴＨＦｔ’；、ｋ（Ｊ’１１１（！（７）水中
（７）２４５Ｎｇの標記Ｅメチルエステル（０，６２ミ
リモル）の溶液に、攪拌Ｆ　Ｉ　、５ｉｐのＩＮ−水酸
化リヂウム水溶液を加える。反応混合物を室温で４時間
攪拌し、これに２Ｎ−塩酸を加えてｐｉ−１０，５に酸
性化する。

反応混合物をエーテルで抽出ずろ（２回）。集めたエー
テル抽出物を無水硫酸マグネシウム」二で乾燥し、減圧
濃縮する。粗油状残渣をＣＧ−７ノリカゲルカラムにて
クロマトグラフィーに付す。２０〜５０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離して、２２０〃９の所望標記酸を得る。

丞晶（Ｃ７４Ｈ３ｏＯ４として） 計算値：Ｃ７５，３６、Ｈ７，９１ 実測値：Ｃ７５，７４、Ｉ−１７、７３ＴＬＣ（５０％
酢酸エチル／ヘキザ：ｚ）：Ｒｆ＝　Ｏ１９゜ 実施例２ ［：ｌ５−（１α、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（ＩＥ、
３Ｒ，４Ｓ）、４　ａ　）　）−７−Ｃ３−（３−ヒド
ロキシ−４−フェニル　１　ペンテニル）−７−オキサ
ビシクロ〔２２１〕ヘプト２−イル）−２，５−ヘプタ
ジエン酸の製造・− Ａ、（Ｉα、２β（Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ、３　Ｒ，４Ｓ
）。

４α）−７−（３（３−テトラヒドロビラニルオキシー
４−フェニル−１−ペンテニル）−７−オキサビンクロ
（２，２，１）ヘプト−２−イルツー２−セレノフェニ
ル−５−ヘプテン酸 １２ｍＱの蒸留Ｔ　ＨＦおよび３ｒｔｔＱの水中の１．
３６２の実施例ＩＣのセレノ−エステル（〜２ミリモル
）の溶液に、攪拌下９ｍＱのＩＮ−水酸化リチウム水溶
液を加える。不均質反応混合物をアルゴン雰囲気上室温
にて２日間攪拌し、これに２Ｎ−塩酸を注意深く加えて
酸性化する。エーテルで抽出（３回）し、エーテル抽出
物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、最後に減圧濃縮
して１２７ｇの所望標記酸を無色油状物で得る。

Ｂ、（ｌα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（ＩＥ、３Ｒ。

４５）、４α）−７−（３−（３−テトラヒドロビラニ
ルオキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）−７−オキ
サビシクロＣ２，２，１）ヘプト−２−イル）−２，５
−ヘプタジエン酸 １０ｔｈＱの蒸留ＴＨＦ中の４２３ｍｇの標記Δα−セ
レノフェニル酸（０，６８ミリモル）の溶液を０〜５℃
にて、５００μｇの過酸化水素３０％水溶液で処理する
。２・３分後冷却浴を取外し、反応混合物を室温で１時
間攪拌する。次いて、これをエーテルで希釈し、水で数
回洗う。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧濃縮する。

粗Ｍｊ状物をＣＣ−７ンリカゲルカラムにてクロマトグ
ラフィーに付し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶離して２６０１１ｇの標記酸（〜１０％の標記Ｃ酸を
含む）を得る。

Ｃ，（ｌ５−（Ｉα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（ＩＥ
、３Ｒ，４Ｓ）、４α）：］−７−（３−（３−ヒドロ
キシ−４＝フェニル−１−ペンテニル）−７−オキサビ
シクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル）−２，５−ヘ
プタジエン酸 １０ｍＱのジノｌ−キシエタン中の２６０ｉ＠の標記Ｂ
α、β−不飽和酸の溶液を室温にて、３ｍＱの２Ｎ塩酸
で処理する。室温で８時間攪拌後、反応混合物をエーテ
ルで希釈し、水で十分に洗う。水性層をエーテルて２回
再抽出する。集めた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
」二で乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をＣＣ７シリカゲ
ルカラムにてクロマトグラフィーに付し、２０〜５０％
酢酸エチル／ヘキサンて溶離して１７０ｘ９の標記２．
３−デヒドロ酸を泡状物で得る。

