JPS60258175A - 鎮痛薬としてのオメガ‐（ヒドロキシー、エーテル及びエステル）‐アルキル‐２‐アミノ‐シクロアルキル及びシクロアルケニルアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の属する技術分野 本発明は２−７１キサ−スピロ環式ヘンゼンーア廿１〜
アミド及び−ベンズアミド化合物類に関する。 史に詳しくは、本発明は有用な鎮痛作用をもつが肉体的
依存症や乱用性が低く、鎮静の副作用もほとんどなく、
また不快感を誘発する性質もほとんどないような、ある
新規な２−オキサ−スピロ環式−フ］ニル−アセトアミ
ド及び−ベンズアミド化合物類を提供するものであり、
またこれらの化合物類はこのような有用な化合物類の化
学的中間体として有用である。それらのものの調製法が
明らかにされている。薬学的組成物類と使用法し明らか
にされている。 従来の技術 ズマズコヴイッツ（Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ）の合衆
国＋’ｒ　Ｒ′［第４，１４５，４３５号は、有力な鎮
痛作用をもつあるシス−及びトランス−Ｎ−（２−アミ
ノ脂環式）−２−アリルアセトアミド誘導体化合物類例
えばＮ−［（Ｎ’　Ｎ“−ジメチルアミノ）シクロヘキ
シル］−Ｎ−メブール−２−（４−プロモフＪニル）ア
レドアミド及びトシンースーＮーメチル−Ｎ−［２−（
１ヘピロリシニル）シフ［１ヘキシルｌ−２−（３．４
−シクロロフ■ニル）アセトアミドを明らかにしている
。その好ましい化合物類は、（のほか、モルヒネやメタ
トンに比べて、見掛りの身体的従層症へのかかりやすさ
が低水準ないし中程度しかない。このズマズコヴイッツ
の゛４３５号特許は、本明細書でも興味のある幾つかの
先行技術の特許と刊行物の背届を記述しでいる。 又ズマズコヴイッツの合衆国特ｉ′Ｆ第Ａ　、　０９８
　、　９０／１号は、あるシス−及びトランスート（２
−アミ、／脂環式〉ベンズアミド化合物類、例えばＮ−
メチル−Ｎ−（２−アミノ脂環式）ベンズアミド化合物
類、例えばＮ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル
）シクロヘキシル］−３，４−ジクロロベンズアミドを
明らかにしているが、これらは有力な鎮痛作用をもち温
血動物で苦痛を軽減するのに有用である。この°９０４
特許は、本明細書で興味ある背景的な特許及び刊行物も
明らかにしている。 レドナイサー＝（１ｅｃ＋ｎ１ｃｅｒ）の合衆国特許第
４，２１２゜８７８号はあるＮ４（１−アミノ−４−（
七ノー又はシー酸素基置換）シクロヘキシル）メチル］
ベンゼンアセトアミド誘導体類、例えば２−（３，４−
ジクロロフＪニル）−Ｎ−ｒ　［８−（１−ピロリジニ
ル）−１，４−ジオキサスピロ［４５］デク−８−イル
］メチル］アセトアミドを明らかにしているが、これも
鎮痛薬性状をもち、しかも身体的イ足蕊症になりやすい
性質はモルヒネやメタシンより低い。このレドナイサー
特許は、現在レドナイサーの合衆国特許第４，０６５，
５７３舅となっているものを参照しており、これはある
４−アミノ−４−フＪニルシクロヘキサノンケタール化
合物、たとえば４−（トヒドロキシフェニル）−４−（
ジメヂルアミノ）−シクロへキザ、ノンＴヂレンケター
ル及び４−（トヒドロキシフェニル）−４−（ｍ−ブチ
ルメチルアミノ）シクロヘキサノンエチレンケタールを
明らかにしているが、これらは動物の名痛を軽減するの
に有用であり、そのあるものは麻薬拮抗作用を示してい
る。 マクミラン（）ｌｃＭｉ　ｌ　ｆａｎ）らの合衆国特許
第４，３６０゜５３１号は、見掛けの身体的従属症への
かかりやりさの低い鎮痛化合物として、あるＮ−［２−
アミ、ノー（オキシ其置換脂環式）］フェニルアセトア
ミド及び−ベンズアミド化合物類、例えばトランス−３
，４−シクロローＮ−メチル−Ｎ−［，７−（１−ピロ
リジニル）−１゜４−シオキ勺スピロ［４５］−デ″、
／−８−イルー１ベンズアミド及びその塩類を明らかに
している。 カブラン（Ｋａｐｌａｎ）らの合衆国特許ｉ４，３５９
，４７６号は、見掛けのに体向／１疋與症へのかかりや
りさの低い鎮痛化合物として、あ゛るＮ−２−アミノ−
隣接Ａヤ、５換脂環式、□−ユ２．アや、Ｉ、アいい−
６２１ズアミド化合物類、例えばシス−及びトランス−
４−１０モート［３−メトキシ−２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルベンズアミド、シス
−及びトランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
［７−（１−ピロリジニル）−１，／ｌ−ジオキサスピ
ロ［４５１−デジー６−イル］ベンズアミド、及びその
塩類を明らかにしている。。 カブランの合衆国特許第４．４３８．１３０号は鎮痛薬
化合物として、ある１−オキサ、１−アザ及び１−チア
スピロ環式ベンゼンアセトアミド及び−ベンズアミド化
合物類、例えば３．４−シクロローＮ−メチル−Ｎ４７
−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４５１デ
ー／−８−イル］ベンゼンアセトアミド及びその塩類を
明らかにしている。 化学及び薬理学技術及び科学の当業者は、効力のより強
い、また他の右利性をもつ新しい鎮痛化合物類の探求を
続＆づている。 問題を解決する手段 本発明の一つの目的は、鎮痛薬化合物として、又は鎮痛
化合物類の化学的中間体として有用な、ある新規なスピ
ロ２−モ５ノオキサ環２−アミ２ノシクロヘキシルベン
ゼンアセトアミド及び−ベンズアミド化合物類を提供す
るにある。 本発明の更に一つの目的は、鎮静の副作用をはとんど又
はまったくもたず、モルヒネやメタトンに比べて身体的
従属症へのかかりやすさの低い右力な鎮痛性状をもつ上
のタイプの鉛化合物類を提供するにある。本発明のその
他の目的２局面及び利点は以下の明細書と特許請求の範
囲を読むことから明らかになろう。 要約すると、本発明はある新しいモノ２−Ａキリ−スピ
ロ環２−アミノシクロヘキシルーヘンゼンアセトアミド
及び−ベンズアミド化合物類、例えば４−ブロモ−Ｎ−
メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−２−オキサ
スピロ［４５］デ：、／−８−イル］ヘンズアミト　□
と３，４−ジクロロ−Ｎ−メヂルーＮ４７−（１−ピロ
リジニル）−２−オキサスピロ［４５］デ″：Ｊ′−８
−イル］ヘンピンアセ１〜アミド、及びそれらの塩類を
提供している。これらは人間を含めた有用温血動物で苦
痛軽“減薬としての用途で有用な範囲′の鎮痛スイ［状
をｂつことがわかった。しかも苦痛軽減処置をｉＪ！ｉ
　？Ｊ−る１１，１血動物又は人間の患者に経口又は非
経口経路から投与される時に、鎮静の副作用や身体的従
属症へのかかりやすさかあるとしてもごく小さい。 本発明は、それ自体幾分の鎮痛作用を示す化合物類で、
本明細書に含まれるより有利な鎮痛薬化合物類の調製に
化学中間体として重要性のある上の一般型のものも包含
している。本発明はまた、活性鎮痛成分としてこれらの
化合物類を含有する薬学組成物と、苦痛の発生源例えば
外傷症、骨癌、癌痛、外科手術痛、同所痛、生理痛、頭
痛等に関係なく、鎮痛作用を誘発するのに有効十分な量
でこれらの新生合物類の一つを投与することにより、人
間を含めた動物患者に鎮痛作用を誘発する方法を包含し
ている。本発明はまた、望ましく、より有利には、経口
又は非経口投与経路により、苦痛を受１プている有用家
畜及び人間患者の苦痛軽減のために使用される薬学連部
単位形式にこれらの新生合物類を使用することに関する
。効力のより大きい鎮痛化合物類では、患者に望んでい
る程度の苦痛軽減を得るため、より少量の化合物を投与
できるようにすべぎである。 更に詳しくは、本発明はスピロ環の２−イ◇防の酸素を
特徴とする新化学構造■（一般化学構造式を参照〉をも
った新規２−オキリースピロ環−Ｎ−（２−アミ、〕置
換シクロヘキシル）ベンゼンアレドアミド及び−ベンズ
アミド化合物類を提供している。 式Ｉ化合物類で、スピロ炭素原子（両片（Ｊ含よれる炭
素原子）の立体化学は二つの可能な方向のいずれかであ
る。シクロアルキル環炭素原子と２個の窒素原子との間
の波線は、シクロアルキル環の１及び２位置の２個の窒
素含有基のシス又はトランス関係を示す。 ｐは整数０．１．２．３又は４であり、ｎは整数０、１
．２．３又は４であり、だた゛しこれらを含有して生ず
る脂環式環は、５，６又は７個の炭系「；ミ子をもって
いる。 ｍは２又は３である。 Ａは一重化学結合（−）、−（Ｃ１１２）言（ｑにｌ整
数１−４）又、ニー。］１（。Ｒ３）−ｒある。　１：
：ＸとＹは、独立に水素、９−３５の原子番舅をｂつハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、ヒド
ロキシ、アジド、０１〜Ｃ３−アルキル、フＪニル、メ
タンスルホニル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルコ
キシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイロキシ、０１
〜０３カルボキスアシルアミノ（−、Ｎ　ＨＣ−（＝０
）Ｒ４）（Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキル）であ
るＲは水素又は０１〜Ｃ３−アルキルである。 Ｒ１とＲ２は個別的に帝÷井を名、それぞ机水素、Ｃ１
へ０３−アルキル又は２−プロペン−１−イルであるか
、又はそれらが結合する窒素と一緒に七号士すＲ１とＲ
２は、アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニル
