JPS60243080A - 塩酸カルボクロメン含水結晶 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は安定な塩酸カルボクロメン錠剤の製造に有用々
塩酸カルボクロメン含氷結晶に関する。

塩酸カルボクロメンは冠状血管拡張作用を有する医薬と
して有効であるが、従来塩酸カルボクロメンの結晶化の
技術並びに結晶形等については文献上全く知られていな
い。塩酸カルボクロメンは水分または高湿度条件下で吸
湿し加水分解しやすい性状を有し、また皮膚に直接接触
した場合強い刺激作用を有している。このため従来、塩
酸力〜ポクロメンには水を用いない製造法が採用され、
その内服用固型製剤としては塩酸カルボクロメンを食用
油に懸濁させた後、ゼラチン皮膜に包み込む軟カプセｌ
し剤が大部分を占めていた。しかし、との剤形では高湿
度および高温度下での化学的。

物理的安定性が劣シ、主薬成分である塩酸カルボクロメ
ンの加水分解や外観の変形が発生するため、防湿用の特
別な包装形態を必要とした。さらにこのような剤形では
どうしても製剤服用単位の大型化が避けられないという
難点があった。これらの欠点の解決法として溶融造粒法
（特開昭５０−８８２１６号）による顆粒を用いて糖衣
錠、フィルムコーティング錠などを製することが考えら
れたが、この場合の化学的、物理的安定性も充分でなく
、素錠の吸湿膨張に起因する糖衣、フィルムのひび割れ
が発生しやすいという難点を有していた。

本発明者らはこれらの問題点に鑑み、塩酸カルボクロメ
ンの物性、結晶形などについて鋭意研究を重ねた結果、
製剤上極めて有用な塩酸カルボクロメンの新規含水結晶
を得ることに成功した。

問題点を解決するための手段 すなわち、本発明は、 ３−（β−ジエチルアミノエチ）Ｖ　）　−４−メチ／
Ｌ／−７−（カルべトキシメ［キシ）クマリン塩酸塩（
塩酸カルボクロメン）の３七ル含氷結晶、Ｈ３ に関するものである。

上記塩酸カルボクロメン３七ル含氷結晶（以下α晶と称
す）は、たとえば次の方法によって製造することができ
る、。

（ａ）　ｍ酸力ｐボクロメンを温度約５〜３５℃程度、
相対湿度約６８％以上の条件下に保存し吸湿させる。

（ｂ）　ｍ酸カルボクロメンに少量の水を加えて約４０
°Ｃ以下の温度で混和する。

（ｃ）　塩酸カルボクロメンを約４０℃以下の水に溶か
し、溶外した温度以下の温度で再結する（凍結乾燥法を
含む）。

また、後述のとおシ、必要によυ賦形剤を加えてもよい
。

作用 また本発明者らは、上記（ａｌ　、　（ｂｌ　、　（ｃ
ｌなどの各方法において規定する温度よシ高い温度条件
で塩酸カルボクロメンを処理すると、新規結晶である塩
酸カルボクロメンの２七ル含氷結晶（以下β晶ト称す）
が得られること、そして前記α晶とβ晶あるいはそれら
の乾燥物間に著しい物性の差が存在することをつきとめ
、これらの各結晶形に関する詳細な研究の結果、錠剤の
ヒビ割れ現象は塩酸力ｐポクロメンの結晶形体と深い係
わシ合いを持ち、β晶の乾燥無水物を用いて打錠した場
合にはヒビ割れが発生するが、α晶の乾燥無水物を用い
て打錠するとヒビ割れが確実に防止でき、物理的、化学
的に極めて安定な錠剤が得られるという予期し得ない事
実を見出した。さらに、α晶はβ晶に比較して脱湿速度
が非常に大きいので製剤工程中においてその乾燥が緩和
な条件でかつ短時間に行えること、そしてこのため塩酸
カルボクロメンの加水分解がほとんど起らないことなど
の利点を有している。従って、このような優れた特性を
有する本発明のα晶は、物理的、化学的に安定な塩酸カ
ルボクロメン錠剤の製造に極めて有用な新規含水結晶で
ある。