元素分析（Ｃ，，１−１３，０，・０．２Ｈ２０として
）計算値Ｃ７／１．６４、Ｈ７，９３ 実測値Ｃ７４，６４、Ｈ７，８５ ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）：Ｒ丁−〇、２
０゜ 実施例３ （Ｉｓ−（Ｉα、２β（５Ｚ）、３β（ＩＥ、３Ｒ，４
Ｓ）、４α））−７−（３−（３−ヒト１ノギン−３−
フェニル−■−プロペニル）−７−オキサビシクロ（２
，２゜１〕ヘプト−２−イル）−３，５−ヘプタジエン
酸の製造８− ２−フェニルプロピオン酸の代わりに安息香酸を用いる
以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例４ （Ｉ　Ｓ−（ｌα、２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ、３　
Ｒ，４Ｓ）、４α））−７−（３−（３−ヒドロキシ−
４−フェニル−１−ブ、ｔニル）−７−オキサビシクロ
（２，２，１）ヘプト−２−イル）−３，５−ヘプタジ
エン酸の製造。

２−フェニルプロピオン酸の代わりにフェニル酢酸を用
いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例５ （Ｉｓ−（１α、２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ、３　Ｒ
，４Ｓ）、４α））−７−（３−（３−ヒドロキシ−３
−シクロへキシル−１−プロペニル）−７−オキサピノ
クロ（２，２，１）ヘプト　２−イル）−３，５へブタ
ジェン酸の製造ニー ２−フェニルプロピオン酸の代わりにンクロヘキソルカ
ルボン酸を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化
合物を得る。

実施例６ （Ｉ　Ｓ−（Ｉα、２β（５Ｚ）、３β（ＩＥ、３Ｒ，
４Ｓ）、４α））７（３（３化ドロギン　４−フクロペ
ンチル−１−ブテニル）−７−オキサビンクロ〔２２，
１）ヘプト−２−イル）−３，５−ヘプタジエン酸の製
造− ２−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロペンヂル酢
酸を用いろ以外は、実施例１と同様にして標記化合物を
得る。

実施例７ １：ｌＳ　〔Ｉα、２β（５Ｚ）、３β（ＩＥ、３Ｒ，
／ＩＳ）、４α））−７−（３−（３−ヒドロキシ−１
，５へギザンエニル）−７−オキサビシクロ（２，２，
１）ヘプト−２−イル：］−３．５−ヘプタノエン酸の
製造２−フェニルプロピオン酸の代わりに２−プロペニ
ルカルホン酸を用いる以外は、実施例１と同様にして標
記化合物を得る。

実施例８ （Ｉｓ−（ｌα、２β（５Ｚ）、３β（ＩＥ、３Ｒ，４
Ｓ）、４α））−７−（３−（３−ヒトロギノー１−ノ
ネニル）−７−オキサビシクロ［：２．２．１）ヘプト
　２イル）−３，５−ヘプタジエン酸の製造　−２−フ
ェニルプロピオン酸の代わりにヘギザンカルポン酸を用
いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例９ （ｌ　Ｓ−（Ｉα、２β（５７，）、３β（ＩＥ、３Ｒ
，４Ｓ）、４α）　〕−〕７−Ｃ３−（３−ヒドロキシ
川　ペンテニル）−７−オキサビシクロ（２，２，１）
ヘプト−２−イル）−３，５−ヘプタノエン酸の製造−
２−フェニルプロピオン酸の代わりにプロピオン酸を用
いろ以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例１０ （Ｉｓ〜〔ｌα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（１１号、
３Ｒ，＋　Ｓ１４α’１）７（３（３−ヒト〔１ギン　
３−フェニル−１−プロペニル）−７−オキザヒノク［
ｌ〔２２，１）ヘプト−２イル〕　２，５−ヘプタノ」
−ン酸の製造、− ２フェニルプロピオン酸の代わりに安１ｅ、青酸を用い
ろ以外は、実施例１および２と同様１こして標記化合物
を得ろ。

実施例ＩＩ （ｌＳ−（Ｉα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（ｌＥ、３
Ｒ，４Ｓ）、４α））ｌ−７−１：　３−（３化ドロキ
ン−３−シクロヘギノル用−プロペニル）−７−Ｊ−キ
づ一ヒ゛ンクロ〔２２ロヘプト−２イル〕−２．５−ヘ
プタジエン酸の製造、− ２−フェニルプロピオン酸の代わりにツタ〔ｌヘキシル
プノルホン酸を用いろ以夕１は、実施例１才ｊ、Ｌび２
と同様にして標記化合物を得る。