からなる群から選ばれる環を完成する「は酸素又は硫黄
である。式１化合物は、薬理学的に受口入れられるその
ト（保護アミン）誘導体又は酸付加塩を包含する。 このように、これらの新生合物類はシクロアルキル環の
３−１４−１５−１６−又は７−位置に結合された２−
７１キサ−スピロ環構造、と、３，４．５．６又は７の
ような位置に非対称炭素原子を含有し、これらは我々が
気づいている先行技術の化合物類には見られないもので
ある。 結晶状態の式Ｉ化合物類又はイれらの酸付加塩類は、物
理的に結合されて化学的実体そのものに影響しない分離
した量の溶媒、例えば水、ｌ！ｉｉ酸］ニチル、メタノ
−、ル等との溶媒化合物として１反応混合物から生麺さ
れることもある。 窒素原子が結びついている構造１のシフ１コアルキル環
の１＝及び２−位置の炭素原子が非対称的に置換されて
いるのが、有機化学の技術の当栗者に認められよう。同
様に酸素含有環が結合し・でいるシクロアルキル環炭素
原子も、非対称的に置換されている。これらの３個のシ
クロアルキル炭素原子の各々は、独立にＲ又はＳ立体配
置をｂら、このため式１化合物類は４対のエナンチオマ
ーからなる２の３乗個すなわち８イ固の、ｆｆ−（木安
士仕イ木をｂらうる。エナンチオマーの各月はラセミ化
合物と呼ばれる。例とし７ジエイ・ビー・ヘンデリクソ
ン（Ｊ、Ｂ、　Ｈｅｎｄｅｒｉｃｋ４ｏｎ）　、ディー
　’ジ］イークラ１１（Ｄ、Ｊ、　Ｃｒａｍ）及びジ　
・ニス・ハモンド（Ｇ、ＳＨａｍｍｏｎｄ　）、「有機
化学」第３版、マグＤ−ヒル出版ネ１、二］−ヨーり州
ニューヨーク、１９７０年、１９８−２３０頁、特に２
０７．２０８．２１３．２１５頁を参照のこと。４個の
ラセミ化合物のうち、２個は構造■の１＝及び２−位置
にトランス方位の窒素含有基をもっている。すなわち、
脂環式環の面の反対側に基がある。このような化合物類
は本明細書でトランス化合物と一般的に呼称され、他に
注意がなければ第三の置換環炭素原子について可能な両
方の立体配置を含めることを意図している。他の２個の
ラセミ化合物は構造Ｉの１−及び２−位置にシス方位の
窒素含有基をもつ。すなわち、脂環式環の同じ面に塁が
ある。このような化合物は本明細書で一般的にシス化合
物と呼称され、伯に注意がなければ第三の置換環炭素原
子について可能な両方の立体配置を含める意図がある。 構造■化合物の４ラセミ化合物類は、それぞれ２個のエ
ナンチオマーの混合物として存在するか、又は８対の各
エナンチオマーを慣用方法で分離できる。本発明は式■
化合物のすへての工犬ンヂオマー型とジアステレオマー
型を純粋な形で、又はエナンチオマーないしジアステレ
オマ〜の混合物として、本発明の範面内に包含する。下
の「一般化学Ｍ’１３　造式Ａ−１及び反応経路Ｉ及び
ＩＩで、特定的なエナンチオマー又はジアステレオマー
、又はＴノ−ンヂΔマー類ないしジアステレオマー類の
組を表示するとぎは、他に注意がなりれば、相対的立体
化学を承りことを意図しているにすぎない。式Ｉ化合物
について１−位置の配置との対比において伯の非対称中
心の９体配置を特定したい時には、ケミノノル・アース
）〜ラクト・サービスの刊行物ｌｉ′第九総合期（１９
７２−１９７６）におけるケミカル・アブストラク１〜
用の化学物質命名及び索引化」に従ってこれをイラなう
。 この刊行物はケミカル・アブストラクト７６巻［索引案
内１から第１Ｖ項（化学物質命名引名の選択）をリプリ
ントしたものである。従って、式Ｉ化合物の脂環式”環
における３個の非対称炭素原子の相対的立体化学は、（
１）（非対称）炭素原子１上の置換基の方位には１α−
の任意指定、（２）（非対称）１１１゜ 炭素原子２上の置換基が０１防換基に対して脂環式環の
面の同じ側又は反対側にあるときは、２α又は２βの指
定、及び（３）非対称炭素原子Ｘ上の置換基が０１置換
基に対して脂環式環の面の同じ側又は反対側にある時に
は、×α又はχβの指定、によって示す。 炭素原子番号Ｘの立体化学が未知の時は、Ｘξ（ｘＸｉ
）が炭素原子Ｘでの単一エビマー又はエピマー混合物を
指すのに使用される。 脂環式環の１個の非対称炭素原子での立体化学のみが責
な）でいる２個の異性体は、本明細書でエピマーとして
言及される時もある。 所望により、本発明の式Ｉ化合物は、この技術で知られ
た方法により、それぞれｄ−及び１−光学異性体に分割
できる。この場合、光学分割は少なくとも二つの異なる
経路で行なうことができる。いずれの経路でも、分割剤
は光学活性樟脳スルホン酸、ビス−ロートルオイル酒石
酸、酒石酸及びジアセチル酒石酸のような既知分割剤の
任意−のちのであり、これらは市販のもので、「有機合
成Ｊ第５巻９３２負（１９７３年）にあるように、アミ
ン類（塩基類）の分割、例えば（−）−酒石酸によるＲ
−（＋）及び５−（−）−α−ラフ１ニルエチルアミン
分割に一般に使用されている。 本発明の化合物類を分割する第一の方法では、例えばア
ミノアミド化合物（１）の一方を、異性体分割技術に標
準的な方法で光学活性の酸（−１旨小の例）との反応に
よって、その光学活性ジアステレオマー塩へ転化できる
。次にこれらのジアステレオマー塩類を示差結晶化のよ
うな慣用一手段によ−）で分離できる。ジアステレオマ
ー塩類は安なる結晶化性状をもち、これをこの分離に利
用する。各ジアステレオマー塩を塩基水溶液で中和する
と、対応する遊離アミノアミドの光学活ゼ１［プンブΔ
マー類が得られ、その各々を本明細書に記述されたとお
り、望んでりる酸付加塩までひき続き別個に転化できる
。 第二の方法は、これらの化合物のあるらのにとっては好
ましい方法であり、これによると式１化合物をそれぞれ
のｄ−及び１−異性体にするに

【：１、まず分割剤処理
によって各々のシス−又はトランス−１，２−脂環式、
非対称置換されたアミノーアルニ１−ル叉はジアミンを
その各々のＣ−又は１−異性体に分割し、各々のトラン
ス−ｄ−ジアミン、トランス−１−シアミン又はシスー
ｄ−ジアミン及びシス−１−ジアミンを結晶化、分離及
び再生し、次に各々の分割されたジアミン出発材料を望
んでいるアラシルイミダゾ　ル（Ｉ（［）又はアシルハ
ライド（１ｖ）又はカルホン酸と反応させると、式１の
各々のシス又はトランス−ｄ−又は１−化合物を生し、
次にこれを（ｆｆ愚所望の薬学的に受け入れられる酸付
加塩に転化できる。 式１化合物で、ｑ−３ｓの原子番君をもつハロゲン（ｊ
フッ素、塩素及び゛臭素であり、用語［Ｃ１〜Ｃ３アル
キル−１はメチル、■−チル、ｎ−ブ１］ピル、及びイ
ソプロピルを意味する。 式１化合物の最も有意義な下位群は、ｐが１又４−又は
２−１又は３−と４−位置にあるそ半イ叫Ｈ←斉妥−４
１９−３５の原子番号をもつハロゲン、Ｒが０１へ０３
アルヤル、Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と
一緒に取られると、アゼチジニル、ビ「１リジニル及び
ピペリジニルからなる群から選ばれる環を完成し、［が
酸素である場合のもの、又は桑理学的に受【プ入れられ
るその塩類である。この１１丁の化合物類の例は以下の
もののシス−１及び１〜ランス−５１Ｎ性体類を包含す
る。 ３．４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ア
げｆメチル）−２−：）キサスピロ［４，！ｉ１デジー
８−イル］ヘンゼンアセトアミド、 ４−１ｒ］モ−トニ】−デル−Ｎ−１７−（１−ピ「１
リジニル）−２−オキサスピロ１．’１．５１デジー８
−イル］ベンげンアレトアミト、 ３−ブロモ−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−１’７−（１
−ピペリジニル）−２−オキサスピロ［４５１デジー８
−イル［へ：）Ｌンアレトアミト、 ３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−１７−（１−ピロ
リジニル）−２−オキサスピロ［４，５］テＶ−８−イ
ル１ヘンロンア５ドアミド等・及び薬理学的１受′Ｊ入
れられ　）。 るぞの塩類。 本発明の範囲内に含まれる十のタイ１のより１．１＋定
的に構造確認された化合物類は以下を包含覆る（−±）
−（５α、６α、７β）−３，４−シクロロートメチル
−（７−（１−ピロリジニル）−２−Ｊキサスピロ［Ａ
５］デジー６−イル１ヘンロンア５ドアミド、（ニー）
−（！ｉα、６α、７β）−３，４−シクロローＮ−メ
チル−Ｎ−１６−（１−ピペリジニル）−２−オキサス
ピロ［ＬＩＩテ゛シー７−イルｌヘンゼンアセ１〜アミ
ド、（す）−（５α、６α、７β）−４−ブロモ−Ｎ−
メチルーＮ−１７−（１−ビ［］リシニル）−２−オキ
−リスピロ「／１．ｓ］テ′ンー８−イル１ヘーンズア
ミ１〜。 （＋）−（５α、７α、８β）−３，／Ｉ−シクロロー
Ｎ−メチル−Ｎ−Ｊ７−（１−ピロリジニル）−２−７
１キリスピロ［４１１テ：Ｊ／−８−イル１ヘンズアミ
ト、 （、−１−）−Ｉ＋α７α、８β）−３，４−シクロロ
ートメチルート［８値１−ピロリジニル＞−２−７１＝
１」づスビｏ［，５１ｊ″７−７−イル］べ：ノゼンア
セ１〜アミド、及び薬学的に受り入れられるその塩類、 （士）−（５α、７α、８β）−３，４−シフ１］ロー
Ｎ−メチル−Ｎ−ｊ７−（ジメチルアミノ）−２−オキ
リスピロ［４５］ｊ”’Ｊ４−イル１ヘンビン１タンー
’ＦＪアミド、（±）−（５α、７α、８β）−４−プ
ロモートメグ−ルーＮ−１７−（ビス（２−プロペン−
１−イル）アミノ＞−２−、Ａ　、ｌ−リスピロ１４５
１デジー８−イル１ベンげンカルｉｊ＼ｆＡアミド、 （：’：　）−（５ａ、７ａ、８β）−３−りｒ、ｒ　
ロー　／ｌ−メ’ｒルーＮ−メーｆルーＮ４７−（ヒス
（ｎ−プロピル）アミノ）−２−Δキ→ノスビロ［Ａ５
］デジー８−イル１ヘンＬン）ル１〜アミド、 〈±）−（５α、７α、８β）−４−二トローＮ−メブ
ルーＮ−［７−（ジメチルアミノ）−２−Δキ１１スビ
