JPS6027656B2 - ポリエン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリェン化合物、その製造方法及び該該化合物
を含む薬剤調製物に関する。

本発明によって提供されるポリェン化合物は式の化合物
、すなわち、９一（２・６−ジクロロー４−メトキシ−
５ーメチルーフエニル）一３・７−ジメチルーノナー２
・４・６・８−テトラエンー１ーオィック酸エチルェス
テルである。

本発明によって提供される方法によれば、上記式１のポ
リェン化合物は一般式の化合物を一般式 式中、ｍは０を表わしそしてｎは１を表わすか、または
ｍは１を表わしそしてｎは０を表わし、記号Ａ及びＢの
一方はホルミル基を表わし、そして他方の記号は式−Ｃ
比−〔Ｘ〕３由Ｙｅ〔但し、Ｘはアリール基を表わし、
そしてＹは有機または無機酸のァニオンを表わす〕のト
リアリ一ルホスホニウムメチル基を表わす、の化合物と
反応させることによって製造される。

式−Ｃ弘一Ｐ〔Ｘ〕３由Ｙｅのトリアリールホスホニウ
ムメチル基においてＸで表わされるアリール基には全て
の一般に公知のアリール基が含まれるが、しかし特に単
核のアリール基例えばフェニル、（低級アルキル）−フ
ェニルまたは（低級アルコキシ）ーフェニル、例えばト
リル、キシリル、メシチル及びｐ−メトキシフェニルが
好適である。Ｙによって表わされる無機酸アニオンは好
ましくはクロライド、フロマイド、アイオダイド及びヒ
ドロサルフェートアニオンであり、Ｙによって表わされ
る好適な有機酸アニオンはトシルオキシアニオソである
。式０の出発物質のあるものは新規な化合物であり、こ
れらは例えば次の如くして製造することができる：ｍが
０を表わし、そしてＡがトリアリールホスホニウムメチ
ル基を表わす式０の化合物（ｏａ）は、例えば、ハロゲ
ン化水素酸、例えば濃塩酸の存在下において、場合によ
っては溶媒、特に氷酢酸中にて、適当に置換されたベン
ゼンをホルムァルデヒドを処理し、生ずる置換ペンジル
ハライド〔ｍが０を表わし、そしてＡがハロメチル基を
表、わす式ローこ相当するハラィド（ロｅ）〕を、それ
自体公知の方法において、溶媒中のトリアリールホスフ
ィン、好ましくはトルェンまたはベンゼン中のトリフェ
ニルホスフィンと反応させることにより製造することが
できる。

メトキシ基は例えばすでに存在するヒドロキシ基のメチ
ル化によって上記の置換されたベンゼン中に導入するこ
とができる。

例えば、好ましくは溶媒（例えばアルカノール）中の対
応するフェノールを、塩基（例えば炭酸カリウム）の存
在下において、ハロゲン化メチル（例えばョウ化メチル
）または硫酸ジメチルと反応させることができる。ｍが
１を表わし、そしてＡがトリアリールホスホニゥムメチ
ル基を表わす式０の化合物（ロｂ）は、例えば次の方法
で製造することができる。

まず適当に置換されたベンゼンをホルミル化に付する：
例えば該置換ベンゼンにホルミル化剤を作用させる。こ
の方法は例えば置換されたベンゼンをルイス（仏ｗｉｓ
）酸の存在下においてホルミル化ることにより行うこと
ができる。ホルミル化剤として殊にオルトギ酸ェステル
、塩化ホルミル及１ジメチルホルムアミドを用いること
ができる。、に適するルイス酸は亜鉛、アルミニウム、
チタン、スズ及び鉄のハロゲン化物、例えば塩化亜ハ、
三塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ及び三
塩化鉄、並びに無機酸及び有機酸のハロゲン化物例えば
オキシ塩化リン及びメタンスルホニルクロライドである
。ホルミル化剤が過剰に存在する場合、更に溶媒を添加
せずにホルミル化を行うことができる。

