JPS60237019A - 本態性高血圧治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、チルグリッド（Ｔｅｒｇｕｒｉｄ）及びその
生理学的認容性塩を含有する本態性高血圧治療剤に関す
る。

従来の技術 チルグリッド［３−（６−メチルエルザリン−８α−イ
ル）−１，１−ジエチル尿素〕自体及びこのものを動物
及び人間に経口投与する際の、ドー・ξミン受容器にお
けるこのものの部分的主動作用に基く埋着床及び乳汁分
泌阻止作用並びに抗精神病作用は公知である（西独国特
許第２２３８５４０号明細書、西独国特許公開第３１２
９７１４号明細書）。

生理学的認容性塩としてはチルグリッドと無機酸及び有
機酸との塩が適当である。塩形成のためには例えば、塩
酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、グルコヘプタン酸
、コ・・り酸、酒石酸、マレイン酸等が適当である。好
ましい塩はテルグリンドー二水素燐酸塩である。

ドー・ξミン主動薬が一つには血管の直接的拡張により
、二つには交感神経末端からのノルアドレナリン放出の
減少により血圧降下をもたらすことは公知である〔カベ
口（Ｃａｖｅｒｏ　）　Ｉ・等、ライフ・サイエンス（
Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　）、３１．９３９〜９４８
頁及び１０５９〜１０６９頁（１９８２年）〕。

また前記理由から、人間医学では高血圧治療のだめにす
でに、種々の麦角アルカロイドのようなドー・ξミン主
動薬、例えばブロモクリプチン（Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔ
ｉｎ　）又はリスウリソド（Ｌｉｓｕｒｉｄ）モ使用さ
れた〔スタンプＫ　、　Ｏ、、コロソホ（Ｋｏｌｌｏｃ
ｈ　）　Ｒ、ヒグチ（Ｈｉｇｕｃｈｉ　）　Ｍ　、　Ｋ
　、、クルツク（Ｋｒｕｃｋ　）　Ｆ、、ヴエンター（
Ｖｅｔｔｅｒ　）　Ｈ８：ハイノξ−プロラクチネミア
・アンド・アンチハイノミ−テンシブ・エフェクト・オ
ブ・ブロモクリソチン・イン・エソセンシャル・ハイノ
ミ−テンション（Ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｍｅｍｉ
ａ　ａｎｄａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｅｆｆ
ｅｃｔ　ｏｆ　ｂｒｏｍｏｃｒｙｐｔｉｎｅｉｎ　ｅｓ
ｓｅｎｔｉａｌ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　）、Ｌａ
ｎｃｅｔ　２　：２１１．１９７７］。

しかしこれらの化合物は、最後野（Ａｒｅａｐｏｓｔｒ
ｅｍａ）におけるドーノξミン受容器の同時刺戟のため
に望ましくない副作用として嘔吐を予期しなければなら
々いという欠点を有する。

発明の解決しようとする問題点 本発明の課題は、前記欠点を克服する血圧降下性薬剤を
製造することである。

問題一点を解決するだめの手段 ところで、チルグリッドが、催吐的副作用を起こすこと
なく抗高血圧作用を有することが判明した。

チルグリッドは動物の薬理的試験において、ウイークス
（Ｗｅｅｋｓ　）により改良された方法により準備され
た自発的高血圧ラットにつぃて用量依存的血圧降下を示
した［　Ｗｅｅｋｓ　Ｊ、Ｒ，、ルーチン・ディレクト
・メジャーメント・オブ・アーチイアリアル・プレツシ
ヤー・イン・アンイースセタイズド・う７７　（Ｒｏｕ
ｔｉｎｅ　ＤｉｒｅｃｔＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｏｆ
　Ａｒｔｅｒｉａｌ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　１ｎＵｎａｅ
ｓｔｈｅｔｉｚｅｄ　Ｒａｔｓ）　Ｐｒｏｃ、Ｓ、Ｅｘ
ｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ。