ＩＴＩ　［Ａ　、　、’＋’、ｌ　）’シー８−イル（
ヘンズアミド、 ３−クロロ−４−メ１〜キシートメチルートｌ’７−（
１−ビぺＩｊシェル）−２−７１キサスピロ（Ａ、Ａ’
）　、ノン−８−１′ルヘンゼンアし１〜アミド、 ３−クロ０−４−Ｌドロキシ−Ｎ−１’、ｉ’！−（１
−７’　１２　、ｒ　シＬ−ル）−２−第４ガスピロ「
５す「シンデジー９−イル　ヘンゼン、アＬ７１〜アミ
ド等。 一般に式■の新化合物類は１式１１（式中スビ１〕炭素
の９体化学、波線の結合、ｐ、腫１＜、Ｒ工、１（２及
びｍは＋て定義されたと（５す）のｊ巽ばねた１、２−
脂環式ジアミンを下の（１）から（３）のような適当な
アシル給源、すなわち （１）式■（式中Ｑ、　Ｆ、　Ｘ　及ヒＶ　ハｌテ定ｉ
すしたとおり〉の適当なアラシルイミダシル−ル、（２
）トリエチルアミンのような酸除去剤の存在１・にお

【
Ｊる式ＩＶ（式中Ｈは塩化物又は臭化物であり、ｑ、　
［、Ｘ及びＹは土で定義されたとおり）の）アシルハラ
イド、又は （３）縮合剤の存在五での式Ｖ（式中ｑ、　Ｅ、　Ｘ及
びＹは１て・定義されたとおり）のカルボン酸、と反応
体用の有機溶媒中で、好ましくはジ丁チルー］−ｊルの
Ｊ、うむ］−−チル溶媒又はテトラヒトロ−メタン（Ｔ
ＨＶ）又はシオキ」少ン等のような環式ニー−１ル溶媒
中で、本発明化合物がつくられるまで反応させることに
よってつくられる。シシクロヘキシルカルホジイミト又
はシイソブロピルノノル小ジイミ１〜のようなカルボジ
イミド類を縮合剤とし、て使用できる。 望んているノ１成物（１）を形成させるために、反応体
１１と■、又は１１とＩＶ、又はＩＩとＶを同じモル量
で混合できるが、反応体ＩＩ、　ｌｌ［、ＩＶ及び＼ｌ
のとれかが他力より高価である場合、Ｊ、り高価な反応
体の実質的に全部が反応で確実に消費されるＪ、うに、
安いほうの反応体の化学甲論的過剰１１１を使用するの
が好まし、いこともある。）シ応１：１．　、　Ｃニー
１とんとの反応体組合ぜに対して周囲湿部で進’４ｊ−
＜ｊるが、反応体のある組合せでは、最初の及応条イ／
１カ冒らｆ［」終反応条件への変化が一２５℃と混合物
の還流淘１頁との間で起りうるが、これは反応体の反応
性、望んでいる反応時間、使用溶媒、［ル割合、及びＪ
）ｄ（を操作Ｊる化学者に重要な類似の要因（Ｊｌｒ右
される。本発明の粗化合物が八ｌ（Ｊと１（２の一プ、
Ｖは双方を水素とするもの〉の化合物−ＣあるＩＩ冒３
ｊ、。 Ｒ１及び−′又はＲ２位置のアミノ水素を、ま７ｊ−こ
の技術で知られた手順によって保訳しな（ノねばむらイ
ｊい。次にＮ−保護されたシアミン反応体１１ａ（式中
スピロ炭素の立体化学、波線の結合、ＩＩ、　ｎ＋、　
ｎ及び１式１１１８さ４′°２お喧あり・各−１１−０
１：Ｉ・　１これが存在りる場合、アミノ水素を指り）
を柑１合剤の存在下に、選ばれたアラシルイミグゾ　ル
。 ＜ｍ＞と、又はアシルハライ１〜（ＩＶ）と、又はカル
ボン酸（Ｖ）と及応さゼるとＮ−Ｊ２−（Ｎ−保護アミ
、））オキリー塁４換脂環式］ヘンズアミド又は−ヘン
ビンアセ１〜アミドを４Ｊ″る。次にＮ−保護基を除く
ためにこれを処理覆ると、生成物として望んでいるＮ−
４２−（アミノ）到キザ基置換脂環式］ベンズアミ１〜
又は−ベンゼン１セトアミドが残る。 本発明の化合物類をつくるのに使用されるアラシルイミ
ダゾール類＜ｍ＞とアシルハライド（ＩＶ）反１芯体類
をつくる手順は、この技術に知られている。例とし−（
アール・ヒー・ワグナ−（Ｒ，Ｂ、、Ｗａｇ−ｎｅｒ）
及び”１ツブ・ディー・ズック（ＩＬ　Ｄ、　７ｏｏｋ
）　「合成石機化学、０　（Ｓｙｎｔ、ｈｅｔｉｃ　Ｏ
ｒ□ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９．５３　、
’ｒｆ、シτ」ン・ウィリー＝・アンｊ〜・サンズ祉、
１７９、５　ｌ１６貞以下を参照のこと。アラシルイミ
ダシルは、カルホシイミダソールを有杼！（容媒中で式
Ｖの酸と反応させることしこよって、その場でつくるこ
とがてきる１１式＼ｌのカルボン酸はこの技１ホｉで知
られているか、または既知方法でつくられる。 式１遊離塩早を化学昂論早の酸、例えば塩化水素、臭化
水素、沃化水素、）凶酸、燐酸、耐煎、乳酸、くえん酸
、こはく酸、宥息香酸　ｊＪす５ｆル酸。 バモイック・アシッド、シクロへ４−リンスルフ１’Ｊ
ミン酸、メタンスルボン酸、ジッタリンスル１１＼ン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、マ１ツイン酸、ノンル酸、
１冬酸等と反応さ−けることにＪ、っ（１１０イ；Ｊ　
１１１１．１２．ｊをつくることかで゛きる。水土）１
ン容媒、イーＪ殿）恢イ木溶媒。 ジエチル−１−ｊル、酢酸−Ｔ　（ル等のＪ、う４丁非
水（〕ｌ媒体中て反応を実施できる１３非水Ｐ１奴体か
Ｉｊ′ましい。また、修酸その他面等の１藍を使用し−
（、シー）と操作しやすい形で、例えば］場製）Ｌ　’
、１″ｉ釘丁紅ｌ了・アミノアミド生成物を製造できる
か、ノ′ミノ）ｌミド生成物の薬学的に受り入れらねろ
り１，１型としにれを使用しないのが好ましい。式１１
中間体シノノミン類又は式１１ａの保護シアミン類と、
Ｉに名を半げたもの４ｙとの酸類との酸（＝１加驕ｉ　
＠″ｌ　ｋｌ、　、木明細７１−：の式Ｉ化合物の酸イ
」加塩類シ、二菱］じ（１）１述さねたどおりにつくら
れる。 トに一般的に示したとおり１式］化合物のノー／ミド結
合は、既知方法を利用し、て１選ばねたシＪ／ミン（１
１）とカルボン酸又は酸誘導体との縮合によっで形成さ
れよう。この転化に好ましい方法は、次の各組の条件に
要約される。 部分を指す）、第三級アミン又は同等のアミン、う１〜
ワヒトロフラン（Ｔｌ（Ｆ）又（まジエチル丁−−チル
（１：、ｔ２Ｑ）及び０℃ないし混合物の還流温度。 ［ １ ２、シアミン、Ａｒ−Ａ−Ｃ−ＯＨ、Ｎ、Ｎ−カル小ニ
ルジイミダゾール、ＴＨＩ又は「［２０、及び０℃ない
し）苗流箸７シ［α、１　［ １ ３、ジアミン、Ａｒ−Ａ−Ｃ−ＯＨ、シシクロヘキシル
カルボジイミ１〜．１１１Ｆ又は［【２０、及び０℃な
いし［ １ ε１．シアミン、（Ａｒ−Ａ−Ｃ−０）２、第三級アミ
ン、ＴＨＦ又はＦ［２０、及び０℃ないしｊ回流ＡＡ、
ｌα、。 これらの方法では、出発シアミン及び酸反応体中のアシ
ル（ＩＩＥされるべき窒素原子に結合されていない酸性
の全水素、（なわらフコノール竹又Ｌ：１．　Ｊ’ミノ
水素を適当な保護基で保護覆る心火がある。 ある場合１こは、２個（又す、１．それ以ト）の責むる
窒素を安なる保護基で保護し、−ｈのこのＪ、うむ保護
基を選択的（二除去しながら、第一の保憾朱：ｔをイの
場に残１ようにする必要がありうる１１例え（，１：１
〜リチル及びヘンシル保護基をこのＪ、ろに快１１１シ
で、酸性条件）にヘンシル塁の存在上に１−リアル基を
除去できる。１ 反応経路１の保護基しこ夕＝Ｊ−＝ｌる必要条１′日６
１．右機化学合成技術の当業者に一般的に認められよう
１゜保護基の導入と除去に対する条件が、分子内のイｆ
意その他の基を不）内当に変更づぺさ’Ｃ’　４７い点
はｒ解されよう、。 適当な窒素保護基の例し；１１次のものである。　（・
（１）ヘンシル（Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−）　。 （２）トリフｌニルメチル（１〜リプル、　（Ｃ６＋１
５）３Ｃ）。 （３）バラ−１〜ルＪンスルホニル（１）−ＣＨ３−Ｃ
，Ｈ４−３Ｏ２−）（４）トリアルキルシリル、例えば
トリメチルシリル（（（’、Ｈ３）３Ｓｉ−）又＆ｉ第
三ブチルジメチルシリル（（ＣＨ３）３Ｓｉ（ＣＨ３）
２−）等、（５）第三ブ（〜↓ジカルボニル（ｔ　−Ｂ
ＯＣ）、（６）ヘンシ［］↓ジカルボニル （７）トリフルオロアルカノイル、例えばトリフルオロ
アセチル、１〜リフルオロプロピオニル、（８）シフ」
ニル（メチル）シリル、 （９）メタンスルホニル等，１ このような窒素保護基の導入と除去は有機化学の技朴〕
−Ｃ周知である。例λば以下を参照のこと。 （１）シ１イ・］ニエフダブリコ−・マコーミ−（Ｊ．
Ｆ．Ｗ　ＨｃＯｍｉｅ）、（ｊ’有機化学の進歩」第３
巻１９１−２８１　貞（ｉ９６３年）２ （２）シン　ル・エイ・ホイップ又（Ｒ　Ａ　Ｂｏｉｓ
ｓｏｎａｓ「有機化学の進歩」第３巻１５９−１９０頁
（１９６３年）（３）　！＋’も機化学の保護基」シ１
イ・エフ・ダブリ−ｌ　・マー１−ミー編、プレブムプ
レスネ」、ニコーヨ−り、１９７３汗、７４頁、及び （４．）　ｌｉ’有機合成の保護基」テΔトシ・ダブリ
−ノー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅ
ｎｅ）、ジ三１ン・ウィリー・アンｌ’　−　”ｌンズ
社、”　二ｔ−’ｌ　り、　、ｉ９８ｉ年。 反応経路１は必要な式１１のジアミン出発１ｒＡ　＄３
１の調製と、そのあとの式１の２−Δ二１．　＋Ｊスビ
【１化合物をつくるだめのアシル化を例示しＣいる１。 反応経路Ｉ 反応経路１の反応で、指定されＩこ各化学段階の反応に
ついて、以−トに解説を述べる３。 １、Ｎ−プチルリチウｌ＼でジイソｆ　＋．＋ビル７ノ
ミン混合物を処理しく’　ＴＦｊられるリブウ１１シイ
Ｖノ°ロビルアミドとＴＨ［との冷却（−１５℃）混合
物に、ノトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような反応混合
物溶媒て希釈した４−カルホエ１〜１シシク［１ヘキリ
ノンを徐々に、例えば約３０分間にわた・）て添加りろ
。次に酸化］ーチレンを冷却された灰応混含物中に徐々
に蒸溜し、次に混合物を１６哨間まで冷７Ｊｌ　１，　
、かきまぜ、確実に反応を完了さゼる、、冷ＪＪＩ後、
混合物を酸で、例えば２．５Ｎ塩酸で処．Ｉ！１１層−
ると、段階２の初めに示′Ｃｊ−１−オキソ−２−″Ａ
キ勺−スピロ［４５］テ゛カン−８−オンケタール（ラ
