JPS60239421A - 創傷の肉芽および上皮形成を促進させるための局所性調合薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 遣＝；コし 細胞培養に関しての試験管内実験から、Ｃ〔ｊ２＋イオ
ンが細胞分裂に影響を及ぼすことは公知である（グロセ
デュア　ナチュラル　アカデミ−サ１　イエンス（Ｐｒ
ｏｃ、Ｎａｔ、、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　７　’＃　６
７５〜６７９負）。細胞外に＋濃度を上昇させることに
よって、膜電位を消極させることができることも公知で
ある。しかし、創傷の肉芽および上皮形成に及はすこれ
らの影響に関しては今まで研究されていない。広範な研
究によって、培養細胞の増殖に最適であることが立証さ
れているＣａ”濃度または増力口されたＣａ２＋濃度の
いずれも、創傷の治癒に対して促進もしくは抑制的の影
響も及ぼさないことが読切されている。

細胞外間隙に生理的量のカリウムを添加した場合、たと
え同時に最適の細胞外Ｃａ”＋濃度が供給されたとして
も創傷の治癒を促進させない。

驚ろくべきことに、全く特定の１１［比でＣａ”とに＋
イオンとを組合せたとき、理想的のモル比では一様に高
い効力で、創傷の肉芽および上皮形成に篤ろくほどすぐ
れた影響を及はし、従って、創傷治癒の促進用として買
重な薬剤となることがはじめて見出された。

これらの濃度比は、水性電解質溶液中に含有されている
水に関連して２０〜１００　ｍＭのＣａ２＋イオンと２
５〜６３　ｍＭのに＋イオンとを含有する水性電解質溶
液を創傷の狭面に直接接触させることによって達成され
る。

電解質溶液自体は、創傷の滲出物および（または）創傷
に付７１０的に適用された水性調合薬のいずれから構成
されていてもよい。

前者の場合は、１：６〜４：１のモル比の生理学的に適
合性のＣａ−塩とに一塩とが固体キャリヤーと共に、創
傷滲出物中でＣａ−塩とに一塩とが上記の濃度を示す溶
液を形成するような量で創傷に適用される。しかし、創
傷滲出物の量は変化し、正確には評価することができず
、乾燥デル、粉末、イオン交換体、羊毛、含浸した創傷
包帯、多糖類もしくは類似の乾燥調剤は、本発明による
濃度を達成し、その濃度を長時間に亘って維持すること
な必すしも保証しない。

さらに有用な調剤は、乾燥形態で市販されているが使用
する前に比較的正確に定められた水と混１工い調剤であ
る。この棹の調剤の一例は、西ドイツ国公開特許明細書
第２８　４９　５７０号に記載されている乾燥デルであ
る。

乾燥キャリヤーが最初から所望の比のＣａ２＋とに＋イ
オンとを含有する水で都合よく湿されている混合形態の
ものも可能であろう。この種の形態の代表的なものは例
えばイオン交換体、デルクロマトグラフィーに好適なゲ
ル（モレキュラーシープ）もしくは簡単な固体、例えば
最初に湿らせ、滅菌状態で密刺しである織物の創傷用包
帯である。

後者の製剤はすでにそれ自体が典型的の水性調合薬であ
る。この調合薬は、キャリヤーとして主として水を含有
し、所望によって他の賦形剤および（または）活性成分
にＤ口えてＣａ２＋イオンとに＋イオンとを、それぞれ
２０〜１００　ｍＭおよび２５〜６０　ｍＭの濃度で含
有する。この場合の好ましい濃度範囲は、２５〜３５　
ｍＭのＣａ”＋イオンおよび６５〜４５　ｍＭのに＋イ
オンである。特に好ましい範囲は、３０　ｍＭ　Ｃａ２
＋イオン：　４　［］　ｍＭ　Ｋ＋イオン比である。

本発明によるモルイオン濃度に調整できる含水量を有す
るすべての調合薬は、水性調剤として役立つ。単純な水
性溶液以外に、粘稠な溶液、分散系または泡でもよいロ
ーションまたは油中水型エマルションでもよい。