−１Ｏ４：　６４６〜６４８頁、１９６０〕。

血圧降下作用及び同作用の用量依存関係を検べろだめに
は次の薬理試験を行った： 体重約３００．Ｖの雄のＳ　Ｈラントの場合には、挿入
された動脈カテーテルを用いて平均動脈血圧、収縮期血
圧及び拡張期血圧を測定した。２００μｇ／　Ｋｇ体重
（ＫＭ）の用量のチルグリッドを頚静脈に配置したカテ
ーテルにより巨丸（Ｂｏｎｕｓ）で投与した。

ドーノクミン拮抗薬ハロ＜リドール（Ｈａｌｏｐｅｒｉ
ｄｏｌ）（１ｍｇ／Ｋｑｉ　、ｐ　、）を、チルグリッ
ドの静脈内注射４５分前に投与した。

チルグリッドは使用した用量で二段階血圧降下を惹起す
るが、この血圧降下はハロペリドールの前投与によって
大抵拮抗されうる。

前記のように準備した雄のＳＨラットにそれぞれ１０．
７５．１５０及び２２５μｇ／　Ｋり体重のチルグリッ
ドを与えた。チルグリッドは用量依存血圧降下を起こし
、血圧降下の最大は１５０μｇ／　Ｋｇ体重の際にすで
に達成される。用量を２２５μｇ／　Ｋｇ体重に高める
ことによって明らかに抗高血圧の段階の僅かの延長も認
められる。

血圧降下の最大は出発値の約２８〜３０％である。この
水準はチルグリッド適用後１３分で得られる。

心拍数はチルグリッドによって用量依存的に高められる
。この心拍数の増大は適用後１３分ですでに次第に減少
１．岳大血圧降下前に一時的に起る。

また心臓動態及び血液動態に対するチルグリッドの作用
を、体重約３０Ｃ１で正常血圧の雄ラットについて検べ
た。

ラット全Ｎａ−フェントノζルビタール（Ｐｈｅｎｔ。

ｂａｒｂｉｔａｌ）　７０〜１００　ｍｇ／　Ｋ９体重
で麻酔した。

血圧測定のためにカテーテルを大腿動脈を介して腹大動
脈中に差込んだ。被検物質注射用カテーテルは右大腿静
脈内に配置した。カテーテルにより左心室で左心室圧を
検べ、それからｄｐ／ｄｔ　を導出することができた。

心臓の毎分拍ａＸ 出量を低温希釈法を用いて測定した。ＥＫＧの記録（心
臓で導出）から心拍数を決定した。

チルグリッド１５０μｇ／　Ｋｇ体重は、麻酔ラットに
関して約５分間持続する、平均動脈抽圧の短期間の降下
を起した。最大血圧降下は出発値のほぼ４０％である。

末梢血管抵抗は当初出発値の約４０％減少するが、５分
後にはすでに再び出発値の７５チに上昇する。

心拍数には影響はない。同時に血圧と共にｄｐ／ａｔ　
も減少するが、これは血圧によって生じる後負荷減少（
Ａｆｅｒｌｏａｄｒｅｄｕｋｔｉｏｎ　）によって説明
することができる。

さらにα１−抗アドレナリン作用及び直接ｉｎ管拡張作
用を、分離して、螺旋状に切断したラットの大動脈線条
で、ノルアドレナリンｌ　Ｑ−７ｍｏｌ／を浴液で誘導
された収縮の作用によって、チルグリッド１０−〜３×
ｌＯｍｏ１／ｌについてシルトゴット（Ｆｕｒｃｈｇｏ
ｔｔ　）の方Ｌｃフルヒゴ７１−　Ｒ、Ｆ　、、ノＳ−
ドラコン（Ｂｈａｄｒａｋｏｎ）Ｓ、。

Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｔｒｉｐｓ　ｏｆ　ｒａｂ
ｂｉｔ　ａｏｒｔａ　ｔ。

ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ、　１ｓｏｐｒｏｐｙｌａｒｔ
ｅｒｅｎｏｌ、　ｓｏｄｉｕｍｎｉｔｒｊｔｅ　ａｎｄ
　ｏｔｈｅｒ　ｄｒｕｇｓ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
１０８：１２９〜１４３頁、１９５３］に従って検べた
。