クトン）を生ずる。 ２、段階１からの１−オキソ−２−オキサスピロ１．４
．！ｉｌデカンー８−　ｉンケタール（ラクトン）を不
話竹雰囲気中で１１４Ｆ中の水素化アルミニラｌユリチ
ウムのＪ、うなカルボニル基還元剤の懸濁液に徐々に加
える。反応を確実に完了さ−けるためにかきませと加熱
をイラなった後、混合物を冷却し、過剰な還元剤を分解
でる。混合物をろ過し、ろ液を濃縮りると、中間体々タ
ールージＡ−ルを住する。このケタール−ジオールをｉ
〜ルエンのような溶媒に溶解し、ｐ−ｌ〜ル４Ｔンスル
ホン酸のような酸で処理し、水を除去して反ｌ芯を完了
させるために還流１−ろ。溶媒を除去し、残留物をクロ
マトグラフィしこか（づると、段階３の初めに示す所望
の２−オキサスピロ勺タールが得られる。 ３゜段階２からのｂラキサスビロケタールを鉱酸例え（
Ｊ“３Ｎ塩酸溶液及びアセトンのような有機希釈剤と混
合し、かきまぜ、例えば５５ないし６０℃に十分な時間
、例えば１時間暖め、クタ〜ル構造を段階４の初めに示
すケトン構造に転化亙する。 ４、段階３からの２−オキーリスピロ陣５］デカンー８
−オンを無水エタノールのようなアノ１丁］−ルと混合
し、窒素下にかきまぜ、この間に還元剤例えば水素化ホ
ウ素すトリウムを１１０える。、混合物を十分な時間か
きまぜると、段階５の初めし：示り２−Ａキづスピロテ
゛カッ−、ルを４Ｌする、５．２−７１キ勺スピロデカ
ノールをぞの丁−ス）ル例えばｐ−トルー［ンスルホン
ｌＪスフル（−０ＴＳ　ｌ又チル）に転化する。次にエ
ステルをジ）７す“ヒシク「コノリン（ＤＢＮ）のよう
なアミンの加熱された混合物に加えると、Ａレフインを
／トする。１反応軽路１の段階６の初めに示すシクロ第
１ノフインの２−７１キ１ノスピロデセー７−エンの有
効な収率を得るのに−１分な時間に、混合物を加熱し、
かきまぜる。 ７ｏ初め５．示す７−オキ、。ツクｏ　ｌ’Ｌ　１．Ｏ
ｌ　ｔｓ−ｙウ　′□ランスロー３，３°−（テ１〜ラ
ヒトロフラン）（１ボ：１シト）を住する。 ７．１ボキシドをＮ−メチルベンシルアミンのようなＴ
ボキシド環開裂アミン及び水と共に、エポＡ−シト環を
開くのに十分な時間の間加熱すると、段階８の初めに示
すヒドロキシ−２−オキサスピロ［４５］デシルヘンシ
ルアミン（アミノ−アルコール）の混合異性体類混合物
を生ずる。 ８、段階７からの２−オキサスピロアミノ−アル］　ル
の異性体混合物を塩化メチレンのような溶媒中でＩ〜す
］プルアミンのような第三級アミンと混合できる。混合
物を０℃ないし一２０℃で塩化メチレン中の塩化メタン
スルホニルで処理できる。 １分な友応時間後、粗製メタンスルホネート（メタン−
１〜）エステルを、抽出操作を経て単離し、異性体シア
ミン類を住成するのしこ十分な時間（通常２０肋間まで
）、１００℃でピロリジン及び水で処叩暇る。過剰なピ
ロリジンを除去し、塩化メチレンと水との間で混合物を
分配覆ると、茶色の液体が得られる。茶色の液体混合物
をクロマトグラフイレニかｈ−＋ると、段階９の初めに
示す異性体ジアミン類を生ずる。 ９、異性体ジアミン類の脱保護は、適当な水素添加触媒
、例えば炭素上のバラシラｌ＼の０右ｌ・、無水Ｔ−タ
ノールのような希釈媒体中で、室温、但し高めの圧力、
例えば２０〜３０　ｐｓｉｇで保：ｌ狐シ）７ミンを水
素添加して行なわれる１、所定量の水系が反応混合物に
よって消費されたら、混合物をろ過し１、濃縮して結晶
化覆ると、段階１０の初めに示りＮ−１８２保護アミン
混合物が得られる。 １０　次にＮ−脱保護）アミン混合物をシ］チル土ブル
ークロロホルムのような適当な液イホに溶解又は希釈し
１．トリ］−デルアミンのＪ、うな酸除去）アミンと混
合し、かきまぜ−この間にエザール上−−−ｉルのよう
な希釈液中の塩化ｐ−プロモヘンゾイル叉は　□塩化３
．４−シクロロワ１ニルアセチルのよう４１選ぽれたア
シル給源化合物を過剰率で添ｈ［しｊる。残当な反応収
率を確保覆るのに十分４ｊ哨間′の間か込まぜでから１
反応混合物を１５％（Ｗ／Ｖ）水酸化プトリウムのよう
′な塩基性水溶液で洗い、乾燥りる。有機溶媒を真空中
で除去し、残留物をり「−Ｊ７１〜グラフィにかり、ス
ケリソルブＢ：イソブロバノール：水酸化）７ンー［ニ
ウム（９５：／１，７：０，３　Ｖ／Ｖ）のような溶離
溶媒混合物の異なるフラクションに二つの純粋な異性体
住成物を分！１ｉｌｌツる。ぞれぞれの異性体を含有覆
る液体フラクションを一緒にし、溶媒を衰空中で除去り
る。純粋な異性体生成物残留物をシ］ブルニ１−チル／
塩化メチレン／ヘキサン混合物のような適当な溶媒中に
取り上げ、そこから結晶化させる。。 反応経路１１ 反応経路１１の手順は、反応経路Ｉの段階５の手順の代
わりに１式に示す２−剖キーリスピロテセー７−Ｌン化
合物をつくるのに使用できる。 １、反応経路１１の段階１で、出発の２−オキソ−３−
メチレンーテ１〜ラヒトロフラン化合物（アルドリップ
・ラミカル・カンパニーから市販、カタログ番号２２．
６／ｌｌ−６）を、反応制御のため低温、例えば−４０
℃ないし一４５℃で、塩化メチレンのような溶媒中の１
，３−ブタシー■ンと反応させると、反応経路１１の段
階１の勺成物として示’ｄ＋−７１キソ−２−Ｊ４サス
ピロデセ−７−エンビシクローアダクＩ〜をイ１する。 ２、段階２では二つの化学作用が起る。、　１−Ａ＝ｔ
ソー２−オキーリスビロデセー７−−Ｔン化合物を還元
剤例えば水素化ノフルミニウ１１リヂウｌＸ（処理覆る
とカルボニル還元段階（段階２Ｔ１）が起り、中間体シ
クロヘキ廿ンシ刺−ルを生ずる。次段階では、このシＡ
−ルを粗製型で使用覆るか、叉りま既知プノη、で精製
後使用覆る。環化段階（２，１）ｔ：’は、このシΔ−
ルを塩化ｐ−トル丁ノンスルホニルＪ、う／、１１スノ
ル化剤で処理すると、トシレ　１〜ｌ−スプル（」い３
１、示していない）を付する。これを遊阿１ヒ１〜［１
−１シルにＪ−）て分子内買換さ−１ると、式に、−１
１す２−Ａ１リ−スヒ′ロデヒー７−］ンを４１１′る
。−１ヂる２−Δ−１リスビロー７−エンを反応経路１
の方法で・使用し７１段階６から出発覆ると、本発明の
化合物類を１１ずろ。 ｐとｎの一方がゼロの場合の式Ｉ化合物類ＬＪ、適当な
エポキシドからつくられる。例えば、ｌ・１ζ４、ｌ’
（１）７−．１　＋＋ｊｅ’＞’；ｔ　［Ｔｌ　）４１
．Ｏｌ　／’ｓ　、／’　９　＞　ｌｅ”ロー２，３°
−（：Ｊトラヒトロノラン）を使用しく、１）とｎの・
万がゼロで、ｐ、＋ｎ＋３＝６の場合の式１化合１勿類
がつくられる。この丁ポ１シトは２−７１キサスビ［Ｔ
ｌＩ４．４１１−デ゛乞〜６−王ンのエポ４シト化によ
って′〕＜られる。２−Ａ１ザスピロ［４５１テ゛１−
６−］］ニンＣ，１，２−Ａ＝１ソシクへ４ザンカルポ
ン酸エチール（アルトリップ・ラミカル・カンパニーか
ら市販）から、ケタールへの添加に続いて反応経路■と
同様な段階により、りなわらユチレンオキシト【こよる
アニΔンアルファのカルボン酸エステルへのアルＶル化
、ラフ）〜ンへの環閉鎖、ジオールへの還元、］］〜シ
レート王デスプル形成び望んでいる２−Ｊキリスピ＋］
［４１１デク−６−丁ンへの環閉鎖によって′）＜られ
る、１ 必要な出発月影１はこの技術に知られているか、又はこ
の技術で知られた方法でつくられる。例えば、４−カル
ボ］ト４ジシクロヘキサノン゛Ｌチレン勺タールは、次
のようにつくられる。、１゛デルアル１−ル中のｐ−ヒ
１〜ロキシ安息香酸−丁ヂル（アルトリップ・／７ミカ
ル・カンパニー、ウィスコンシン州ミルウＡ　キー、か
ら市販）をアルミナ十の５％ロジン触媒により６（ｌ　
ｐｓｉ□で３．！＋ｌＩ％間水素添加りると、４−ヒト
ロキシシク［−１へ１−リンカルシ小ンＡ！２１チルを
生ずる。塩化メチレン溶液中のこの７フルＩ−ルを硫酸
水溶液中の重り［」ム酸プトリウム（酸化さゼると、４
−シクロヘキ」ＪンノノルＩｊミンｆｉ−＋　アルを生
ずる。これは４−カルボ−「トキシシクＬ’ｌへ１リノ
ンとも呼ばれる。このケ［−ンをｊ蘭流ヘンじン中で、
バラ−１〜ルＪンスルホン酸を触媒としｃ、ｌチレング
リコールと反応させ１）：１成すろ水を」」、ｄｌ：除
去すると、４−ノ〕ルホＪトキシシクＩＪ／＼１−リノ
ンエチレンクク　ルを午する。。 本明細寓のイの仙の式１化合物類μ次の反応順序によっ
Ｃ（反応経路Ｉと一般的に類似した順序によっ−Ｃ）つ
くられる。（１）適当４Ｊ−トド１シ１へを適当なアミ
ンと反応させて、望／ｖ３・いる中間体−））ミノアル
−〕−ルをつくる。（２）フル」　ルのヒ１〜ロキシ塁
の適当な１−スプル、例えば−スシレ　１〜１ステルを
形成さける。（３）このアミノ１スフルを適当なアミン
と反応させて、望ん（・いるシ／７ミン化合物をつくる
。及び（４）シアミンを適１１′Ｉ／Ｓ　Ｊ’シル給源
と反応させて、式１の所望の化合物をつくる。先行技術
、例えば合衆国特許第Ａ、４３８．１３０号との類推に
より、最終的なアミド窒素又は最終的なＮＲＩ　Ｒ２窒
素原子を初めに導入し、続いて使方を導入できる。 構造１の１＝及び２−位置にシス方位の窒素含有基をし
つ化合物をつくるには、（１）酸素含有工襞をつくるの
に本明細用で記述された方法、（２）シスシアミ二ノ方
位をつくるのに上述された合衆国特許第、’ｌ　、　３
６０．　ｈ３１号と第４，３５９，４７６号に記載の方
法、及び（３）シス−シアミン類のアシル化のために本
明細用に記述された方法、が使用される。シス化合物類
は、一般’ｒＲ造１　（ｍ、　ｎ、　ｐ、　Ａ、［、Ｒ
，Ｒ１，Ｒ２Ｘ、及びＹは十で定義されたとおり）の範
囲内に含まれる。 ［を２１ｔｌＩｉの硫黄とする式Ｉ化合物類は、十に参
照された合衆国特許第１１，３６０，５３１舅及び第Ａ
、３５９゜４７６８に明らかにされた方法によって′〕
＜られる発明の効果 本発明の式１化合物類は、有用哺乳動物と人間の苦痛を
軽減するため、有用家畜及び人間を処ｆｉ、％：、１す
る薬学連年単位形式の活性鎮痛薬化合物としく有用であ
る。代表的な式■鎮痛薬化合物類は、標準的な実験動物