α晶を用いた安定な塩酸カルボクロメン錠剤の製造方法
に関して以下に詳述する。

塩酸カルボクロメンのα晶またはβ晶は、前記した如く
塩酸カルボクロメンを加水処理することによって生成さ
せられるが、通常の製剤法である水を用いた湿式法を塩
酸カルボクロメンに適用すると、その練合または乾燥時
の熱によりβ晶またはその無水物が生成し、安定な錠剤
は得られない。

α晶またはその無水物を生成させるためには、練合およ
び乾燥時における品温を約４０℃以下に保つ必要があり
　このような厳密な品温管理のもとて初めて安定かつ良
好な錠剤を製造することができる。

本方法における品温管理が重要な第一の工程は、α晶を
生成させるだめの加水処理工程である。この工程では、
塩酸カルボクロメンおよび必要によシ賦形剤とを全量の
約１０〜３０重量％程度の水を用いて、約４０℃以下の
品温を保持しながら混和、練合、顆粒化する。この処理
によって塩酸力ｐポクロメンは含水結晶であるα晶に変
換する。

使用される賦形剤としては、通常の賦形剤、例えば乳糖
、蔗糖、マンニット、デンプン類、セルロース、ｌｌｉ
晶セルロース、カオリン、リン酸カルシウムなどがあけ
られ、これらの一種または二種以上の混合物として使用
される。賦形剤の使用量は、錠剤重量の調節上適宜増減
できるが、塩酸カルボクロメンは１回の通常服用量が７
５岬でかなり多く、錠剤小型化の必要性から塩酸カルボ
クロメンに対する賦形剤の添加量は等量販下であること
が好ましい。また本方法においては、通常顆粒化の必要
上、適当な結合剤を用いることが好ましく、かかる結合
剤としては、水溶性結合剤たとえばアルファー化デンプ
ン類（例、アルファー化デン１ン、デンプン糊）、ゼラ
チン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、水溶性士
ルローヌ誘導体（例、ヒドロキシプロピルセルロース、
カルホキジメチルセルロースナトリウム）などがアケら
れ、これらの一種または二種以上を粉末または水溶液と
して使用する。かかる結合剤の添加量は塩酸カルボクロ
メンもしくはその混合物に対して約２〜５重量％程度が
適当である。なお、主薬である塩酸カルボクロメンに配
合上の問題のない他の薬理有効成分（例、フエメバルビ
ターｌし、ジゴキシンなど）を加えて製剤化することも
本発明方法に包含されるものである。

混和、練合の順序としては、塩酸カルボクロメンに必要
に応じ賦形剤、結合剤等を混和した後、水を用いて練合
してもよく、また塩酸カルボクロメンもしくはその賦形
剤との混合物を結合剤の水溶液を用いて練合してもよい
。塩酸カルボクロメンは通常、バルク状態のものを使用
する。塩酸カルボクロメンの水への溶解は発熱的である
。しかもその溶解度は非常に大きく２０℃で水１ゴに対
し約１ｆ、３０℃では約２１も溶解する。このため水ま
たは結合剤の水溶液を用いて塩酸カルボクロメンもしく
はその混合物を練合する場合には溶解熱だけでもかなシ
の熱量となシ、更にこの溶解熱に練合エネルギーが加わ
るため練合時の温度上昇は著しく大である。従って水ま
たは結合剤水溶液を用いて通常の方法で湿式練合を行う
とき練合時の品温を確実に４０℃以下に保つことは困難
である。しかもこの温度上昇は塩酸カルボクロメン含量
が増加するほど大と寿る。

このため本方法における練合に使用する練合板には品温
上昇を抑えることのできるものを選択する必要がある。

使用できる練合機種は特に指定するものではないが、混
練タイプまたは高速タイプの練合機は、綜合エネルギー
が大きくしかも局部的な発熱のおそれがあるので好まし
くなく、低速または低速化された混合タイプの練合機が
適している。さらにこれらの練合機には外部に冷却用の
ジャケットを取付ける力どの方法による冷却手段を構じ
ることが好ましい。最も好ましい練合機としては、冷却
用のジャケットを有した低速または低速化された回転羽
根型もしくは容器と羽根が相対的に遊星運動する攪拌羽
根型練合機である。