実施例１２ ［Ｉ　Ｓ−（ｌα、２β（２Ｅ、５７．）、３β（ｌＥ
、３Ｒ，４Ｓ）、４α）：１−７−〔３−（３化トロキ
ノ−３−シクロへブチル−１−プロペニル）−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル）−２，５
−ヘプタジエン酸の製造− ２−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロへプヂルカ
ルポン酸を用いる以外は、実施例口うよび２と同様にし
て標記化合物を得ろ。

実施例１３ （Ｉｓ（ｌα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（ＩＩε、３
Ｒ，４Ｓ）、４α））−７−［３−（３ヒトロキハ４ノ
タロペンチルー１−ブテニル）−７オキサビシクロ（２
，２，１）ヘプト−２−イル）−２，５−’＼ブタジェ
ン酸の製造・− ２−フェニルプロピオン酸の代わりにツタＣ）ペンデル
酢酸を用いる以外は、実施例１および２と同様にして標
記化合物を得る。

実施例１４ （Ｉ　Ｓ−（Ｉα、２β（２Ｅ、５７．）、３β（Ｉ　
Ｅ、３Ｒ，４Ｓ）、４α））−７−（３−（３化トロキ
ノ−１゜６−ヘプタジェニル）−７−オキサビシクロ〔
２２゜ｌ〕ヘプト−２−イル）−２，５−ヘプタノエン
酸の製造・− ２−フェニルプロピオン酸のイ曳わり１こ３−ブ′テニ
ールカルポン酸を用いる以外は、実施例１Ｊｊよひ２と
同様にして標記化合物を得ろ。

実施例１５ （Ｉｓ　（ｌα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（ＩＩう、
３Ｒ，４Ｓ）、４α））−７−Ｃ３−（３−ヒドロキシ
−１−ヘキセニル）−７−オキサビシクロ（２，２，１
）ヘプト２　イル〕　２．５−ヘプタノエン酸の製造−
２−フェニルプロピオン酸の代わりにプロピオ　。

ン酸を用いる以外は、実施例１および２と同様にして標
記化合物を得る。

実施例１６ （Ｉ　α。２β（５Ｚ）、３β（３ｒ（，４Ｓ）、４　
Ｕ　：１７（３−（３−ヒトロギノー４−フェニルーＩ
−ペンデル）−７オキザビノクロＣ２，２，］　）］ヘ
プトー２イル３．５−ヘプタノエン酸の製造−Ａ、（Ｉ
　Ｓ−（Ｉ　α、２β（Ｚ）、３β（４Ｓ）、４　ａ　
））−７−（３−（３−オギ゛へ４−フェニルー１−ペ
ンデル）−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト２
−イルクー５−ヘプテン酸メチルエステル １２〃ρの乾燥Ｔ　ＨＦ中の６８６ｉｙの純真化第−銅
（４８ミリモル）の懸濁液を０〜５°Ｃて冷却し、これ
に攪拌下レッド（ｒｅｄ）　−Ａ　Ｑ　（ソジウム・ヒ
ス（２−メトキノエトキシ）アルミニウムハイドライド
〕の３５Ｍトルエン溶液１．３５ｕｌ！を滴ドー４′ろ
。溶液を０〜５℃で３０分間攪拌し、次いてこれを一７
８°Ｃに冷却し、２ｎρのｎ−ブタノール（１８ミリモ
ル）を急速に加えた後、４Ｈの乾燥Ｔ　ＨＦ中の４７６
尻９の実施例ＩＡ（３）のエノン（１２ミリモル）の溶
液を加えろ。−７８℃で１０分後、反応混合物を一２０
℃に温め、別途１時間放置する。

反応混合物にＴＯｍσの水を加えて反応を抑え、次いて
これを飽和塩化アンモニウト溶液にｄニき、」−−チル
で３回抽出する。ニーアル抽出物を無水硫酸マクネンウ
ム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。４ｓｏｍ
ｇの所望標記ケ１−ンが無色油状物で得られる（収率１
００％）。