試験で実質的な鎮痛作用又は効力を示し、副作用の鎮静
効果又は身体的従１症へのかかりや覆さは、はとんどな
い。 本明細嵩及び特許請求の範囲て使用される用Ｆ、！：［
適量単位形式１とは、哺乳類患者へのよとよ）た用昂と
して適し、た物理的に分けられ／Ｊ−い中位のことであ
り、各単位は必須活性成分どしく所定Ｌ１１の本発明化
合物を含有し、またこの成分を全１′、）投句に適合さ
せるのに必要な薬学手段を件・）でいる１゜本発明の新
規な適量単位形式の内訳（，１、木明郭１１．！シに詳
細に明らかにされているような１人間及び動物への有益
な効果をもつ必須活性」Ａ籾を］ンバウント覆る技術に
固有の制限を考慮しく、必須活性成分の物理的特例と達
成しＪ−うとりる１！ｆ定の効果に支配され、直接に依
存している１、本発明に１」、る適当な適量単位形式の
例は、錠剤、力ルル剤、　１′適当な液体ビヒクル中の
経１］１投−り液体調製剤、筋肉内及び静脈内投与用の
適当な液体ビヒクル中のｖＡ菌調製剤、座薬、及び適当
な液体ビヒクル中の無菌注射製剤を即席調製するための
無菌乾燥製剤である。固体の経口薬学適量単位形式に適
した固体増停剤又は担体は、脂質、炭水化物、蛋白質及
び鉱物性固体、例えば殿粉、蔗糖、乳糖、カオリン、燐
酸二カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、コーンシロ
ップ、滑石等からなる群から選ばれる。硬軟双方のカプ
セルには、適当な増量剤と助剤、例えば食用油、滑石、
炭酸カルシウム等、及びステアリン酸カルシウムと組合
せたこれらのアミノ−アミド活性成分の組成物類を充填
し、でいる。′経口投与用の液体調製剤（、ｌ、懸濁剤
、例えばメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール等を含有づ−ろ水又
は水士住ヒヒクルで調製されるのが有利である。 注射器の場合、注射できる処方剤は無菌でなければなら
ず、注射器からの容易な注入が可能な程度に流動的でな
ければならない。このような調製剤は製造貯）戒の条件
下に安定でなければならず、普通には主要溶媒又は懸濁
液のほか、静菌剤及び静真菌剤の性質の防腐剤、例えば
バラヘンに＋、り１］ロブタ２ノール、ベンジルアルコ
ール、ノＪ、ノール、チメロサール等を含有する。多く
の場合、浸透話哲剤、例えば等張濃度の糖類又は塩化プ
トリウｌ＼を包含するのが好ましい。４．Ｆ！休及びビ
ヒクルは４？＋物油、エタノール、ポリオール類、例え
ばグリヒロール、プロピレングリコール、液イ木ポリＴ
ｉ　ｌノングリコール等を包含する。無菌注射製剤をあ
とから即席調製するための任意の固体調製剤（Ｊ、々Ｙ
ましくは滅菌カス、（列えば丁ブレンＡキシドへ当てる
ことによって滅菌さねる。上述の４１１体１ヒヒクル、
増量剤、助剤、防腐剤、等張剤秀（ｊ、全身投り製剤に
適合した薬学手段をなり。 本発明化合物類の薬学連部単位形式は、前述の一般的記
述に従って、適量１１月台形式当り約０．５４７いし約
３５０１１１０の活性成分を提供するようにつくられる
。適量単位形式は上述のように半固体又（Ｊ固体、局所
、経口又は直腸用製剤、液体！￥１＝１製剤、液体製剤
と、注射用液体製剤へす切戻・辻５“よう１；ヒた　−
固体乾燥製剤とを含めた注射製剤の形にある。薬学連部
単位形式で提属される必須活性成分量は、上記の有効無
毒な範囲内で鎮痛効果を得るのに十分な吊である。別の
表わしかたでは、全身使用時に、受容者の体重ｋｇ当り
約０．０１　ｍＣＪ／ｋｇないし約５ｍｇ／ｋｇの範囲
内の必須活性成分量が受容者に提供される。 、はとんどの適用に好ましい用量は、体重ｋｇ当り０．
０５ないし２．０ｍｇである。局所的￥固体軟膏処方剤
では、活性成分濃度は薬、用クリーム基剤のような担体
中０．２−１０％、好ましくは０５−５％である。 薬学処方剤中のこれらの化合物類の有用な薬学連部単位
形式は、鎮痛効果を得るために全身投与に好ましく適合
しており、式Ｉによる化合物の、又は薬学的に受け入れ
られるその塩としての有効無毒な弔からなる。 更に本発明は、哺乳類、例えば人間及び有用温血動物、
例えば犬、猫、馬その他商業的に価値ある動物に、鎮痛
効果に有効無毒な量を供給する上記薬学適吊用イ☆形式
を投与することによって、哺乳類に鎮痛効果を得る方法
に関づ−る。これらの式１化合物は特定化合物にもよる
が、−シルヒネ゛１タメクドンのような既知鎮痛化合物
類より身体的従導症へのかかりやすさが低いという利点
を大幅にしっている。 式１化合物類の代表的な例は、犀のむら４］ノら動作、
締め付け、及び塩酸又は空気にＪ、るスイ、悶試験のよ
うな標準的な実験動物鎮痛試、１１愈’Ｑ、約７！）ｍ
Ω／に！］ｓ、ｃ、（皮下投与）に満たないＦ　０５０
　（ｉＩ′、ｉをもち、効力の強いものではこれらの試
験で１０　ｍ０７ｋｇ（ｓ、　ｃ、　）に渦たない「Ｄ
５ｏ稙をもつ。これらの新化合物灯ｌの竹状を決定する
のに用いられる手順Ｇ；］１本ｖ゛１的（Ｊウ−■イら
の手順［ウェイ・イー・−１−ル（ＩＪａｙ、　１．１
）ら、［モルヒネ耐性及び肉体内債ひブｒｒ（１）　Ｉ
ｉｌ　ｌ＋、’Ｊ定量的評価ｊ　、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、［’ｘｐ、　１ｈｃｒ、　１６７．５１４　＋、
”Ｊ（１９６９年）］及びシーレンスらの手順［シーレ
ンス・シＪイ・ケイ（ＳａｅｌｅｎＳ、　Ｊ、に、）ら
、１マウス跳躍試験−鎮痛薬の肉体的依存性を評価りる
筒中な審査ン去Ｊ　Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｄｙｎ、　１９０巻２１３−　’２１８頁（’１９
７１年）１を用い−（いる。統ム１的右効投（〕串（Ｅ
Ｄ　値）と９５％信頼限界はスピアマン（Ｓｐｅａｒ’
ｍａｎ）及びカーバー　（Ｋａｒｂｅｒ）の方法［フィ
ニ−・ディー・エル（Ｆｉｎｎｅｙ、Ｄ、Ｌ、）　ｒ統
計的生物検定法］ハフナー出版７１（１９５２年）］で
計算された。 例えば式Ｉの代表的な好まし、い化合物類は、標準的な
実験動物試験で低い鎮痛［Ｄ５ｏ値（動物の体中ｋｐ当
り試験化合物的１０　ｍｇ未満）を与えると同時に、見
掛（プの肉体的依存症へのかかりやすさからの実質的な
自由をもっている。これと対照的にモルヒネ及びメタト
ンのような既知鎮痛薬は、これらの標準的な尾のむち打
ち動作、締め付け、及び苦悶試験でそれぞれ２　ｍ０７
ｋｇ　Ｓ、Ｃ未満の鎮痛薬［Ｄ５０１１１ｉを示すが、
見掛けの肉体的依存症へのかかりやすさでは高い効果を
もち、これはそれら（モルヒネとメタトン）が１２すい
し３０　ｍ０７ｋｇ　ｓ、ｃの範囲の比較的低いナロキ
ソン跳躍ＥＤ５Ｑ値をもつことから確認されている。本
発明のその伯の代表的な化合物類は、好まし、い化合物
類よりやや低い鎮痛効力（これらの標準試験で約７５　
ｍ０７ｋｇ　Ｓ、Ｃまでの鎮痛活性Ｆ、Ｄ５Ｑ（直）を
もち、そのような幾つかの化合物は、それでも低ないし
中程度の見掛１Ｊの肉体的依存症状へのかかりやすさを
特徴としでいる。 本発明は以下の詳！Ｉな実施例とノロ−シー１−の反応
経路によって更に例示さねている。その手順は本発明化
合物類をつくるのに使用できるが、これらの実施例は本
発明を制限旬るにうに意図し、でいるものではない。他
に４意がな［プれば、淘痕はずべて摂氏の度数である。 省略体につい（は、ｌ１ｇは、有機層がこれらの塩類の
無水型で乾燥さ４たことを意味する。ｍｐは融点を意味
し、　ＮＨｌｔ　ＬＪ核磁気共鳴スペクトルを意味覆る
。ＤＢＮは１．！１−ジノｌす゛ビシクロ［４，３，０
１ノン−５−、Ｔ−ンを）は味りる。ｈ　＆、Ｊ。 時間を意味し、Ｎ２は窒素を意味する。ＩＩＣはい、Ｉ
、１層クロマトグラフィ手順を意味する。Ｎａ２ＳＯ３
は１［１１硫酸ナトリウム、ＮａＨＣＯ３は重炭酸す１
〜リウム、ＤＨ３Ｏはジメチルスルホキシドを意味りる
。スグリソルブＢ（又はスケリＢ）は木質的にｎ−ヘキ
ーリーン溶媒（沸点６０−６８°Ｃ）の商標である。（
メルク・インデックス第９版（１９７６年）１１０６頁
）Ｆｔ２０はジエチルエーテルを意味し、ＨｅＯＨはメ
タノールを意味する。ＴＨＥはテトラヒドロフラン、Ｈ
２Ｏは水、ＣＨＣｌ３はクロロホルムを意味する。塩水
は塩化ナトリウム飽和水溶液である。Ｄ）４［はＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドを意味し、Ｅｔ３Ｎはトリエチ
ルアミンである＋（ＲＨ３は高解像質量スペクトルを意
味し、［ｔｏＡｃは酢酸エチルを意味する。ＧＣ，（又
はｇｃ）はカス・クロマトグラフィを意味し、ＧＩＰＣ
は気液相クロマ１〜グラフイを意味し、１はリットルを
意味する。 実施例１　（５ξ、７α、８β）−（±）−４−ブロモ
−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−２−
オキサスピロ［４５１デジー８−イルヘンズアミド、異
性体Ｉ及びＩＩ Ａ、１−７１キソ−２−オキザスビ口［４５１デカン−
８−オンエチレンケタール テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン（１１１
３ｇ、　１．１モル）の混合物を一１５℃でかきまぜ、
その間にｎ−プチルリチルムを一１５℃で１７５時間に
わたって滴加した。添加が完了してから、混合物を更に
１４時間かぎまビた。う１〜ラヒト１■１ノランで希釈
した４−カルボ丁トキシシクロへ一１リノンエチレング
タ−ル（２１００，０，９８王ル）を−１部１℃で０５
時間に加えた。エチレンオキシドを混合物中に徐々に溜
出させ、冷却を一夜保持した。混合物を氷メタノール浴
中で冷却し１．２５ＮｉＱ４１１溶Ｓ々Ｃ・処理した。 混合物を０５時間の間かきまビ、水相と石・機相に分離
した。水相を塩化メチレン−（・抽出した。−緒にした
有機液相を乾燥（Ｎａ２３０４　）　Ｌ、、溶媒を真空