本方法において使用する練合液は基本的には精製水また
は結合剤の水溶液であるが、所望によりこれに若干のア
ルコール、アセトンなどの有機溶媒を添加して練合液と
して使用してもよい。練合液の使用量は練合中の発熱を
防止し、かつ次工程の乾燥が容易に行なえるような適度
な練合を行なうため、塩酸カルボクロメンまたはその混
合物に対し約１０〜３０重量％程度が適当である。これ
よシ少ない場合には大きな練合エネルギーを必要とし結
果的に練合時の発熱、特に局部的な発熱が大きくなる。

また、これよシ多い場合には練合物が高含水状態となる
ため、次工程の低温乾燥にきわめて長時間を要するばか
シでなく、場合によっては乾燥が不可能になることもあ
る。

顆粒化は通常、練合物を適当な粉砕機または解砕機によ
シ適宜の粒状にすることによって行なわれる。なお、場
合によってはこの顆粒化は練合物を乾燥後、粉砕機、解
砕機などを用いて行なってもよい。

本方法における品温管理の重要な第２の工程は乾燥工程
である。乾燥手段としては通常、真空乾燥法、熱風乾燥
法、流動乾燥法などの手段が使用される。一般の製剤分
野において水を練合液として使用する湿式顆粒法での乾
燥温度は通常５０℃以上であるが、本方法においては水
分含量が少なくとも約３重量％以下になるまでは約４０
°Ｃ以下の品温を保持する必要がある。４０℃以上の品
温で乾燥すると安定な性質を有するα晶無水物が得られ
ない。なお、この乾燥工程の場合、品温か上記の温度以
下に保たれるのであれば、外温（例、真空乾燥温度１熱
風温度など）は４０℃以上であってもかまわない。また
水分含量が３重量％以下になれは、品温を４０℃以上に
上昇させて乾燥してもよい。乾燥は水分含量が約１．５
重量％程度以下になるまで行なうことが望ましい。上記
の各乾燥手段の中でも、工程の密閉化、連続化などの点
から流動乾燥法が最も好ましく、さらに、このような密
閉、連続化を行なえば、塩酸カルボクロメンの付着によ
る操作員の皮膚障害等の危険を未然に防止することがで
きる。

また、流動造粒法を用いても良好なα晶無水物を含有す
る顆粒が得られ、密閉化、連続化の面からも好ましい。

なお、この場合使用する水の量は、通常の流動造粒法に
従って、全量の約５０〜２００重量％程度を用いるのが
好ましい。

かくして得られる顆粒は、常法によシ滑沢剤および必要
に応じ賦形剤と混合後、打錠することによって素錠形態
である塩酸カルボクロメン錠とすることができる。使用
される滑沢剤としては、たとえばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニ
ウムなどがあげられ、その使用量は通常乾燥顆粒に対し
て約０．３〜１．２重量％程度である。賦形剤は必要に
応じ前記した各種賦形剤の中から適宜使用される。錠剤
小型化の目的のためには、上記打錠後の素錠における塩
酸カルボクロメン含量が５０％以上であることが好まし
い。

上記素錠はさらに常法により糖衣もしくはフィルムコ−
１することによって糖衣錠もしくはフィルムコーティン
グ錠形態である塩酸力μポクロメン錠とすることができ
る。

なお、上記方法において得られる顆粒は、吸湿性が低く
加水分解しにくいなどの特徴を有しておシ、安定性の良
好なカブ七μ剤、顆粒剤などとしても用いることができ
る。

上記の塩酸力μボクロメン錠剤の製造方法は、塩酸力μ
ボクロメンの新規含水結晶の物性を解明し、製剤上良好
な物性を有するα晶を利用することによシ、従来、水を
用いることは禁忌とされていた塩酸カルボクロメンに対
して水を用いる湿式法の適用を可能にしたものであシ、
本方法によれば製造工程中における塩酸カルボクロメン
の加水分解がほとんど生じないばかシか、製造された錠
剤の化学的および物理的性状がきわめて安定である。す
なわち、本方法による塩酸カルボクロメン錠は、高湿度
条件下に長時間放置しても有効成分である塩酸カルボク
ロメンの加水分解がほとんど起らず、しかも糖衣錠、フ
ィルムコーチインクｆｌｌにおける素錠部分の吸湿膨張
による糖衣層、フィルム層のひび割れ傾向が全く認めら
れないなどの優れた特性を有している。このような特性
は塩酸カルボクロメン含有率を高くして錠剤を小型化し
てもほとんど変わシなく、従って本発明は従来困嬬であ
った塩酸カルボクロメン剤の小型錠剤化をも可能にした
ものである。