しかしながら、一般にホルミル化は不活性溶媒（例えば
ニトロベンゼンまたは塩化メチレンの如き塩素化された
炭化水素）中で行うことが好ましい。このホルミル化は
０℃乃至ホルミル化混合物の沸点間の温度で行うことが
できる。生ずる置換ベンゼンアルデヒド（ｏｃ）は、次
いでそれ自体公知の方法においてて、アルカリ（例えば
希釈水酸化ナトリウム水溶液）の存在下において、低温
（約０℃〜３０００範囲の温度）でアセトンと縮合させ
ることによって（置換フェニル）−ブト−３ーェン−２
−オンに変えることができ、このものはそれ自体公知の
方法において、有機金属反応〔例えばアセチレンの添加
によるグリニャール（ＧｒｉｇＭてｄ）〕を用いて対応
する（置換フェニル）−３−メチル−３−ヒドロキシー
ベンタ−４ーェンー１−ィンに変えることができる。

次に得られる第三級アセチレン性カルビノールを部分的
に不活性化した貴金属触媒〔ＩＪンドラー（Ｌｉｎｄｌ
ａｒ）触媒〕を用いて、それ自体公知の方法で水素添加
する。続いて生ずる第三級エチレン性カルビノールを、
溶媒（例えばベンゼン）中で無機酸（例えば塩化水素も
しくは臭化水素の如きハロゲン化水素または硫酸）の存
在下において、トリアリールホスフイン、特にトリフェ
ニルホスフィンで処理して、アリル性転位下で上に定義
した式ｏｂの所望のホスホニウム塩に変えることができ
る。或いは、第三級エチレン性カルビノールをハロゲン
化して、ｍが１を表わしそしてＡがハロメチル基を表す
式日の対応するハラィド（ｏｆ）を生成させることがで
き、そしてこのハラィドをトリアリールホスフイン（例
えばトリフェニルホスフィン）で処理して、上に定義し
た対応する式ロｂのホスホニウム塩に変えることができ
る。ｍが０を表わしそしてＡがホルミル基を表わすロ式
の化合物（Ｄｃ）は、例えば、すでに述べた方法によっ
て、適当に置換されたベンゼンをホルミル化することに
より製造することができる。

この方法で式ロａの置換ペンズアルデヒドが置換された
ベンゼンから直接得られる。ｍが１を表わしそしてＡが
ホルミル基を表わす式ロの化合物（ｏｄ）は、例えば、
ヴィテイヒ（Ｗｉｔｔｉｎｇ）反応条件下で、（置換フ
ェニル）ーフトー３ーェンー２ーオン（前記）をェトキ
シカルボニルメチレンートリフェニルホスホランと反応
させて糟造することができる。

次に、生ずる（置換フェニル）−３ーメチルーベンター
２・４ージェン−１−オィック酸エチルェステルを、有
機溶媒（例えばエーテルまたはテトラヒドロフラン）中
で混合金属水素化物、特に水素化リチウムアルミニウム
によって冷時還元し、（置換フェニル）−３ーメチルー
ベンター２・４ージエンー１−オールを生成させる。次
に、このアルコールを酸化剤（例えばアセトンまたは塩
化メチレンの如き有機溶媒中の二酸化マンガン）により
０℃乃至酸化混合物の沸点間の温度で処理して酸化し、
所望の式ロｄの（置換フェニル）−３ーメチルーベンタ
ー２・４ージェンー１−アールを生成させる。式ｍの化
合物のあるものは新規なものである：ｎが０を表わしそ
してＢがトリアリールホスホニウムメチル基を表わす式
ｍの化合物（ｍａ）は、ェステル化し得る４−ハロー３
−メチルークロトン酸、或いはエーテル化された４−ハ
ロー３−メチルークロチルアルコールを溶媒中のトリア
リールホスフィン、好ましくはトルェン中のトリフェニ
ルホスフィンを反応させることにより容易に製造するこ
とができる。ｎが１でありそしてＢがトリアリールホフ
ホニウムメチル基を表わす式ｍの化合物（ｍｂ）は、例
えば、ｎが１を表わしそしてＢがホルミル基を表わすｍ
のアルデヒド（ｍｄ）のホルミル基を、アルカノール（
例えばエタノールまたはイソプロパノール）中の金属水
素化物（例えば水素化ホウ素ナトリウム）を用いて、ヒ
ドロキシメチル基に環元することにより製造することが
できる。