中で除去した。残留物をシーｒ　ｆル１−　チルに溶解
し、ヘキサンを添加づると結晶収穫物１と２を住した。 これらの収穫物を一緒にし再結晶させると、名をあげた
ラクトン生成物１３０．１　！］（！＋！＋％）を生じ
た。融点９５．６−９７．２℃　ＮＨｉ７．！スペクト
ルｍ／ｅ　２１３（Ｈ４１）；　”Ｈ−Ｎ旧δ（ｌｌｌ
ｒｌｍ）　１．／Ｉ−２，ＨＩ（１０１１マルチプレツ
ト）；　２．２０（２１＋、トリｆレッ）〜）。 ３．９６　（ＡＨ，シングレット）：　４．２９（２１
１，１〜リルット）・：） Ｂ、２−オキ勺スピロ［４５］テ゛カン−８−Δンー丁
ブレンケタール ｒＨＦ　６００　ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム
の＠濁液（９５％、　４７．５　ｇ、　１．１８モル）
を不活性雰囲気型にかぎまぜ、この間にＴＨＥ　２．３
　ＸＺ中における上のＡ部からのラクトン（２４２，７
ｇ、　１．．１４モル）を滴加した。混合物を周囲温度
で一夜かきまぜ、次に水蒸気浴−１で４時間加熱した。 混合物を氷水浴中で冷却し、水４５　ｍｌ　、１’５Ｘ
水酸化ナトリウム水溶液４５ｍ１及び次に水１３５１の
添加によって過剰な水素化物を分解させた。住する懸濁
液をろ過し、ろ液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、真空中
で濃縮すると、薄黄色の液体２３２．２　Ｑ（収率９４
％）を生した。１トＮ）４Ｒスペクトルは上に名をあげ
た中間体ジオール（反応経路１には示していない）に一
致しでいた。この中間体の一部（１７９ｇ、　０．８３
モル）をトルエン１２′？尤に溶解し、ｒ＋−トルエン
スルホン酸−水塩８ｇを加えた。水を除きながら混合物
を運流し、理論量の水が除去されるまで続けた。次に熱
源を除いたままで混合物を−・夜かぎまぜた。回転蒸発
器上で溶媒を除去し、生ずる粗製２−オキサスピロエチ
レンリタール住成物残留物（及応経路■の段階３の初３
０−４０．６℃。 質量スペクトルｍ／ｅ　１９８（Ｈ＋）；　ＩＲ９３０
及び１２３　！＋ｃｍ−１（Ｃ−０−Ｃ） Ｈ−ＮＨＲスペクトルはこの名の化合物と一致しくいた
。 分析　ＣＩ＋　８＋８　ｏ３ ５≦　計算イ＠　：　Ｃ，６６６４；　Ｈ，９，１！’
１％測定値：　Ｃ，６６，７９，１１，Ｌ９３Ｃ，２−
オキサスピロ［４５］デカン−８−′Ａシン上８部から
の２−オキ“リスビロケク　ル（６２０゜０．３１−Ｅ
／ｌ／＞　、３Ｎ塩酸溶液０．７　’４Ｚ　及Ｄ　７１
２　ｈ　ｌ／　０．８．’＋にχの混合物を５８℃で１
時聞かきまぜ、次に周囲温度で一夜かきまぜた。回転蒸
発器で混合物を濃縮し、３ｘ５００ｍｌのクロロホルム
で抽出した。什する混合物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、
粗製材料５２　／ｌ　ＣＪよ（・真空中で濃縮し、これ
をつＡ−ターフ・ルッゾ８００装置でのクロマトグラフ
ィにか（プると、［に名をあげた中間体生成物２８９と
１９．４０（４１９％）を１１−した。ＪＲ（ｃｍ−１
）　１７１５（Ｃ＝０）；置部スペクトルｍ／ｅ１５４
　（Ｈ＋）　：及びｊＨ−ＮＭＲδ（ｆｌｉｔ）ＩＩＩ
）　１．７０−２．２０（６Ｈ，？／Ｌ／ヂブレット）
、　２．３７（４Ｈ，トリプレット）、　３．６４（２
Ｈシングレツト）、　３．９０（２Ｈ７１〜リプレツト
）。 分析　Ｃ９Ｈ１４０２ ％計算値：Ｃ，７０，１０，Ｈ，９，１５％測定値：　
Ｃ，６９，５４，Ｈ，９，４３Ｄ、２−；、Ｉキ゛量ナ
スピロ［４５］デカン−８−オール無水「タノール１５
ｕ中の十の０部からの２−オキサスピロ［４５］デカン
−８−オン（４６，６Ｑ、０．３モル）の混合物を窒素
雰囲気下にかぎまぜ゛、この間に水素化ホウ素ナトリウ
ム１Ｑないし１５！］を少平づ゛つ加えた。添加が完了
したら、混合物を室温て４時間かきまぜた。水１４４５
　ｍｌを加え、かきまビを３０分続りた。エタノールを
真空中で除去し、水相をクロロホルムで抽出するとＴＬ
Ｃ分析及びＮＨＲスペクトル分析によって２異性体混合
物４３　Ｑ（９１ＯＡ）を生じた。Ｈ−ＮＨＲδ（ｐｐ
ｍ）　１．０２−１．７９（１ＯＮ。 ７ルアグレツト）：　３．２／ｌ−３，９５（ＳＨ，−
ンルチプレット）、質量スペクトルｍ、／ｅ　１５６（
Ｈ”）分析　０９Ｈｌｌ；　０２ ％計算４１１：　Ｃ，６９１９：　Ｈ，１０３２％測定
値：　Ｃ，６９，１５：ＩＩ、　１１．５２Ｅ、２−オ
キサスピロ［４５１デノ〕ン−８−Ａ−ルｒｌ−１〜ル
エンスルホン酸くトラｌノー１〜）−Ｉスプル上のＤ部
からの２−オキサスピロ［４、、’＋　］　ｊ”　）ノ
ン−８−オール（２４ｇ、　０．１５４モル）とピリジ
ン７２　ｍｌとの混合物を０℃でかきまぜ、この１１Ｍ
に１ｎ化１１−１〜ルエンスルホニル（ＴＳＣｌ）（５
１ｇ、　０．２６８モル）を少ε、ｉずつ加えた。氷水
浴中でＴｓＣｌの添加が完γしたら混合物を徐々に室温
に暖め、混合物を３Ｆ１間かきまぜた。水１００　ｍｌ
を混合物に加え、シ１−ｆル■チルで抽出した。抽出液
をＮａ２ＳＯ４て・乾燥し、回ｉ１ｉム蒸発器上でエー
テルを除去した。混合物（ピリジン及びトシレートエス
テル）を水で斉釈し、２日間放置した。水をろ過によっ
Ｃ除去し、ろ過固体を乾燥すると上に名を上げた中間（
Ａ　１１成物が残・−）た。手さ３９５Ｑ・（収率８３
％）。融点６８．０−７９．６℃”　、　Ｉ１１質量ス
ペクトルｍ／ｅ３１０（Ｈ”） 分析　Ｃ＋５Ｈ２２Ｓ０４ ％計算値：　Ｃ，６１，９０：　Ｈ，７，１４：　Ｓ、
　１０．３３％測定伯：　Ｃ，６１，３７：Ｈ，６，９
７，Ｓ、　１０．６１Ｆ、２−オキサスピロ［４５１デ
ジー７−エン万　ン人Ａ シアリ“ヒシクロノネン（ＤＢＮ）（７６，２ＣＪ、　
０．６１モル）をかきまぜ、９０℃に加熱しながら、上
の１部からのトシーレート（１３３，２ｇ、−Ｏ，６３
モル）を少呈ずつ添加した。添加が完了したら、混合物
を１１０℃で１時間かきまぜ、次に氷水浴で冷却し、た
。次に混合物をヘキ勺ンで希釈すると塩類の沈澱を生じ
た。 ′」７１’る懸濁液をろ過し、固体の塩類をヘキサンで
洗った。ヘキリン溶液を回転蒸発器トて７部９黄色の液
体２１０Ｑの残留物まＣ濃縮した。この液体を蒸溜する
と、比較的純粋な材料として２−オキサスピロ［，５］
デ乞−７−Ｔン８４．６　（］　（収率７４％）を住し
たが、これはそれ以上精製しなかった。 Ｈ−ＮＨＲスペクトルδ（ＤｐＨｌ）　１．４５−２．
２Ｓ（８Ｈ，マルチゾレッ１〜）、　３．／１９（２＋
１．　シングレット）、　３．８４（２Ｈ。 １〜リブレツト）、及び５．６５（２Ｈ，シングレット
）。 プうン人Ｂ 下の実施例２のＢ部からのジオール（Ｌｈ、６０．０１
モル）をピリジン７５ｍ１中に溶解し、−６℃に冷却し
た。混合物温度を約−５℃に保梢し７．ピリジン８４ｍ
１中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２０，０り。 ０１１モル）の溶液を徐々に加えた。混合物を周囲温度
で一夜かきまぜ、次に５時間還流した。ピリジンのほと
んどを回転蒸発器上で除去し、残留物を塩化メチレン１
００　ｍｌ中に溶解した。）１−ザる溶液を２％（ｖ／
ｖ’）塩酸溶液各５０　ｍｌ　５回分Ｃ洗った。酸洗浄
液を塩化メチレン各２５　ｍｌ　５回分ｅ逆抽出した。 −緒にした塩化メチレン抽出液を１ｔａｓｏ＋て・乾燥
し濃縮すると、残留物として粗製２−Ｊ−１リメビロ［
４５１デヒ−７−エン１１．７　Ｑ　（収率８４７％）
が残−）だ。この中間体生成物は七の方法Ａ’ｒつくっ
た材料と同じであり、それ以上精製しなか・）だ。 Ｑ、７−オキ」１ビシクロ［／１．１．ｏｌヘブタンス
ビ１−）−３，３°−（テトラヒドロフラン）（５１シ
ｔ’ｌ（Ａ混合物）上のＦ部からの２−オキリスビａ　
ｉ　Ａ　、　、’＋　１ｊ’ゼー７−エン（８２，８ｇ
、　０．５９９モル）と塩化メチレン３００　ｍｌの溶
液を２３−２５℃でかきまげながら、塩化メブレン１５
９７尤中の８０−８５％ｍ−クロロパーオキシ安息香酸
の溶液を１時間に加えた。添加が完了したら、混合物を
更しこ１時間かきまぜてから、過剰のパーオキシ酸を１
０％小亜小義硫酸ナトリウム溶液１５０１加にまっ−で
中和した。懸濁液をフィルター助剤くセライト）床に通
してろ過し・、ろ液を１０％（Ｗ／Ｖ）水酸化ツートリ
ウム溶液３’　ｘ５００　ｍｌに続いて水５００ｍ１で
洗った。溶媒を蒸発によって除くと、エポキシド異性体
の粗混合物９８１ｇを生じた。７４−７５℃／４（）μ
ｆ１ｇｒ：減圧蒸溜すると、副題のエポキシ１〜混合物
６７１Ｑを４トシ、た。エポキシドの別の２３９は、ボ
ッ１〜残怪物と初期のフラクションの再蒸溜によ−）で
寄られた。−緒にした数年６９．４　（］（７７５，１
％、。 ％Ｉｉ　ｍスペクトルｍ／ｅ　１５４（１４＋）　。Ｈ
−ＮＨＲハ所定ノＳ迄と一致していた。 分析　Ｃ９１１＋４．０２ ％割算（ｉ　：　Ｃ，７０，ＩＱ、　Ｈ，９，１５％測
定値：　Ｃ，７０，０９：Ｈ，Ｌ８６ト１．トランス（
−ｊ　）−７−（Ｎ−メチルートヘンシルアミノ）−８
−ヒドロキシ−２−７１キサスピロ［４５］デカン及び
トランス（±）−７−ヒｉ−［］］キシー８−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ）−２−オキサスピロ［４５］
デカン（異性体混合物） 上の０部からのエポキシド混合物（６５（＋、　０．／
１２モル）、Ｎ−メチルヘンシルアミン（６９８す、０
．！＋８モル）及び水４９ｍ１を９５°ＣＭ１１３１：
’、間加熱し、かきまぜた。エポキシドの全部が消費さ
れた。混合物をかきまぜながら室温に冷却し、次に混合
物をかきまぜないで放置した。液相を分Ｈし、水相を３
　ｘ２５　ｍｌの吊の塩化メブレンで抽出り、た。−緒
にした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、溶媒を回転
