JPS6028984A - ３″，４″−ジ−ｏ−アシルスピラマイシン１ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質スピラマイシンＩの新規な誘導体に関
する。さらに詳しくは本発明は一般式（１） 〔式中、Ｒ，およびＩｈは同一もしくは異なりて−ＣＯ
ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜４の整数である。）で
表わされる直鎖もしくは分枝アルキルカルボニル基であ
る。〕で表わされるａ％　４，１ジーＯ−アシルスピラ
マイシンＩ〔以下、化合物（１）という。他の式番号の
化合物についても同様。〕およびその酸付加塩に関する
。

スピラマイシンは１６員項マクロライド抗生物質に分類
される抗生物質でダラム陽性菌およびマイコプラズマに
顕著な抗菌活性を有している。スピラマイシンにはその
３位の置換基の違いによって、スピラマイシンＩ（３位
が水酸基）、スピラマイシン川（３位がアセチルオキシ
基）およびスピラマイシンｌ（３位がグロピオニルオキ
シ基）が知られている。

本発明による化合物は抗菌活性を有し、スピラマイシ／
Ｉとほぼ同等の最小発育阻止濃度（ＭＩ　Ｃ）を示す。

また本化合物は１ｎ　ｖｉｖｏではスピラマイシン■よ
り優れた抗菌活性を有し、またマクロライド抗生物質に
特有の苦みが著しく減少しており感染治療薬として有用
である。

なお、ミデカマイシンの３Ｎ、９−ジーＯ−アセチル体
ＣＪ、ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　２９　、　５３
６（１９７６）：ｌ、　ロイコマイシンルの３１−グロ
ピオニル体（特開昭５４−１４８７９３）が出発抗生物
質に比べ、ｉｎ　ｖｉｖｏでの活性に優れ、苦味が軽減
されることが知られている。

本発明化合物の具体例として３ｌ−Ｏ−プロピオニル−
４’−０−アセチルスピラマイシンＩ及ヒｓ’　ｔ　、
ａζジー０−アセチルスピラマイシンＩをあげることが
できる。

本発明化合物およびその製造中間体の構造は主として核
磁気共鳴スペクトル（表１）および質量分析によって決
定される。

本発明化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩ　Ｃ）をスピラ
マイシン■と比較して表２に示した。

以下の諸表において化合物番号は次の化合物を表わす。

１、２−０−アセチルスピラマイシンＩ２、　２’−０
−アセチルスピラマイシン）３，１８−（０−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）アセタール ３、　２’−０−アセチル−４Ｎ−〇−プロピオニルス
ビ２マイシンｌ　３，１８−（０−ｔ−ブチルジメチル
シリル）アセタール ４、　２’、４’−ジーＯ−アセチルー３′−〇−プロ
ピオニルスピラマイシンｌ　３，１８−（０−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）アセタール５．３’−０−プロピオ
ニル−４′−０−アセチルスピラマイシン■ ６、　２’、４１〜ジー０−アセチルスピラマイシン１
　３．１８−（０−ｔ−ブチルジメチルシリル）アセタ
ール ７、　２’、　３’、　４’　−）ジ−０−アセチルス
ピラマイシン１　ａ、１ｓ−（ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル）アセタール ８、　２’＊　３’、　４’−トリー〇−アセチルスピ
ラマイシンＩ ９、　３’、４’−ジー０−アセチルスピラマイシンＩ
表１　炭素核磁気共鳴スペクトル 表２　最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μグ／ｍ１）（注）
使用培地　二ノ・−トインフェージョ／・アガー、　ｐ
Ｈ７，ＯＡ　＝　スタフィロコッカス・アウレウス　Ｋ
Ｂ２１０Ｂ　：　ＫＢ１９９ Ｃ：　バチルス・ズブチリス　ＫＢ　２７Ｄ　＝　バチ
ルス・セレウス　ＫＢ　１４３Ｅ　：　ミクロコツカス
・ルテウス　ＫＢ２１２Ｆ　：　エシェリキア・コリ　
ＫＢ２１３Ｇ　：　クレブシェラ・ニエーモニ７　ＫＢ
２１４次に化合物（Ｉ）のマウス実験感染症に対する治
療効果についての実験例を示す。