得られるアルコールは普通のハロゲン化剤（例えばオキ
シ塩化リン）を用いてハロゲン化することができ、生ず
る８ーハロー３・７ージメチルーオクター２・４・６−
トルェン−１ーカルボン酸〔ｎが１を表わしそしてＢが
ハロメチル基を表わす式ｍに対応するハライド（ｍｆ）
〕またはこの酸の譲導体を溶媒中にてトリアリールホス
フィンと反応させて、好ましくはトルェンまたはベンゼ
ン中でトリフェニルホスフィンと反応させ、所望の式ｍ
ｂのホスホニワム塩を生成させることができる。ｎが０
を表わしそしてＢがホルミル基を表わす式ｍの化合物（
ｍａ）は、例えば、随時ェステル化されていてもよい酒
石酸を（例えばベンゼンの如き有機溶媒中にて室温で四
酢酸鉛を用いて）酸化的に関製させることにより製造す
ることができる。次に生ずるグリオキザル酸誘導体は、
有利にはアミンの存在下において、それ自体公知の方法
によって昇温下（例えば６０ｑ０乃至１１０ｏｏ間の温
度）で水の離脱に判し、プロピオンアルデヒドと縮合さ
せ、所望の３−ホルミルークロトン酸誘導体を生じる。
ｎが１を表わしそしてＢがホルミル基を表わす式ｍの化
合物（ｍｄ）は、例えば、ピリジンの如き第三級ァミン
の存在下において、低温で、好ましくは、一１０ｑｏ〜
一２ぴ○で、４・４ージメトキシー３−メチループト−
１ーヱンー３ーオールにホスゲンを作用させ、生ずる２
−ホルミル−４ークロルーブト−２−ェンをビッティヒ
反応条件下で、ェステル化し得る３−ホルミルークロト
ン酸またはエステル化された３−ホルミルークロチルア
ルコールと縮合させ、所望の式ｍｄのアルデヒドを生成
させることにより製造し得る。

本発明によって提供される方法に従い、式ｏａまたはｏ
ｂのホスホニウム塩を式ｍｂまたはｍｃのアルデヒドと
反応させるか、或いは式ｍａまたはｍｂのホスホニウム
塩を式ｏｄまたはｏｃのアルデヒドと反応させる。

ビッティヒ法により、出発物質を酸結合剤（例えばナト
リウムメチレートの如きアルカリ金属アルコレート或い
はアルキル−置換されていてもよいアルキレンオキシド
、特にエチレンオキシドもしくは１・２ーブチレンオキ
シド）の存在下において、必要に応じて溶媒（例えば塩
化メチレンの如き塩素化された炭化水素またたはジメチ
ルホルムアミド）中にて室温乃至反応混合物の沸点間の
温度で相互に反応させる。

ある場合には、反応をその場で行うこと、即ちホスホニ
ウム塩出発物質をこれを製造した煤質から単離せずに行
うことが有利であることがわかった。

式１のポリェン化合物はシス／トランス混合物として生
じ、このものをそれ自体公知の方法においてシス及びト
ランス化合物に分離するか、或いはそれ自体公知の方法
において全トランス化合物に異性化することができる。

本発明によって提供されるポリェン化合物は薬理学的に
価値がある。本化合物は、良性（戊ｎｉ郡）及び悪性（
ｍａｌｉ劉ａｎｔ）の新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）及
び前悪性病変（ｐｒｅｍａｌｉｇＭｎｔｌｅｓｉｏｎ）
の局所的及び全身的治療並びにこれらの症状の全身的及
び局所的予防に用いることができる。