例えはホリアク１１ルアミド／寒天ｒルのような上記の
ｒル状円剤は、創傷に特に良好な許容性があり、従って
好ましい。

創傷の肉芽および上皮形成を促進させる前記の調合薬の
奸才しい製造方法は、所望により他の賦形剤および（ま
たは）活性成分に７１０えて、一般に公知の方法でＣａ
２＋およびに＋イオンを形成する薬理学的に適合性のあ
る塩を、水含量に関連して２０〜１０口（ミリモル）の
Ｃａ”および２５〜６０（ミリモル）のに＋イオンのａ
度で水性の製薬用キャリヤーに添〃口し、これらイオン
を水性相中に均一に分布させることを特徴とする。

使用できる薬理学的に適合性のある塩は、主とし℃塩化
物および燐酸塩であるが、例えはクエン酸塩、マレイン
酸塩、コハク酸塩のような他の無機もしくは有機塩また
は同様な塩もそれらが組織に対して許容性があり、かつ
解離性であれば使用できる。

水性調剤の場合には、水性相を等強性 （１ｓｏｔ、ｏｎｉｚｅ　）にすることが有用である。

異質のイオンの介入を避けるために、等強化はグルコー
スで行うのが好ましい。Ｃａ２＋とに＋イオンとに加え
て添加されたカチオｙ性電解質の及ぼしうる影響に関し
ては今までに研究されていない。多くの場合、電解質に
対する皮堝の透過性な増加させるテンサイド（ｚｅｎｓ
ｉｄｅｓ　）　を添〃口することも役立つ。

本発明による上記の調剤の効果は、細胞外間隙における
特許請求範囲に示したＣａ２＋イオン：に＋イオンの比
にもっばら依存するから、前記のイオンを独占的活性成
分として含有するような調剤も、もちろん十分に効果が
ある。しかし、ある場合には、例えば抗生物質、靜真菌
剤または表面麻酔剤のような追加の活性成分の添加も望
ましい。

上記の調合剤の機構を研究することによって、創傷の肉
芽および上皮形成の促進に対する陽性の効果は、Ｃａ＋
＋とに＋イオンとの存在下だけで起こるのみならず、細
胞膜のカルシウム透過性が増加することができるような
すべての場合に起こることが見出されている。

このことは、他の活性もしくは補助物質に加えて、Ｃａ
”　：　Ｋ＋のモル比が１：３〜４：１の薬理学的に許
容されるイオン化性Ｃａ”　＋−塩とに＋−塩とから成
る活性物質の混合物０゜２〜１０重量％な薬理学的に許
容されるキャリヤー中に均一に分布させる（Ｋ＋−イオ
／を原形質膜中のいわゆるカルシウム通路を開口するた
めに用いる）ことによって前記のように達成されるのみ
ならず、上記の活性物質の混合物の代りに、０．１〜５
０　ｍＭの濃度のカルシウム塩と組合された３　Ｘ　１
０−８〜６×１０−’Ｍの濃度のＣａ２＋−イオノフオ
ア（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ　）か、または、５Ｘ１０−３
〜２Ｘ１０−２Ｍの濃度のに＋−イオンと１０−”Ｍ　
〜３Ｘ１０−２Ｍの濃度のＣａ”−イオンとの存在下の
１０−５〜１０’Ｍのａ度のカルシウム−アゴニス）　
（ａｇｏｎｉｓｚ　）のいずれかを薬理学的に許容され
るキャリヤー中に均一に分布させることによっても達成
できる。

Ｃａ　−イオノフオアは、原形質膜にカルシウムに対す
る透過性を選択的に与える化合物である。

かようなイオノフオアは、例えばＡ　２ろ　１８７（ヘ
キスト社文献第８１５４−１０８２号）として公知であ
る抗生物質、６ｓ〔６α（２ｓ＊、６ｓ＊）８β（Ｒ＊
）、９β、１１α〕−５−メチルアミノ−２−［３，９
，１１−）リメチル−８−〔１−メチル−２−オキソ−
３−（ＩＨ−ビロール−２−イル）エチル）−１，７−
シオキサスビロし５゜５〕ウンデンー２−イル〕メチル
〕ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸である。