蒸発器で除去した。−夜装置りると油は固化した。固体
を熱いへ１サンに溶解し、−６℃に徐々に冷ＩＪｉりる
と上に名をあげた混合巽性体類７２．．’＋　（Ｊ（６
２！□１％）を生じた。母液を更に精製すると追加２２
Ｇｏをノ１した。副題の白色固体の異性体混合物の仝収
ｑ；は９５．１　ｇ（８１，９％）である。融点６２５
−６８．９°Ｃｏ６１１．＞スペクトルｍ／ｅ　２７５
（Ｍ町。’Ｉｆ−ＮＭＩ？　ＣＤＣｌ３δ（ｒ’Ｉ”）
　１１、１−２５（１２Ｎ、マルチプレット）、　３．
２−３．７３（８１１，Ｖ／ルチプレット）、　３．７
９（２１１，ｌ〜リブ【ノッｌ−）、７．２３（５＋１
．シングレット）。 分析　Ｃｌ７８２５ＮＯ２ ％計時値：　Ｃ，７４，１４，Ｈ，９，１５：　Ｎ、５
．０９％測定値”Ｃ，７３，８５，Ｈ，９，１２：Ｎ、
５．０６１．１〜ランス（±）−７−（Ｎ−メチル（ヘ
ンシルアミノ））−８−（１−ピロリジニル）−２−オ
キサスピロ［４５１ア゛カン及びトランス（±）’−８
−（Ｎ−メチル（ヘンシルアミノ））−７−（１−ピロ
リジニル）−２−オキサスピロ１．４．５］デカン トのト１部からの異性体２−オキ勺スピロアミンアルコ
ール（１７，１ｇ、　０．０６２モル）とトリエチルア
ミン（８，９ｊｌ、　０．０８８モル）の混１合物を塩
化メチレン１／ｌ（１ｍｌに溶解し、氷メタノール浴中
で冷却しながらかきまぜた。塩化メチレン２８ｍ１中の
塩化メタンスルホニル（１４，４（］、　００．１２６
モルを滴加した。 添加が完ｒしたら混合物を約１７時間かきまぜた。 混合物を氷水浴中で冷却し、水５０ｍ１を加え、浴を除
いたまま混合物をＩｖＪ間かきまぜた。相を分離し、塩
化メブレン相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、水
相から分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シた。 乾燥溶液を蒸発器上で濃縮ヴると粗製メシμ　１〜エス
テル混合物を生じた。粗製のメシμ　ト１ステルをピロ
リジン１１８１及び水１６ｍ１　と−緒に、１００℃で
１９５時間かぎませ゛た３、幾分のビに１リシンを蒸発
器上で除去し、り１］ロホル１１を加え、水層を除去し
た。クロロホルＬ　？合液を乾燥（Ｎ、ａ２ＳＯ牛）し
蒸発器上で濃縮覆ると、茶色の液体３８２Ｑを勺しフラ
クション１と２は、酢酸−「デルー塩化メブ１ノンから
固体７．５　（＋（３６，８％）をノ１−シた。ツノク
シ」ン３は結晶化しない油７．２　（Ｊ（３５％）をη
しＩこ、１　フラクション１及び２からの固体の１ｌｌ
−ＮＨＲＪ７ベク１〜ル分析は、副題の異性体シアミン
類混合物のｌ１１片を灸持し−Ｃいた。 Ｊ、（５ξ、７α、８β）−（±）−４−プ「−」モー
Ｎ−メｆルーＮ−［７−（１−ピロリジニル）−２−オ
キサスピロ［４１］］デ：／−８−イルＪヘンズノーノ
ミ１〜類、５′シす（１体１及び１１ 七の１部からの異性体ジアミン類（７，３５（］。 ０００２２モル、炭素上の１０％パラジウム及び無水下
タノール１００　ｍｌの混合物を室温、水素２５ｐｓｉ
ｇでかきまぜ、水素の必要量よりやや過剰量が消費され
るまで続けた。ジアミン出発材料はこの時点で消費され
、Ｔ１．ＣでＩＩＶ不活性な２個のスポットに取って代
られた。生ずる懸濁液をフィルター助剤に通してろ過し
、蒸発器上で濃縮した。酢酸エチル−へ１−リンから結
晶化し乾燥すると、脱保護された異性体ジアミン類混合
物３．４　ｇ（６／Ｉ％）を生じた。 脱保護シアミン混合物（２，９Ｑ、０．０１２モル）、
トリー［ヂールアミン（３，８ｇ、　０．０３７七ル）
、エチルエフルア５ｍ！及びクロロホルｊｓ５０ｍｌを
室温でかきませ′ながら、］チルエーテル７５ｍ１中の
過剰な塩化ｐ−プロモヘンゾイルを滴加した。添加が完
了したら、混合物を４１時間かきまぜた。生ずる懸濁液
を１５′３６水酸化ナトリウム溶液各６８１１１１２回
分で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シた。溶媒を真空中
で除去すると粗製材料１０１９を牛した。粗製材料をシ
リカゲル５００　Ｑの中圧力ラムでスケリソルブＢ：イ
ソ１０パノール：水酸化アルミニウム（９５：／１．７
・０３）によってクロマトグラフィ処理した。純粋な５
１５慴体■を含有しているフラクションを一緒にし、溶
媒を真空中で除去した。」−チル／塩化ｚ　’：Ｉ’−
１ノン／ヘキサンから結晶化さ−けると、乾燥後、白鈍
釧晶を生じた（１．１　ｊｌ、　２１％）。巽竹林１し
；１融点１６７、！＋−１７０３℃と質量スペクトルｍ
／ｅ　４２１　（Ｈ＋）をイ」シ・。 シクロヘキサン環のＣ−７にビ［］リリンル早のイ装置
を定めるｍ／ｅ　１６６（Ｃ１（１１１１６Ｎｏ＋）を
右しくいる、。 分析　Ｃ２１Ｎ２９　ＢｒＮ２Ｏ２ ％計悼値：　Ｃ，５９８５；　Ｈ，６，９／Ｉ：　Ｒｒ
、　１８　Ｏ７；　Ｎ。 ６６５　％測定（１ｇ　：　Ｃ，５９，７０；　ＩＩ、
６．９１；　Ｒｒ、１８．９９；Ｎ、　６．６４ 純粋な異性体ＩＩを含有りるフラクシ」ンを一緒にし、
溶媒を真空中で除去した。熱い塩化メｆ１ノン／ヘキサ
ンから結晶化させると白色１品（１３９２５％）を生じ
た。異性体１１は融点１３０．１−１３５３°Ｃと質量
スペクトルｍ／ｅ４２１（Ｈ＋）をイラし、シフｌ］へ
：Ｃ、Ｈ，。 サン環のＣ−７にピロリジニル基の位置を定めるｍ／６
１６６（ＣＩＯＨ１６ＮＯ”）を有してい／、：　。 分析　Ｃ２１Ｈ２ｇ　ＢｒＮ２０２ ｘ計勺テシ　イ的　：　Ｃ，５９，８５；　Ｈ，６，９
４：　Ｂｒ、１８．９７；　Ｎ。 ６６５　％測定値：　Ｃ，５９，７５；　Ｈ，６，８６
；　Ｂｒ、　１８４６Ｎ、６．５６ 実施例２４−（ヒドロキシメチル）−４−（２’−ヒド
ロキシメチル）−シクロヘキス−１−エン（中間体） Ａ、１−Δキラー２−オキサスピロ［４５１デ＋１−７
−エン １２−１の三つ首丸底フラスコ中で塩化メチレン５３ν
ｔをかぎまぜ、ドライアイス−アセトニトリル冷却浴を
使用して冷却した。α−メチレン−γ−ブヂロラクトン
（１４２，９Ｌ　１．４６モル）を加え、続いて増化ア
ルミニウム（１９７０，１４８モル）を少量ずつ加えた
。混・合物を約２０分、黄色味が現われるまでかきまぜ
た。ブタジェンの円筒容器をトライアイス−アレトン浴
中で冷却し、容器の全内容物（１７０ｇ、　３．１４モ
ル）をさかさにした容器から指型冷却器を経て反応混合
物中へ添加した。ブタジインが気体として逃げるのを防
ぐため、ジュワー冷却器を使用した。冷却浴と冷却器を
取、す（＝ｊ　５Ｊ　’（混合物を一夜かきまぜ、混合
物を徐々に室温に暖めた。追加ブ４タシエン（１５０ｇ
、　２．７７−Ｅル）を加え混合物を再び一夜かきまぜ
た。出発ラフトンはリベて消費された。水１７４；？７
を徐々に加え（、過剰な塩化アルミニウムを分解した。 ）１する混合物をフィルター助剤（セライト）の床に通
しでろ過した。フィルター助剤上に１＃積しに寸・合（
Ａ材料をメタノール０７５ン彫でスラリー状にし、２０
分かきまＵ′でろ過し、取っておいた。元のる液を分離
し７．水相を塩化メチレンの追加１．’Ｑ　；ヒｚで抽
出し、た。−緒にした有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）　Ｌｌ、／）過しだ。 この溶液に、土のメタノール抽出液と・緒にメタノール
１０ン７を加えた。混合物を２０分かさまば、フィルタ
ー助剤（セライト）に通しｃ　ｉｌ〕びろ過した。蒸発
器上で濃縮して手合体を沈澱させた、１これをろ過によ
って除去した。真空中で最終的に濃縮すると油を生じた
。この油に、α−メ子しンーγ−プチロラ２トン４１　
（Ｊ（０４２［ル）から冑られる同様な残留物を加えた
。クーゲルロア装ｆ、ｖ、＋　ｌｃ８０℃、０．３５　
ｍｍＨΩで蒸溜すると、水０２１χを含有する上に名を
あげた中間体生成物２３６．１　ｇ（８２，５％）を生
じた。質量スペクトルｍ／、ｅ　１５２（Ｈ＋）、ｍ／
ｅ　１０８（Ｈ＋−ＣＯ２）、　ｍ／ｅ　９３（ｍ／ｅ
　１０ｇ−ＣＨ３”）及びｍ／ｅ　７９（Ｈ”−ＣＯ２
，ＣＨ３ＣＨ２＃） 分析　Ｃ９ＨＩ２０２會０２１％Ｈ２Ｏ３≦　計意冒〉
イ的　：　Ｃ，’７１．０３．　Ｈ，７，９５％測定値
：Ｃ，７０，９１；　Ｈ，７，６８Ｂ’、４−（ヒドロ
キシメチル）−４’−（２°−ヒドロキシニブル）シク
ロヘキス−１−エン 水素化アルミニウムリチウ１．（２，３８！Ｉ＋、　０
．０６３モル）をテトラヒドロフラン３７．７ｍｌ　に
懸濁させ、かきまげながらテトラヒドロフラン１４３　
ｍｌ中のトのＡ部からのオレフィンラクトン（１５，２
０，０，１モル）を徐々に加えた。゛′混合物を周囲温
度で３日間かきまぜ、次に１０時間還流した。混合物を
氷−メタノール浴中で冷却し、次に水２．３８　ｍｌ　
、続いて１５５＜水酸化ナトリウム溶液２．３８　ｍｌ
　、最後に水７．１部１ｍｌを加えた。混合物を周囲温
度で一夜かきまげだ。生する沈澱物をフィルター助剤（
セライ発器で液体まで濃縮した。クーゲル「１ア装防で
計−１００℃、０．０１　ｍｍＨ＜］　テ蒸溜７ると、
副題のジオル８．８　ｏ（５６％）ヲ生シタ。５Ｊ　ｍ
　２　ヘ’／　ｈ　／Ｌ／　ＣＩ　（ＮＩＩ３）はｍｌ
ｅ　３３０　（２）４”　＋ＮＨ４，）、　ｍ／ｅ　３
１３（２Ｍ＋ｌ　Ｉｔ）、及びｍ／ｅ　１７４（Ｈ”　
＋ＮＨ４）ｉＨ−ＮＯＲは所定の椙ンを吏）、５してい
た。 分析　Ｃ９ＨＩ５０２ ％計算値：Ｃ，６９，１９：　Ｈ，１０，３２％測定値
：　Ｃ，６８，９６，１１，１０，０７実施例３　（５
ξ、７α、８β）＝　（：ｊ−）−３，４−シフｏ　Ｌ
、Ｉ　−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）
−２−オキサスピロ［４５１デ９−８−　イ／Ｌ／　’
、ｌ　ヘンゼンアセトアミト、異ｔＪ’イ木Ｉと１１乾