また、本化合物は摩損（ａｃｎｅ）、乾癖（ｐｓｏｒｉ
ａｓｉｓ）及び増殖したまたは病理学的に変化した角質
化（ｃｏｒｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に伴う他の皮ふ病（
ｄｅｒｍａｔｏｓｅ）の局所的及び全身的治療、並びに
炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）及びアレルギー性皮
ふ科学的症状（ａｌｌｅｒｇｉｃｄｅｎｎａｂｌｏｇｉ
ｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の処置に適している。ま
た、本ポリェン化合物は炎症或いは変性的（ｄｅ史ｎａ
的ｔｉｖｅ）もしくは化成的（ｍｅｔａｐｌａｓｔｉｃ
）変化による粘膜病（ｍｍｏｕｓｍｅｍｂｒａｎｅｄｉ
ｓｅａｓｅ）の防除に用いることができる。本ポリェン
化合物の毒性はわずかである。

例えば９一（２・６ージクロロー４ーメトキシー５−メ
チルーフエニル）一３・７ージメチルーノナー２・４・
６・８−テトラェン−１ーオィック酸エチルェステルを
体重３０夕のマウス６秘／ｋ９／日の投薬量で腹腔内に
投与した場合、１４日後（総授与日数１０日）、ビタミ
ン過多症（ｈｙｐｅｒｖｉｔａｍｉｎｏｓｉｓ）−Ａの
前兆は明らかにならない。

体重減少２０％、中度の毛の損失及び皮ふのわずかな薄
片が現われるわずかなビタミン過多症−Ａの最初の兆候
は、マウスにおいて２双９／ｋｇ／日の投薬量で、１４
日後（総投与日数１０日）に現われる。

本ポリェン化合物の腫場（ｔｕｍｏｒ）抑制活性は顕著
である。

乳頭腫試験（ｐａｐｍｏｍａにｓｔ）において、ジメチ
ルベンズアントラセン及びハズ油によって誘発された瞳
湯が退行する。９一（２・６ージクロロー４−メトキシ
ー５ーメチルーフエニル）−３・７ージメチル−／ナ−
２・４・６・８−テトラェンー１ーオィツク酸エチルェ
ステルの腹腔内投与後２週間にわたり乳頭種の直径は、
２５の９／ｋ９／週の投薬量で８５％、１２の９／ｋｇ
／週の投薬量で５９％、及び６の９／ｋ９／週の投薬量
で４２％減少する。

９一（２・６ージクロロ−４−メトキシー５ーメチルー
フエニル）−３・７−ジメチルーノナ−２・４・６・８
ーテトラヱンー１ーオイツク酸エチルェステルの経口投
与によれば、誘発された腫場の直径は２週間（５回の投
薬／週）の期間において、２５ｍ９（５×５の９）／ｋ
９／週の投薬量で７２％、１２．５雌（５×２．５雌）
／ｋ９／週の投薬量で６２％、６．２５ｍ９（５×１．
２５の９）／ｋｇ／週の投薬量で４３％、及び３．肋夕
（５×０．６０雌）／ｋｇ／週の投薬量で４１％減少す
る。

これに対し、公知の９一（２・６−ジクロロー４−メト
キシーフエニル）一３・７ージメチルーノナ−２・４・
６・８ーテトラエンー１−オイツク酸ェステルは、腹腔
内投与による同様の乳頭瞳試験において、乳頭腫の直径
を５０の９／ｋ９／週の投薬量で４６％、２５のｐ／ｋ
９／週の投薬量で３０％減少させるにすぎない。

本発明によって提供されるポリェン化合物は従って薬剤
として、例えば適合し得る薬剤上の迫体物質との混合物
として本化合物を含んでなる薬剤調製物の形態で使用す
ることができる。

全身的投与のための薬剤調整物は例えば活性成分として
式１の化合物を、この種薬剤調製物に通常用いられる無
毒性の不活性な固体または液体の担体に加えることによ
り製造することができる。