カルシウムとの組合せにおいて本発明にょるＡ２３１８
７は、り　Ｘ　１０−８〜３　Ｘ　１０−’Ｍノ濃度で
作用し、細胞中へのＣａ”＋の適切な流入を確保するた
めには細胞外間隙中のカルシウム塩の必要な濃度はわず
か０．１〜５０ｍＭである。

主要目的は、もちろん、原形質膜を通して細胞にカルシ
ウムを供給することであるから、本発明による創傷治癒
の比較的急速な効果は、他のＣａ−イオノフオアを使用
しても同等に達成される。

Ｃａ−アゴニストも原形質膜のカルシウム透過性を増り
口させるから同様な作用をする。カルシウム通路は、カ
リウムの存在下でＣａ−アゴニス）Ｋよって開口される
。しかし、本発明によってＣａ−アゴニストを使用する
場合には、殆んどカリウムを必要としないので特に大き
い面積の創傷の場合には、カリウムバランスは妨害され
ない。このことは、前記のように純粋なＣａ”＋とに＋
イオンとを使用する場合に比較すると改善である。

カルシウムアゴニストの最も有効な濃度範囲は１０−５
〜１０−’Ｍである。所袈カリウム濃腿は５　Ｘ　１０
−３〜２Ｘ１０−２Ｍの範囲内である。カルシウム濃度
は、１１］−３Ｍおよび３Ｘ１０”Ｍの間でなければな
らない。

かようなカルシウムアゴニストは、例えば細胞１　中へ
のカルシウムの流入を刺戟することが公知の物質ベイ（
Ｂａｙ　）　Ｋ　８６４４である〔例えばアルンナイミ
ッテルホルシュンク（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔ＋ｔ＋ｅｌ−
Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　）　／ドラグ（Ｄｒｕｇ　）　Ｒ
ｅ５−３３−　（１１）第９号（１９８３年）およびバ
イオケミストリーアンド　バイオフイジンクス　リサー
チ　コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　ａｎｄ　
Ｂｊ、ｏｐｂｙ、ＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃ、
、）　（１９８４）　１１８　第３号８４２〜４７頁を
参照されたい〕。細胞内でカルシウムは、創傷の肉芽に
対する重要な因子であることは極めて驚ろくべきことと
考えねばならない。細胞外間隙中におけるカルシウム濃
度は、本発明による透過性を増加させる薬剤がなければ
創傷の治癒に何等の効果もない。エチレングリコールビ
ス（β−アミノエチル）−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’−
テトラ酢酸（ＥＧＴＡ　）　のようなカルシウムキレー
ト剤の添加によってカルシウムを除去するか、またはカ
ルシウム濃度を、細胞外間隙中の生理学的濃度の２０倍
に゛増加させてもいずれも創傷の肉芽化に何等の変化も
与えない。これらのデータから専門家は、カルシウムイ
オンが創傷の肉芽形成に重装な役目を果していないとい
う結論しか出せないであろう。

従って、本発明の主題は、薬理学的に適合性のあるキャ
リヤーおよび活性物質を含有する創傷の肉芽および上皮
形成の促進のための局所性調合薬において、前記活性物
質が、 （ａ）　Ｃａ２＋：　Ｋ＋のモル比が、１：３〜４：１
である薬理学的に適合性のあるＣａ”＋塩とに＋塩との
イオン化性混合物０．２〜１０重量％を含有する組合せ
、もしくは、 （ｂ）　０．１〜５０ｍＭの濃度のカルシウム塩と組合
された３ｘ１’０’　〜３ｘ１０’Ｍの１！度のＣａ−
イオノフオア、もしくは、 （ｃ）　５　ｘ　１０−３〜２　ｘ　１０−２Ｍの濃度
のに＋−イオンと１０　”　Ｍ〜３　ｘ　ｉ　Ｇ−２Ｍ
のｍ［ｉのＣａ　２＋との存在下の１０−５〜１０−９
Ｍの濃度のカルシウム−アゴニスト のいずれかから成り、原形’！膜のカルシウム透過性を
増加させる活性物質であることを特徴とする前記調合薬
である。