Ｂ、［ｌ５−（Ｉα、２β（Ｚ）、３β（３Ｒ，４Ｓ）
。

４　Ｕ　））−７−（３−（３−ヒドロキシ　４−フェ
ニル−１−ペンチル）−７−オギザヒノク〔）（２，２
，１）ｌ＼ブドー２−イルツー５−ヘプテン酸メヂルエ
ステル２ｍＱのメタノールおにび２ｎ０．の乾燥′Ｉ″
ＩＩ　Ｆ中の４００ｍ９の標記Ａケトン（１ミリモル）
の溶液に、攪拌下４００友ｇの塩化セリン（Ｉｌｌ）・
水和物を加える。室温で１０分間攪拌後、反応混合物を
一５０℃に冷却し、反応混合物に４０ｍ９のホウ水素化
すトリウム固体（〜１ミリモル）を加える。反応混合物
を一５０°Ｃで４５分間攪拌し、次いで５ｍＱのアセト
ンを加えて過剰のホウ水素化物を破壊する。

混合物を一５０℃で更に５分間攪拌する。冷却浴を取外
し、反応混合物を蒸発乾固する。１′１残渣をエーテル
で希釈し、ＩＮ−塩酸で洗う。エーテル抽出物を無水Ｍ
ｇＳＯ４１て乾燥し、減圧濃縮ずろ。

粗残渣をノリカケルカラムにてクロマトグラフィーに（
＝ｔ　Ｌ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘギザンで溶離し
て所望の標記３Ｒ−アルコールを得る。

Ｃ，（ｌα、２β（５Ｚ）、３β（３Ｒ，４Ｓ）、４α
〕−７４３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペ
ンデル）−７−オキサビシクロ（２，２，１：ｌヘプト
−２イル）−３，５−ヘプタジエン酸 実施例ＩＡアルコールの代わりに上記Ｂアルコールを用
いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例Ｉ７ 〔Ｉα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（３Ｒ，４Ｓ）、４
α）−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１
−ペンチル）−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプ
ト−２−イル）−２，５−ヘプタンエン酸の製造・一実
施例ＩＡアルコールの代わりに実施例１６Ｂアルコール
を用いる以外は、実施例１６、ＩＡ〜Ｃおよび２と同様
にして標記化合物を得る。

実施例１８ （Ｉｓ−（Ｉα、２β（５Ｚ）、３β（４Ｓ）、４α〕
〕−７−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−
プロピル）・７〜オキサビンクロＣ２，２，ｌｌＡ、７
’１２−イル）−３，５−ヘプタジエン酸の製造、−２
−フェニルプロピオン酸の代わりに安息香酸を用いる以
外は、実施例１６および１と同様にして標記化合物を得
る。

実施例１９ ＣＩ　Ｓ−（Ｉα、２β（５Ｚ）、３β（／Ｉｓ）、４
α〕〕−７−〔３−（３−ヒドロキシ−４〜フェニル−
Ｉ−ブチル〕−７−オキサビシクロＣ２，２，１）ヘプ
ト−２−イル）−３，５−ヘプタジエン酸の製造、−２
−フェニルプロピオン酸の代わりにフェニル酢酸を用い
る以外は、実施例１６および１と同様にして標記化合物
を得る。

実施例２０ （Ｉｓ−（Ｉα、２β（５Ｚ）、３β（４Ｓ）、４α〕
〕−７−（３−（３−ヒドロキシ−３−シクロへキンル
ー１−プロピル）−７−オキサビシクロ（２，２，１）
ヘプト−２−イル）−３，５−ヘプタノエン酸の製造・
−２−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロへキノル
カルボン酸を用いる以外は、実施例１６およびＩと同様
にして標記化合物を得る。

実施例２１ （Ｉｓ−（Ｉα、２β（５Ｚ）、３β（４Ｓ）、４α〕
〕−７−（３−（３−ヒトロギシー４−ノクロペンチル
ー１−ブチル）−７−オキサビンクロ（２，２，１）ヘ
プト−２−イル）−３，５−ヘプタジエン酸の製造ニー
２−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロペンデル酢
酸を用いる以外は、実施例１６およびｌと同様にして標
記化合物を得る。

実施例２２ ＣＩＳ−、ＣＩα、２β（５Ｚ）、３β（４Ｓ）、４α
〕〕−７−（３−（３化トロキン−５−／＼キセニル）
−７−オキサビシクロ（２，２，ｆ、！ヘプトー２−イ
ル〕−３゜５−へブタジェン酸の製造、− ２−フェニルプロピオン酸の代わりに２−プロペニルカ
ルボン酸を用いる以外は、実施例１６およびｌと同様に
して標記化合物を得る。