該薬剤調製物は経腸的または非経腸的に投与することが
できる。経腸投与に適する該薬剤調製物は、例えば錠剤
、カプセル剤、糠衣丸、シロップ、懸濁剤、溶液及び坐
薬である。非経腸投与に適する該薬剤調製物は注入また
は注射溶液である。本ポリヱン化合物を投与する際の投
薬量は投与方法及び径路並びに患者の必要性によって変
えることができる。

例えば約１〜約３０の９の量を１日に１回の投薬量また
は分割投薬量として投与することができる。活性成分約
１の９〜約１０の９を含むカプセル剤が好適な投与形態
である。該薬剤調製物には不活性なまたは薬理学的に活
性な添加物を含ませることができる。

例えば錠剤または額粒には結合剤、充填剤、担体物質ま
たは希釈剤を含ませることができる。液体調製物は例え
ば無菌の水温和一性溶液の形態をとることができる。カ
プセル剤には充填剤または増粘剤を含ませることができ
る。更に、風味改善用添加物及び保存剤、安定剤、湿潤
剤もしくは乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤と
して通常用いられる物質並びに他の添加物が薬剤調製物
中に存在してもよい。上記の担体物質及び希釈剤は有機
及び無機物質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、
ポリアルキレングリコール等であることができる。

勿論、該薬剤調製物の製造に用いる全ての補助剤は無毒
性であることが必要条件である。局所投与に対して、本
ポリェン化合物は有利には軟膏、チンキ、クリーム、溶
液、ローション、スプレー、懸濁剤等の形態にする。軟
膏、クリーム及び溶液が好ましい。局所投与のためのこ
れらの薬剤調製物は、活性成分としてポリェン化合物を
かかる調製物に普通であり且つ局所投与に通した無毒性
の不活性な固体または液体の担体と配合することにより
製造することができる。局所投与に対する処理は約０．
０１％〜約０．３％、好ましくは０．０２％〜０．１％
の溶液及び約０．０５％〜約５％、好ましくは約０．０
５％〜約１％の軟膏またはクリームである。

必要に応じて該薬剤調製物中に酸化防止剤（例えばトコ
フエロール、Ｎーメチルーｙートコフエラミン、ブチル
化されたヒドロキシアニソールまたはブチル化されたヒ
ドロキシトルェン）が存在していてもよい。

以下の実施例は本発明によって提供される方法をさらに
説明するものである。

実施例 １ ２・６ージクロロ−４−メトキシー３−メチル−ペンジ
ルクロライド５２夕及びトリフェニルホスフィン５７夕
から製造した２・６ージクロロ−４−メトキシー５−メ
チルーベンジルートリフエニルホスホニウムクロライド
１００夕を７−ホルミル−３−メチル−オクター２・４
・６ートリヱンー１ーオイック酸エチルェステル４２夕
で処理し、１・２−ブチレンオキシド１２０机の添加後
、この混合物を燈拝しながら８０〜８５℃に４時間加熱
する。

混合物をトルェン／へキサン（１：１）で希釈し、メタ
ノール／水（６．０：４０）で完全に抽出した。この溶
液を減圧下で蒸発させる。油状の残留物をシリカゲルに
吸着させ、溶離剤としてトルェンを用いて精製する。溶
雛液から９一（２・６ージクロロー４ーメトキシー５ー
メチルーフエニル）−３・７ージメチルーノナ−２・４
・６・８ーテトラェンー１ーオィック酸エチルヱステル
が得られ、このものはベンゼンノヘキサン（５０：５０
）から再結晶後、１００ｏ 〜１０１００で溶融する。
出発物質として用いた２・６ージクロロー４ーメトキシ
ー５−メチルーベンゼン−トリフエニルホスホニウムク
ロラィドは例えば次の如くして製造することができる：
２ーニトロー４・６−ジクロロートルエン１０３．０夕
を酢酸エチル５００の‘に溶解する。