本発明の別の主題は、創傷の肉芽および上皮形成の促進
のための局所性調合薬を製造する方法であって、所望に
より他の活性剤および賦形剤の添加に〃口えて薬理学的
に適合性のあるキャリヤー中に活性物質（ａ）、（ｂ）
もしくは（Ｃ）を均一に分布させることを特徴とする調
合薬の製造方法である。

図面を参照しつつ本発明を説明する。

第１図から、肉芽組織の形成は、細胞外カルシウム濃度
とは本質的に無関係なことが分かる。

第２図によれば、細胞外間隙中のＣａ”−イオンの存在
下の透過性増加用物質Ａ２３　１８７は、対照（試験番
号５）と比較して１０−７〜３ＸＩＬ］−６Ｍの濃度の
間、特に３　Ｘ　１０−６Ｍの濃度で創傷の肉芽を著し
く増７１１１させることが明らかである。

細胞外間隙中でＥＧＴＡによるか、透過性増加剤の使用
によってＣａ２＋を除去し細胞内のＣａ”−濃度を減少
させると、肉芽は著しく減少する。この実験は、創傷治
癒の前提条件である肉芽組織の形成が細胞のＣａ２＋含
量に著しく依存すること及び細胞のＣａ”＋含量が、本
発明の透過性増加剤によって増加すると肉芽な著しく増
加し得ることを示している。

第１図および第２図の結果を与えた試験は次のように実
施した。

モルモットの背の皮膚を、筋膜に関する限り使用した。

直径２１間のテフロンリングを創傷上に置いた。これは
創傷の上皮による閉鎖を防止するためのものである。後
記する濃度の活性物質を含有する水性ポリアクリルアミ
ド−寒天ピルを、手術時には肉芽組織のない背筋組織の
筋膜に６日間適用した。６日後に最適の肉芽段階が達成
されたとき、全肉芽組織を鋭利な匙で除去し、秤量し、
組織学的に検査した。

前記のデルが等強性の理由で０．９Ｍ量チの塩化と顕著
に増力口した。

組織学的の対照は、細胞の真の増加を示したが細胞容積
の増力１はなかった。

次の実施例によって本発明をさらに説明する。

実施例１ 等張性溶液 浄化した水８０Ｍを１００Ｗｔｌメスフラスコ中に入れ
る。２０■のぺ／ｆルコニウムクロライドを添加し、マ
グネチックスターラーでかく拌しながら溶解させる。次
いで、０．３．！９の塩化カリウム、０．４４．９の塩
化カルシウム（両塩共にＰｈ、、Ｅｕｒ、］：に準拠す
る）および２．６２．９のグルコース−水化物（Ｐｈ、
Ｅｕｒ、ｌ　）　を続いて添加する。フラスコの温度を
、水浴中で２０℃に詞Ｎｐシ、同じく２０°Ｃの浄化し
た水で容積まで満たす。続いてこの浴液を０．２μｍの
細孔寸法の濾膜で無鉋的Ｖｃａ過し、無菌的に貯蔵する
。

〔０，２９Ｂ２２　、）ｉ’　ＫＣＪＬ　４０　ｍＭ　
Ｋ”０．４４１０６ｇＣａＣＪ−２３０ｍＭ　Ｃａ”　
）実施例２ 水中油型エマルション 第一のバンチでは、飽和脂肪酸、脂肪アルコール、ラノ
リン、鉱油およびノニオン性乳化剤から成る混合物７Ｉ
を、２．５．９のポリエチレングリコールグリセロール
脂肪酸エステル、６ｇのステアリン酸とパルミチン酸と
のグリセライド、０．３．９のセチルアルコールおよび
６．Ｏｙのパルミチン酸イソプロピルと共に水浴中で７
０℃に熱して均質に溶融させる。