α１−抗アドレナリン作用強度（ｐＡ２値の測定）は、
アランラクスハナ（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）及び／
ルド（５ｃｈｉｌｄ）の方法〔アランラクスハナ、０．
。

シルトＨ、Ｏ、；　Ｓｏｍｅ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖ
ｅ　ｕｓｅｓ　ｏｆｄｒｕｇ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ
、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｌ　４−　：　
４８〜５８（１９５９））により測定した。

直接血管拡張性はラソＩ・のに−ｌ−復極大動脈線条に
ついて検べた チルグリッド゛は、ノルアドレナリン用量作用曲線を右
方にずらず結果、チルグリッドのｐＡ２値は７９９であ
る。しかしチルグリッド投与後のに１ｉ極大動脈線条の
収縮作用は認められ々かった。

動物実験による循環薬理試験の結果から、チルグリッド
を用いるとドー・♀ミン主動作用により血圧降下が達成
されると結論される。これに対してα−抗アドＶナリン
作用は血圧降下に対して殆ど貢献し々い。

ドーパミン主動作用は、人間薬理学的交叉研究法（Ｃｒ
ｏｓｓ−ｏｖｅｒ−８ｔｕｄｉｅ　）で１５人の普通緊
張型被検者について確認された、この際ドー・ξミン主
動作用の・ξラメーターとして就中ゾロラ　（クチン低
下が利用された。血漿プロラクチンンベルは、０．２．
０５及び１０ｍｇの１回経口投与後に２４時間壕でに投
与ごとに用量依存的に低下された。ただチルグリッドｌ
　ｍ＆の投与後には２〜１５人の普通緊張型被検者にお
いて直立住血圧降下及び軽い嘔気が認められた。その他
の場合にはこれらの被検者の血圧及び心拍数に悪影響は
なかった。

以」二から動物実験による所見と同様に、チルグリッド
は、ドーパミン主動作用により高抑圧患者については血
圧降下をもたらすが、正常血圧者については血圧降下を
惹起しない薬剤であり、この際頻繁ｆｘ嘔吐の危険は血
圧降下範囲では予想されないという結論に彦る。

チルグリッドを基剤とする薬剤は治療の実地においては
、皮下、筋肉内、静脈内的及び就中経口的に適用されう
る。毎日用量は０．１〜］−、０ｍ９である。

薬剤スＲンヤリテイーの製造は、自体公知の方法で、チ
ルグリッドを薬学で常用の賦形剤、希釈剤、矯味剤等と
一緒に加工することによって行われる。注射用には特に
水性の溶液及び懸濁液が適当であるが、壕だ油性溶液及
び懸濁液であってもよい。筋肉内デボー製剤の製造のた
めに作用物質を常法により脂肪油で懸濁するか又は溶解
することもできる。

本発明による薬剤は、特に錠剤、カプセル、糖衣丸、丸
薬、懸濁液及び溶液の形で経口適用に適当である。しか
し寸だ、常法で例えば水素化脂肪を加えかつ樹脂形成剤
及びランクと共に加工することによって得られろ経口遅
延剤の形も適当である。経口適用用滴剤は油中の作用物
質の溶液又は懸濁液によって矯味剤及び／又は可溶化剤
の添加下に製造することができる。

代　理　人　弁理士　矢　野　敏　雄 （ほか１名） 第１頁の続き ＠発明者　ギュンター・シュトラ　ドイツ　１００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　チルグリッド及びその生理学認容性塩を含有する
   本態性高血圧治療剤。 ２、人間医学でチルグリッドが０．１〜１．０９／日の
   用量で適用される特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 ３、　チルグリッドが単独で又は他の生薬的助剤と一緒
   に調剤されている特許請求の範囲第１項記載の治療剤。