ラネーニツケル２０の‘の添加後、この溶液を普通の条
件下で水素添加する。水素４３Ｚを吸収した後、水素添
加を止める。二酸化炭素を通気しながら触媒を炉別し、
エタノールで洗浄する。合液した炉液を減圧下で蒸発さ
せる。残った２−アミノ−４・６ージクロロートルヱン
は精製後、８５ｑ０ノ０．４側Ｈｇで沸騰する。２ーア
ミノー４・６ージクロロートルエン６７夕を燈拝し且つ
冷却しながら濃硫酸２５０地中に徐々に導入すると、温
度が６０午０に上昇する。

この混合物を氷７５０夕を徐々に添加して０℃に冷却し
、水８０肌中の亜硝酸ナトリウム２６．４夕の溶液で３
時間に滴下処理する。この濠合物を０℃〜１０『０で９
０分間礎拝し、次に炉過する。この炉液を、硫酸（５０
容量％）６００の‘を滴下しながら、水蒸気蒸留し、留
出物を塩化メチレン１０００の‘で３回抽出する。塩化
メチレン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸
発させる。残留する２ーヒドロキシ−４・６−ジクロロ
ートルェンはへキキンから再結晶後、５ｒ〜５２０で熔
融する。メタノール４００の上及び硫酸ジメチル８５．
５の上を２ーヒドロキシ−４・６ージク。

ロートルエン７９夕に加え、得られる混合物を蝿拝しな
がら水酸化カリウム（２５％タ／ｖ）２５６．５の【で
滴下処理する。この滴下中に沸騰温度まで加熱した混合
物を還流下で４時間損拝し、次いで蒸発させる。残澄を
水６００私に採り入れる。水溶液をエーテル６００の‘
で３回抽出する。エーテル抽出液を水で洗浄して中性に
し、硫酸ナトウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残
留する２−メトキシ−４・６−ジクロロートルェンは精
製後、６９ｏ 〜７０ｑ０／０．１柳Ｈｇで沸騰した。
２ーメトキシ−４・６−ジクロロートルエン６８．０夕
を酢酸２３５の‘、塩酸（３７夕／ｖ）４４６の【及び
ホルムアルデヒド（３５％）１０７凧‘と混合する。

この混合物を７０ｏｏで３時間蝿拝し、冷却後、水２０
００叫に導入する。この水溶液を塩化メチレン１０００
の【で３回抽出する。塩化メチレン抽出液を水１０００
の【で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
蒸発させる。残留する２・６ージクロロ−４−メトキシ
ー５ーメチルーベンジルクロライドをシリカゲルに吸着
させ、溶雛剤として低沸点石油エーテルを用いて精製す
る。得られるクロラィド‘まへキサンから再結晶後、８
４ｏ〜８５ｑｏで溶融する。次いで生ずる２・６−ジク
ロロー４ーメトキシ−５−メチルーベンジルクロライド
をトリフエニルホスフィンと反応させて、２・６−ジク
ロｏ−４ーメトキシー５ーメチルーベンジルートリフエ
ニルホスホニウムクロラィドを生成させる。実施例 ２
１−「エトキシカルボニルー２・６ージメチルーヘプタ
ー１・３・５ートリエン−７ートリフエニルホスホニウ
ムブロマイド５２夕をジメチルホルムアミド２２０叫に
溶解する。

２・６ージクロロー４ーメトキシー５ーメチルーベンズ
アルデヒド２１．９夕の添加後、この溶液を１０００に
冷却し、無水エタノール６０地中のナトリウム２．４夕
の溶液で滴下処理し、次に室温で１幼時間燈拝する。

次いでこの混合物をトルェンノヘキサン（１：１）で希
釈し、エタノール／水（６０：４０）で抽出する。この
溶液を蒸圧下で蒸発させる。残留する９−（２・６ージ
クロロー４−メトキシ−５ーメチルーフエニル）一３・
７−ジメチルーノナ−２・４・６・８ーテトラェンー１
ーオィック酸エチルェステルは、シリカゲルに吸着させ
、溶離剤としてトルェンを用いて精製し、ベンゼン／へ
キセン（５０：５０）から再結晶させた後、９９ｏ 〜
１００ｑｏで溶離する。出発物質として用いた２・６ー
ジクロロ−４ーメトキシ−５ーメチルーベンズアルデヒ
ド（融点１１０ｏ 〜１１ｒｏ）は、例えば、３・５ー
ジクロロ−２−メチルーフェノール（融点５１０ 〜５
２ｏｏ）から、３・５ージクロロ−２ーメチルーアニソ
ール（沸点７がｏ／０．３側Ｈｇ；ｎき４＝１５５３８
）及び２・６−ジクロロー４ーメトキシー５ーメチルー
ベンジルクロラィド（融点８５ｏ〜８６ｏ０）を経て製
造することができる。