第二のバンチでは、かく拌し、７０°Ｇに熱しながら８
０＆の浄化した水と６ｇのプロピレングリコールとを混
合する。得られた混合物に、次いで０．３１！の塩化カ
リウム、０．４４ｇの塩化カルシウムおよび０．２　ｇ
の防腐剤を混合する。得られた透明溶液を、７０℃でか
く拌しながら第一のバッチ中に加え乳化させる。得られ
たエマルションな４０℃に冷却し、蒸発による水損失を
補給する。

６０℃に冷却したときエマルションを瓶に詰める。

実施例６ 透明液体包帯材料□ｆルディスク） バンチＡ： ６．５ｙのアクリルアミドと０．０９１　、！９のビス
アクリルアミドとを、１００−の浄化した水中に溶解し
た。溶液の温度を、６０℃に調整する。

バンチＢ： ０．６ｇの塩化カリウムと０．４４　、！９の塩化カル
シウムとを、１００１Ｌｌの浄化した水中に溶解し、０
．２ｇの防腐剤と混合する。２ｇの寒天（６ＡＢ９）を
添加後、溶液をマグネチックスター２−でかく拌しなが
ら沸騰するまで熱し、その後６０℃に冷却する。

引続いて、バッチＡとＢとをかく拌しながら６０℃で混
合する。次に、０．０４５．９のバーオキシニ硫酸アン
モニウムと０．０４５９＜　６０μｌ）のテトラメチレ
ンジアミンとを添加する。短時間はげしくかく押抜、混
合物を加熱用キャビネット中で予め６００Ｃに熱せられ
ているペトリ皿中に注ぎ入れる。満たされたべ）　ＩＪ
皿を、５６°Ｃに設定した７１１］熱用キヤビネツト中
に６０分置く。次いで温度を室温にまで下げ、透明な固
体になったデスクが入っているペトリ皿を４℃の温度に
設定されたキャビネット中に２４時間置き熟成させる。

かようにして得られたディスクは、創傷の榎いに直ちに
使用することができる。

実施例４ ９４ｇの浄化した水を７０℃に熱し、０．６Ｉの塩化カ
リウムと０．４４　ｇの塩化カルシウムとを混合する。

ｏ、ｇ、ｙの防腐剤を添加後、得られた溶液中に５９の
メチルヒドロキシエチルセルロースを分散させる。次い
で混合物をかく拌しながら冷却させる。冷却したとき生
成物は、気泡が散在しており、９０　Ｐａ、ｓ　の粘度
の非常に粘稠なデルであり、これは創傷上に直ちに使用
できる。

実施例５ 織物製創傷用包帯 大きさ４×４ｃＩｎ５厚さ５朋の無菌が−セ゛バッドを
実施例１によって得られた無菌の等銀溶液中に浸漬し、
次いでバッドからしたたり落ちない程度に絞る。かよう
にして得られたバンドな、次に無菌状態下で承りエチレ
ンホイル中に密封する。

実施例６゛ Ａ２３　１８７の添加された展延性デル’　１０００１
Ｆ）？ｌｔ、いオヶ、。・。えあ。、１．６ｍ９のＡ２
３　１８７と５６０■の塩化カルシウムを添加する。２
ｇの防腐剤を添加後、得られた溶液中に５０ｇのメチル
ヒドロキシセルロースを分散させる。溶液を、次いでか
く拌しながら冷却する。