燥テトラヒドロフラン２５０　ｍｌ中の３．４−ジクロ
ロフェニル酢ＷＬ７．ＦＨ）の溶液に１．１−ノノルボ
ニルジイミダゾール５．９　Ｑを加え、住する混合物を
周囲温度で１時間かきまぜた。乾燥Ｔｌ１ｒ　２０Ｏｍ
ｌ中の　１゜上の実施例１の１部からの異性体シアミン
混合物７．５０の溶液を滴加し、住する混合物を周囲淘
Ｉαで１８時間かきまぜる。ＴＨＦの大半を回転蒸発器
で除去し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配
で−る。液相を分離しエーテル相を水で１回、塩水で１
回洗い、乾燥（ＨＱＳＯ＋）　して濃縮すると、粗製ア
ミノ−アミド生成物混合物を生じた。実施例１の０部で
一般的に記述されたようにクロマトグラフィで精製する
と、表題のアミノ−アミド異性体類ＩとＩＩを生ずる。 実施例４ トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−
ピロ右づる経口錠剤１，０００錠を次の成分からつくる
。 必須活性成分　４０　Ｑ 燐酸二カルシウム　１！’１０　ｇ メチルレルロ−ス、　ＵＳＰ（１５ｃｐｓ）　６．５　
ｇ滑石　２０　Ｑ ステアリン酸カルシウム　２．０　（１必須活竹成分と
燐酸二カルシウムをよく混ぜ、７５％メチルセルロース
水溶液で粒状にし、８番ふるいに通し、注意深く乾燥す
る。乾燥粉剤を１２番ふるいに通し、滑石及びステアリ
ン酸塩と混合して錠剤に圧縮する。これらの錠剤は必凹
に応じ（１日に１錠ずつ１−４回の投与量で成人の腰痛
の処置に有用である。 実施例５ 必須活性成分として１個当りトランス−３，４−シクロ
ローＮ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−２
−オキサスピロ［４５１デジー８−イル］ヘンヒンアレ
トアミト異性体■こはく酸塩２０　ｍｇを含有づる経口
用のツーピース型硬質ゼラチンノノブゼル１，０００個
は、次の成分からつくられる 必須活性成分　２０　（］ 乳糖、　ＩＪｓＰ　１０（１！］ 殿粉、　ｌｌ５Ｐ　１００ 滑石、　ＵＳＰ　！ｉ　ｇ ステアリン酸カルシウｌｘ　１　ｇ 微粉材料を完全に混合してから、適当な人ささの硬質ゼ
ラ≠ンカプセルに充填ザる。 成人の歯痛の処置に１日４回１個ずつが有用である。 実施例６ 必須活性成分として１個当りトラレス（−）−４−ブロ
モ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−２
−オキザスピロ［４５１デジー８−イル］ヘンズアミド
異性体１マレイン酸塩１００１１１（］を含有する経口
用ワンピース型軟質ゼラチンカプセルは、通常の方法で
、まず材料をカプセル封入可能にするのに十分なとうも
ろこし油に活性材料を分散させることによってつくられ
る。 成人の痛みの処置に、１日２回１個ずつが有用で゛ある
。 ４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニ
ル）−２−オキザスピロ［４５］デジー８−イル］ヘン
ズアミド異性体ＩＩマレイン酸塩８０　ｍｇを含有する
水性経口製剤は、次の成分からつくられる。 必須活性成分　１６．０　ｍｇ メチルパラヘン：　ｌｌ５Ｐ　７．５０プロピルパラヘ
ン、口ＳＰ　２５１１ サツカリン　１２５゜ グリセリン　３，０００　ｍｌ トラガカント粉末　１０　（］ オレンジ油風味料　１０９ オレンジ１１　７．！Ｉ　（］ 脱イオン水　全都で　１０，０００　ｍｌ上の水性製剤
は１日４回茶さじ１杯ずつの投り都で、筋肉のけいれん
にＪ、る成人の痛みの処［ζ１に有用である。 実施例８ 必須活性成分として１錠当りトランス（−）−Ａ−、ｆ
ロモ−Ｎ−メヂルーＮ−［７−（１−ピロリジニル）−
２−Ａ１−リースピロ［４５１デジー８−イル］ヘンズ
ノノミド異性体■マレイン酸塩１０ｍｇを含有づる経ｌ
ｌ投り用錠剤１．０００錠は、次の成分からつくられる
。 微粉砕必須活性成分　ｉｏ　ｇ 乳糖　１５０Ｑ 殿粉　１！】リ　（□ ステアリン酸マグネシウｌｘ　１５ｇ 成分を完全混合し、スラグ状にする。スラグをふるいに
圧入して押しつぶし、生ずる粒剤を錠剤に圧縮でる。 これらの錠剤は、動物の体重とその症状にもよるが、１
−３錠の投与量で大の手術後の痛みを軽減するのに有用
である。 実施例９ 必須活性成分として、ｍ１当り５０　ｍｇのトランス（
＋）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１
−ピロリジニル）−２−７１キザスピロ［４５］デー／
−８−イル］ヘンピンアレ［−アミド巽牲体ＩＩ燐酸塩
を含有する筋肉内注則に適した無菌水性懸濁液は、次の
成分からつくられる。 必須活性成分　５Ｑ ボリ二［チレングリコール４０００．　ｌｌ５Ｐ　３　
（］塩化ナトリウｌｘ　０．９ｇ ポリソルヘ−１−１’ｌＯ，ｌｌ５Ｐ　Ｏ，、！ｌ　（
１メタ重亜硫酸ナトリウム　０１９ メブルパラヘン、ＵＳＰ　、　０．１８’０１０ビルパ
ラヘン、　ｕｓｐ　Ｏ，０２ｇ注射用水　全量で１００
　ｍｌ 上の無菌注射液は０５ないし２１の投与量で痛みの処置
に有用である。 （Ａ）一般化学構造 及応経路■ 反応経路１１ ２−オキサスピロ［７１，５］デも−７−、，１−ン中
間体のらう一つのつくりかた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ［式中スピロ炭素原子の立体化学は二Ｐの可能な方向の
   いずれかである。 シクロアルキル環炭素原子と２個の窒素原子との間の波
   線は、シクロアルギル環の１及び２位置の２個の窒素含
   有基のシス又はトランス関係を示覆。 ｐは整数０．１．２，３又は４であり、ｎは整数０、１
   ．２．３又は４であり、ｆｔ、Ｌこれらを含有して生ず
   る脂環式環は、５．６又は７個の炭素原子をもっている
   。 ｍは２又は３である。 であって、ここでＡは一重化学結合（−）、　−（ＣＩ
   ＋２．）〜（ｑは整数１−４）又は−ＣＨ（ＣＨ３）−
   である。 Ｘとｙは、独立に水素、９−３５の原子蕃号をもつハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メ１〜キシ、ヒド
   ロキシ、アジド、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ノ１−ニル、
   メタンスルホニル、シー）７．ノ、アミノ、Ｃ，１〜Ｃ
   ３−アル］キシノノルボニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルノノノ
   イロキシ、Ｃ１へ０３カルボキスアシルアミノ（−Ｎ　
   １１　Ｃ−（−〇　）　Ｒ４）　（、Ｒ４は水素又は０
   １〜０２−アルキル）である。 Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである。 Ｒ１とＲ２は個別的に奈丑糸う侍、そ柱ぞれ水素、Ｃ１
   〜Ｃ３−アルキル又は２−プロペン−１−イルであるか
   １．又はそれらが結合する窒素と一緒に票斗４壽Ｒ１と
   Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニ
   ルからなる群から選ばれる環を完成する［は酸素又は硫
   黄である。］の化合物、薬理学的に受しプ入れられるそ
   のＮ−（保護アミノ）誘導体類、又はその酸付加塩類。 （式中Ｆ、　Ａ、　Ｘ及びｙは上に定義されたとおり）
   である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ′が水素である、特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ４、式 １式中スピロ炭素原子の立体化学は二つの可能な方向の
   いずれかである。 シクロアルキル環炭素原子と２個の窒素原子との間の波
   線は、ジクロフルキル環の１及び２位置の２個の窒素含
   有基のシス又はトランス関係を示す。 ｐは整数０．１．２．．３又は４であり、ｎは整数０、
   １．２．３又は４であり、ルＥ’Ｌこれらを含もして生
   ずる脂環式環は、５．６又は７個の炭素原子をもってい
   る。 ｍは２又は３である。 八は−・重化学結合（−）、　−（ＣＨ２）１　（Ｑは
   整数１−４）又は＝（Ｊｌ　（ＣＨ３）−である。 ＸとＹは、独立に水素、９−３５の原子番８をもつハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、二１〜（］、メ１〜キシ、
   ヒドロキシ、アシド、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ノ」−ニ
   ル、メタンスルホニル、シア、ノ、アミ、ノ、Ｃ１〜Ｃ
   ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルノ〕、ノ
   イロキシ、Ｃ１〜Ｃ３カルボキスアシルアミノ（−〇）
   Ｒ４）（Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキル）である
   Ｒは水素又は０１へ０３−アルキルである。 Ｒ１とＲ２は個別的に十ろ虫悟卆、それぞれ水メ１、　
   １：・Ｃ１〜Ｃ３−アルキル又は２−プロペン−１−イ
   ルであるか、又はそれらが結合する窒素と一緒に云今＃
   与Ｒ１とＲ２は、アゼデシニル、ピロリジニル、及びピ
   ペリジニルからなる群から選ばれる環を完成する「は酸
   素又は硫黄である。］の化合物、薬理学的に受（ブ入れ
   られるそのＮ−（保護アミン）誘導体又は酸付加塩類と
   、薬学的に受け入れられる担体とを組合せたものからな
   り、瀉血動物において苦痛を軽減づるために有用な、薬
   学的に有効な適量中位形式の組成物。