さらに方法自体としても、水を用いる本方法は、有機溶
媒等を用いる場合のような爆発の危険や製品中への残存
溶媒の問題がなく、従来の塩酸カルボクロメンの製剤方
法に比較して極めて安全かつ簡便で工業上有利な方法で
ある。

以下に本発明を実施例、参考例および試験例によりさら
に具体的に説明するが、これらは何ら本発明の範囲を限
定するものではない。

実施例１゜ 塩酸カルボクロメン３七ル含氷結晶（α晶）ノ製造 （１）　塩酸カルボクロメンのバｐり１００ｙを温度２
５°Ｃ１相対湿度７５％の条件下に１週間保存するとα
晶１１３ｇが得られる。

元素分析値 分子式　Ｃ２ｏＨ２７ＮＯ６・ＨＣｌ・３Ｈ１２０Ｃ（
％）　Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算ｉ：５ａ。１５　７．５８　３．１０実測値−５３
゜６；（７，４６ａ、１１カールフィッシャー法による
水分測定ｉ：１１．８６％ 粉末Ｘ線回折図および工Ｒ（赤外線吸収）スベク１ルを
第１図および第３図に示す。なお参考までに原料とした
バルクの粉末Ｘ線回折図を第２図に示す。バｐりのパタ
ーンは製造ロットによ）若千異なる。

（２）　塩酸力ｐポクロメンのバルク１０Ｆに精製水約
１．４ｇ／を加えて乳鉢で練合するとα晶が得られる。

（３）塩酸力μポクロメン１　ｈｐをジャケット付の低
速化したスーパーミキサー中で精製水１４０ゴを加えて
練合するとα晶が得られる。混和、練合中はジャケット
に１５℃の冷水を通し、その間の塩酸カルボクロメンの
最高品温は３８℃であった。

（４）　塩酸カルボクロメンのパルり２０ｆを８’／℃
の精製水１０ゴに溶解させ、室温（約２０℃）で放置晶
出後、沖過するとα晶約１ｏｆが得られる。

参考例１゜ 塩酸カルボクロメン２モ〜含氷結晶（β晶）の製造 塩酸カルボクロメンのパルり１００ｇを温度５０℃、相
対湿度７５％の条件下に１週間保存するとβ晶１０９ｇ
が得られる。

元素分析値 分子式　Ｃ２０Ｈ２’ｌ　ＮＯ５・ＨＣｌ・２Ｈ２０Ｃ
（％）Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算値：５５゜３６　７．４ａ　ａ、２２実測値：５５
．６７　７．４１　ａ。１５カーμフイツシヤー法によ
る水分測定値ニア、９４％ 粉末Ｘ線回折図および工Ｒスベク）Ａ／を第１図および
第５図に示す。

実施例２゜ 塩酸カルボクロメン　７５ｍｆｉ部 乳　糖　２５重量部 ヒドロキシグプロルセルロース　５重量部をジャケット
付の低速化したグーパーミキサー中で混合後、精製水１
７重量部（約１４重量％）を加えて練合した。混合、練
合中はジャケットに１５℃の冷水を通した。その間の最
高品温は３８℃であった。得られた練合物を分析してα
晶が生成していることを確認した。この練合物をそのま
ま循環水温度４０℃の条件下１６時間真空乾燥した。得
られた乾燥末を整粒し、整粒末にデンプン４．５重量部
とステアリン酸マグネシウム０．５重量部の混合物を混
合後打錠して１１０１１１ｙ／錠の糖衣用素錠を得た。