冷却後、９０　Ｐａ　、ｓの粘度を有し、気泡が散在す
る非常に粘稠なデルが得られ、これは創傷の処理に直ち
に使用できる。

実施例７ ペイ（Ｂａｙ）Ｋ８６４４の添加された展延性デル１０
００ｇの浄化した水を７０°Ｃに熱し、１．４９９のＫ
ｃｚ、６−５９ノＣａＣｌ２および３．５６ｍｇのベイ
に８６４４で処理する。２ｇの防腐剤を添〃口後、得ら
れた溶液に５ＯＮのメチルヒドロキシエチルセルロース
な分散させ、その浴液を実施例１に記載のように処理す
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、肉芽組織の形成が、細胞外のカルシウム濃度
には本質的に依存しないことを示す図である。 第２図は、細胞外間隙中にＣａ”−イオンの存在下の透
過性増加物質Ａ２３　１８７が、１０−７〜３　ｘ　１
０−’　Ｍの間の濃度、特に３Ｘ１０−６Ｍの濃度にお
いて、対照と比較して創傷の肉芽を著しく増加させるこ
とを示した図である。 代理人　浅　村　皓 第１図 Ｃｏ　（ｍＭ）　０．６　６　６０　ＥＧＴＡ優先権主
張　６１９８４９月２５日［相］西ドイツ（ＤＥ）［相
］Ｐ３４３５１１３．２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１薬理学的に適合性のあるキャリヤーと、活性物質
   とを含有する創傷の肉芽および上皮形成を促進させるた
   めの局所性調合薬において、前記活性物質が、 （ａ）　Ｃａ”　：　Ｋ＋のモル比が、１：６〜４：１
   である薬理学的に適合性のあるＣａ”＋塩とに＋塩との
   イオン化性混合物０．２〜１０重量−を含有する組合せ
   、もしくは、 （ｂ）　０．１〜５０　ｍＭの濃度のカルシウム塩と組
   合せられた３ｘ１０−８〜３ｘ１０−’ＭのＣａ”　−
   イオノフオア、もしくは、 （ｃ）　５　ｘ　１０　’　〜２　ｘ　１０−２Ｍの濃
   度のに＋−イオンと１０−３Ｍ　〜３　Ｘ　１０”−”
   　Ｍの濃度のＣａ”との存在下の１０−５〜１０−’　
   Ｍの濃度のカルシウム−アゴニスト、 のいずれかからなる原形質膜のＣａ−透過性を増加させ
   る活性物質であることを特徴とする前記の調合薬。 （２）　前記のキャリヤーが、主として水から成る特許
   請求の範囲第１項に記載の調合薬。 （３）　前記キャリヤーが、水利ｒルである特許請求の
   範囲第１項又は第２項に記載の調合薬。 （４）　前記のキャリヤーが、乾燥ｒルである特許請求
   の範囲第１項に記載の調合薬。 （５）　前記の調合薬が、前記組合せ（ａ）において水
   含量に関連して、２０〜１１００ｒｎのＣａ２＋イオン
   と２５〜６０ｍＭのに＋イオンとを含有する特許請求の
   範囲第１項に記載の調合薬。 （６）　前記の調合薬が、約”）　Ｑ　ｍＭのＣａ２＋
   イオンと約４０ｍＭのに＋イオンとを含有する特許請求
   の範囲第５項に記載の調合薬。 （７）創傷の肉芽および上皮形成を促進させるための局
   所性調合薬の製造方法において、前記の薬理学的に適合
   性のあるキャリヤー中に、所望により他の活性物質およ
   び賦形剤に加えて、特許請求の範囲第１項、第５項もし
   くは第６項に記載の活性物質を均一に分布させる前記の
   製造方法。 （８）　前記のキャリヤーが、主として水から成り、他
   の活性物質および賦形剤に加えて、前記の水含量に関連
   して２０〜１００ｍＭの間の濃度のＣａ２＋イオンと２
   ５〜６　Ｑ　ｍＭの間の濃度のに＋イオンとが添刀口し
   てあり、これらのイオンを前記の水性調剤キャリヤー中
   に均一に分布させる特許請求の範囲第７項に記載の方法
   。 （９）創傷の肉芽および上皮形成を促進させるために特
   許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか一項記載の調合
   薬を使用する方法。