実施例 ３ ５一（２・６ージクロロ−４−メトキシー５−メチルー
フエニル）一３ーメチルーベンター２・４ージエン−１
ートリフエニルホスホニウムブロマイド２７夕で窒素下
でジメチルホルムアミド１００のＺに導入し、５ｏ〜１
ぴ０に冷却しながら、鍵油中の水素化ナトリウム（５０
％）の懸濁液１．７５９で２０分以内に処理する。

この混合物を約１０ｑｏで１時間燈拝し、次に５０〜８
℃にて３−ホルミルークロトン酸エチルェステル７．１
夕で処理し、６５００に２時間加熱し、次いで氷水中に
導入し、塩化ナトリウムの添加後、ヘキサン１００の上
で抽出する。抽出液をメタノール／水（６：４）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。
残留する９−（２・６−ジクロロー４ーメトキシ−５−
メチルーフエニル）−３・７ージメチルーノナ−２・４
・６・８−テトラェンー１ーオィック酸エチルエステル
は、ベンゼン／へキサン（５０：５０）から再結晶後、
１００ｏ〜１０ｒｏで溶融する。出発物質として用いた
５−（２・６−ジクロロ−４ーメトキシー５−メチルー
フエニル）−ペンター２・４ージエン−１ートリフエニ
ルホスホニウムブロマイドは、例えば、３・５ージクロ
ロ−２ーメチルーフェノール（融点５１０〜５２ｑｏ）
から、３・５−ジクロロー２ーメチルーアニソール（沸
点７が○／０．３２側Ｈｇ；ｎ容＝１．５５３８）、３
・５−ジクロロー２ーメチルーｐーアニスアルデヒド（
融点１１ぴ〜１１１℃）、４一（２・６ージクロロー４
−メトキシー５−メチルーフヱニル）ープトー３ーェン
ー２ーオン（融点５５ｏ 〜５６こ０）、５一（２・６
−ジクロロ−４ーメトキシー４ーメチルーフエニル）−
３ーメチルー３ーヒドロキシーベント−４ーェン１ーィ
ンー（ｎ色４＝１．５７１８）及び５一（２・６ージク
ロロー４ーメトキシー５ーメチルーフエニル）一３−メ
チルーベンター２・４−ジェンー１−オール（ｎ色４＝
１．５６６１）を経て製造することができる。実施例
４ ９一（２・６ージクロロー４ーメトキシー５ーメチルー
フエニル）−３・７−ジメチルーノナ−２・４・６・７
−テトラェンー１ーオィック酸エチルェステル〔シスノ
トランス混合物（５０：５０）〕１５夕をシリカゲル（
活性度等級１）１．５ｋ９上で、溶離剤としてへキサン
／トルェン（８０：２０）を用いてクロマトグラフィー
にかける。

最初の溶雛液から単離し得る９一（２・６ージクロロ−
４ーメトキシ−５ーメチルーフエニルー３・７ージメチ
ルーノナ−２ーシス、４−トランス、６ートランス、８
ートランスーテトラエンー１ーオイツク酸エチルェステ
ルはへキサンから再結晶後、１０が 〜１０９００で溶
融する。次の参考例は本発明によって提供されるポリェ
ン化合物を含む代表的な薬剤調製物を説明するものであ
る。

参考例 Ａ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ９−（２・６−ジクロロ−４−メトキシ−５−メチ
   ル−フエニル）−３・７−ジメチル−ノナ−２・４・６
   ・８−テトラエン−１−オイツク酸エチルエステル。