素錠には通常の方法で糖衣を施こし２００ｑとした。

仕上がった素錠および糖衣錠の特性は以下のごとくであ
った。

硬　度　崩壊時間 素　錠　５゜３にり　５゜２分 糖衣錠　８゜５ｋｔｉ　１０．３分 実施例３゜ 実施例２で用いた組成で練合までは同様に操作し、練合
物を粗砕して製粒後、流動乾燥した。はじめは約１４重
量％の水を含有しているため送風温度４０℃で第一段乾
燥を行ない、品温が４０℃以上に上昇しないこと、さら
に水分含量が３重量％以下になったことを確認（具体的
には４０℃。

４５分間乾燥で水分実測値２．７％）して、更に送風温
度５０℃で３０分間の第２段乾燥を行なった。得られた
乾燥末を整粒し、整粒末にデンプン４−　５　ＭｆｔＣ
部とステアリン酸カルシウム０．５重量部混合物を混合
後打錠して１１０ｑ／錠の素錠を得た。素錠には通常の
方法で糖衣を施こし２２０ダとした。なお、錠剤を分析
したところ、β晶およびその無水物は、まったく認めら
れなかった。

仕上がった素錠および糖衣錠の特性は以下のごとくであ
った。

硬　度　崩壊時間 素錠　６．Ｏｋｇ　５゜０分 糖衣錠　９．２ｋ（Ｊ　１２．８分 実施例４゜ 塩酸カルボクロメン　７５重量部 乳　糖　６５重量部 をジャケット付の品用式混線機中で混合後、１７．８重
量％のデンプン糊液２８重量部を添加して練合した。デ
ンプン糊液は２０℃に冷却してから使用し、練合中はジ
ャケラ）に１５℃の冷水を通した。練合中の練合物の最
高品温は３５°Ｃであった。得られた練合物の分析によ
シ、α晶の生成が確認され、β晶は認められなかった。

練合物は４０℃、１６時間真空乾燥後整粒し、これにデ
ンプン９．５重量部とステアリン酸マグネシウム０．５
重量部混合物を混合後打錠して１５０＃／錠のフィルム
コーティング用素錠を得た。素錠には通常の方法にてフ
ィルムコーティングを行ない１６０１１ｔｇとした。

仕上がった素錠およびフィルムコーティング錠の特性は
以下のごとくであった。

硬　度　崩　壊 素　錠　６゜５に９　５．５分 フィルムコーチインク゛錠　１０．８に９　８．２分実
施例５゜ 塩酸カルボクロメン　７５重ｉ部 乳　糖　１５重量部 アルファー化デンプン　４Ｍｉ部 を流動造粒機に入れ、流動させながら混合後、送風温度
を６０℃にして精製水１２０重量部を噴霧しながら流動
造粒して顆粒を作った。操作工程において噴霧終了直後
の顆粒を採取して分析するとα晶の生成が認められた。

仕上がった顆粒は平均粒径２５０μ程度で流動性良好で
微粉が少なく煙霧性、飛散性もほとんどなく取扱いが容
易でしかも安全であった。この顆粒にデンプン５゜５重
量部とヌテアリン酸マグネシウム０．５重量部の混合物
を混合後打錠して１００Ｎｙの糖衣用素錠を得た。素錠
には通常の方法で糖衣を施こし２００Ｗとした。

仕上がった素錠および糖衣錠の特性は以下のごとくであ
った。

硬　度　崩壊時間 素錠　６．’１ｋｇ　６．１分 糖衣錠　１０．、ｌｌｋり　１１゜２分実施例６゜ 塩酸カルボクロメン　７５重量部 乳　糖　１５重量部 を流動造粒機中で混合後、ヒドロキシプロピルセルロー
スの５重量％水溶液８０重量部を送風温度４０℃の条件
下噴霧させ々から流動造粒して顆粒を作った。噴霧終了
直後の顆粒にα晶が認められた。仕上がった顆粒は平均
粒径２００μ程度で微粉は相対的に少ないが、微量の微
粉でも十分造粒され、そのため流動性はもちろん粉立も
少なかった。この顆粒にデンプン５．５重量部とステア
リン酸カルシウム０．５重量部の混合物混合後打錠して
１００＃のフィルムコーティング用素錠を得た。素錠に
は通常の方法でフィルムコーティングを行い１１０ηと
した。