実施例２３ （Ｉ　Ｓ−Ｃ１ａ、２ＢＣ５Ｚ）、３β（４Ｓ）、４ａ
））−７−Ｃ３−（３化ドロキノ−１−ノニル）−７−
オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル）−３
，５−ヘプタジエン酸の製造− ２−フェニルプロピオン酸の代わりにヘキサンカルボン
酸を用いる以外は、実施例１６および１と同様にして標
記化合物を得る。

実施例２４ （ｌ　Ｓ−（ｌ　ａ、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（４，
Ｓ）。

４α））−７−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニル
−Ｉ−プロピル）−７−オキサビンクロ（２，２，１）
へブドー２−イル）−２，５−ヘプタジエン酸の製造・
−２−フェニルプロピオン酸の代わりに安息香酸を用い
ろ以外は、実施例１６．１７、ＩＡ−Ｃおよび２と同様
にして標記化合物を得る。

実施例２５ （Ｉ　Ｓ−ＣＩα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（４Ｓ）
。

４α））−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル
−１−ブチル）ニアーオキサピノクロ（２，２，１）ヘ
プト−２−イル）−２，５−ヘプタジエン酸の製造−２
−フェニルプロピオン酸の代わりにフェニル酢酸を用い
る以外は、実施例１６．１７、ＩＡ〜Ｃおよび２と同様
にして標記化合物を得る。

実施例２６ （Ｉｓ−（Ｉα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（４Ｓ）。

４α）Ｌ７−（３−（３〜ヒドロキシ−３−シクロへキ
ノルー１−プロピル）−７−オキサピノクロ〔２，２１
〕ヘプト−２−イル）−２，５−ヘプタジエン酸の製造
ニー ２−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロヘキシルカ
ルポン酸を用いる以外は、実施例１６．１７、ＩＡ−Ｃ
および２と同様にして標記化合物を得る。

実施例２７ （Ｉ　Ｓ−（Ｉα、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（４Ｓ）
。

４α））−７−（３−（３−ヒドロキシ−１−ヘキシル
）−７−オキサビシクロ［２，２，１）ヘプト−２−イ
ル）−２，５−ヘプタジエン酸の製造− ２−フェニルプロピオン酸の代わりにプロピオン酸を用
いる以外は、実施例１６．１７、ＩＡ〜Ｃおよび２と同
様にして標記化合物を得る。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 〔式中、Ａは単結合または−ＣＨ２−１Ａが−ｃＬ−の
   ときｍは０およびＡが単結合のときｍはＩ、Ｂは−ＣＨ
   −ＣＨ−または−（ＣＨ２）２−１ＲはＩ］、低級アル
   ギルまたはアルカリ金属、およびＲ１は低級アルキル、
   アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
   ルアルキルまたは低級アルケニルであろ〕 で示される化合物、またはその立体異性体。 ２　Ａが単結合で、ｍが１である前記第１項記載の化合
   物。 ３、Ａが−ＣＨｘ−で、ｍが０である前記第１項記載の
   化合物。 ４、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記第１項記載の化合物
   。 ５、Ｒ’がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまた
   は１．１−ジメチルペンチルである前記第４項記載の化
   合物。 ６、（ＩＳ−［１α、２β（５Ｚ）、３β（ＩＥ、３Ｒ
   ，４Ｓ）、４α））−７−（３−（３−ヒドロキシ−４
   −フェニル−１−ペンテニル）−７−オキサビンクロ（
   ２，２，１）ヘプト−２−イル）−３，５−ヘプタジエ
   ン酸またはそのメチルもしくはエチルエステルである前
   記第１項記載の化合物またはその立体異性体。 ７、（Ｉｓ−（：１α、２β（２Ｅ、５Ｚ）、３β（ｌ
   Ｅ’、３　Ｒ，４Ｓ）、４α））−７−Ｃ３−（３−ヒ
   ドロキシ−４−フェニル−Ｉ−ペンテニル）−７−オキ
   サビンクロ（２，２，’ｌ）ヘプト−２−イル）−２，
   ５−ヘプタジエン酸である前記第１項記載の化合物また
   はその立体異性体。