仕上がった素錠およびフィルムコーティング錠の特性は
以下のごとくであった。

硬　度　崩壊時間 素　錠　６．ａｋｇ　６．６分 フィルムコーティング錠　１０．　２に９　８．　９分
発明の効果 試験例１゜ （１）実施例１．で得られたα晶と参考例１．で得られ
たβ晶の２５℃、相対湿度１１％における脱湿性をカー
ノの電気天秤によって連続的に測定した結果を第７図に
示す。

第７図から明らかなように、β晶に比較してα晶は、脱
湿が極めて容易であるので、製剤工程においても緩和な
条件で迅速に乾燥できるという工業上優れた利点を有す
る。

（２）　α晶を３５℃で真空乾燥して得られたα晶無水
物とβ晶を４５℃で真空乾燥して得られたβ晶無水物の
２５℃、相対湿度７５％における吸湿性をカーノの電気
天秤によって測定した結果を第８図に示す。

第８図から明らかなようにβ晶無水物に比較してα晶無
水物の吸湿速度は極めて小さく、安定な錠剤含有成分と
して好適な性質を備えている。

なお、α晶無水物の粉末Ｘ線回折図および工Ｒスペクト
μを第１図および第４図に、β晶無水物のＸ線回折図お
よび工Ｒスベク）〃を第１図および第６図に示す。

試験例２゜ 各実施例で作った糖衣錠およびフィルムコーティング錠
の高湿度条件下すなわち通常の耐湿過酷試験として、よ
く使用される４０℃、７５％Ｒ，Ｈ。

（相対湿度）のデシケータ−中にキャップなしのビンに
錠剤を放置して主薬安定性および外観安定性を、下記性
１．２および３の調製法による剤形と比較試験した。そ
の試験結果を表１に示す。

（以　下　余　白） 表　１ （注１）軟ゼラチンカプセルの調製 塩酸力ｐポクロメン　７５重量部 １１Ｂ　物　油　８５重量部 を高速損拌条件下で懸濁してペーストを作り、ペースト
を通常の方法でゼラチン包被を行なった。

（注２）通常の湿式顆粒法による糖衣錠の調製塩酸カル
ボクロメン　７５重量部 乳　糖　２５重量部 アルファー化デンプン　５重量部 を高速タイプのスーパーミキサー（通常の市販機）で混
合後、精製水１８重量部を加えて練合した。

その間の最高品温は４８℃であった。綜合物を分析する
とβ晶の生成が確認され、α晶は認められなかった。こ
の練合物を製粒後、送風温度６０℃で流動乾燥を行ない
、得られた乾燥米を整粒し、それ以降は実施例８．に準
じて素錠および糖衣錠を作った。特性は実施例３．とい
ずれも大差なかったが、塩酸カルボクロメンの約５重量
％が加水分解されていた。

（注３）溶融法による糖衣錠の調製 特開昭５０−８８２１６号の実施例１．にもとづき、溶
融造粒を行ない顆粒を作シさらに同様に記載トおりの助
剤を加えて塩酸カルボクロメン７５ｑ含有の素錠および
糖衣錠を作った。

【図面の簡単な説明】

第１図は各結晶形の粉末Ｘ線回折図を、第２図はバルク
の粉末Ｘ線回折図を、第３図はα晶の工Ｒ（赤外線吸収
）ヌベクトルを、第４図はα晶無水物のＩＲスペクトル
を、第５図はβ晶のＩＲスペクトルを、第６図はβ晶無
水物のＩＲスペクトルを、第７図は２５°Ｃ，ＲＨ＝１
１％におけるα晶子とβ晶十の脱湿性を、第８図は２５
℃。 ＲＨ＝７５％におけるα晶無水物十とβ晶無水物−テの
吸湿性をそれぞれ示す。 ２ｅ（’ｌ　− どＵどコ３０ 第７図 昨固　（、ｈｒｓ） 第８図 時間（ｈｒｓ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ３−（β−ジエチμアミノエチ／ｌ／　）　−４−メチ
   ＩＶ−’Ｉ−（カルベトキシメ）キシ）クマリン塩酸塩
   （塩酸カルボクロメン）の３モル含水結晶。