実験例 〔方法〕 動物ｎ　ｄｄｙ系雄性マウス、１９±１１，１群１０匹
試験菌：■８ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕ
ｓ　Ｓｍ１ｔｈ接種菌量：　４　Ｘ　１Ｇ　’、　ｅｆ
ｕ　／ｍ　ｏｕｓｅ■５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ　Ｔｙｐｅ　１接種菌量：　１．１
ｘｌＯ”　ｃｆｕ／ｍｏｕａ。

前培養した各試験菌をｔ、ｐ、で所定量接種した。

薬剤投与：各薬剤を０．３４ＣＭＣに懸濁し、菌接種直
後経口投与した。

〔結果〕

７日目の生存動物数より計算したＥＤ、、値（岬／にｇ
）を表３に示す。

表　３ 次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する〇スピラ
マイシンＩはその構造中に２°、４°および３位の３つ
の二級水酸基、３“位の三級水酸基、そしてアルデヒド
基を持っているため、３１位および４°位水酸基をアシ
ル化するためには他の官能基を保護することが必要であ
る。したがって化合物（！）の製造にあたっては中間体
として２１−〇−アセチルスピラマイシンｌ　３，１８
−（０−１−ブチルジメチルシリルアセタールを具体例
とする保１１１ｉ誘導体を用いている。またスピラマイ
シンＩの３１位水酸基拡著しく反応が乏しいため、一般
的なアシル化の方法で直接アシル化することは困難であ
る。そこで３“位に結合させたいアシル基をまず４１位
に結合させて４１位アシル防導体を得た後に、４”位の
アシル基を３”位へ転位させながら４１位に新−九なア
シル基を結合させる方法で３−４“−ジー０−アシル誘
導体を製造した。このよりなアシル基の転位反応は糖類
化学においてはよく知られている。

以下に表４に示した本発明化合物の製造工程について詳
述する。

表未　製造工程 （式中、Ｒ１，Ｒ，は前記と同義であシ、ＴＢＤＭ８工
程（１）　２’　−０−アセチルスピラマイシンＩ〔化
合物値）〕の製造： 最も反応性の高い２位水酸基はアセチル基で保護する。

スピラマイシンＩを活性水素原子を持たない有機溶媒中
で、塩基の存在下、無水酢酸あるいはアセチルハライド
と一１０〜７０’Ｃで０．５〜４８時間反応させること
にょシ化合物（２）を製造することができる。ここで活
性水素原子を持たない有機溶媒としてはクロロホルムｔ
ジク０四メタン、ジクロルエタン、トリクロロエタン、
ベンゼン、トルエン−アセトン、酢酸エチル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等をあ
げることができるがクロルホルムまたはジクロロメタン
が最も好ましい。塩基として紘ピリジン、キノリン、ト
リエチルアミン、′炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を
あげることができるがピリジンが最も好ましい。また塩
基としてピリジンを用いる場合は活性水素を持たない有
機溶媒を使用しないことも可能である。

生成物は次の反応に十分な程度に純粋であるが、必要で
あればシリカゲルカラムクロ７トグラフイーによシ精製
することができる。

工程（２）２−０−アセチルスピラマイシン■３．１８
−（０−ｔ−ブチルジメチルシリル）アセタール〔化合
物（ＩＩ［））の製造：３位水酸基と１８位アルデヒド
との間に環状へミアセクールを形成させ、そのヘミアセ
クール水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する
新しい検眼法で３位水酸基と１８位アルデヒド基を同時
に保護できるととを見い出した。

ヘミアセタール水酸基と４１位水酸基の間に杜十分な反
応性の差があるので選択的にヘミアセタール水酸基を保
護することができる。すなわち化合物（１）は化合物（
ＩＩ）をジメチルホルムアミド中２〜１０倍モルのｔ−
ブチルジメチルシリルクロリドと４〜２０倍モルのイミ
ダゾールを用いて１０〜８０℃で６〜７２時間反応せし
めることによって製造できる。

生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製することができる。

工程（３１２’−０−アセチ＃−４’　−０−７シル（
Ｒ１）−スピラマイシンｌ　３，１８（０−を−ブチル
ジメチルシリル）アセタール 〔化合物（■）〕の製造、二一二 化合物（１）を活性水＊原子を持たない有機溶媒中で塩
基の存在下、一般式ＣｎＨ２ｎ＋ＩＣ０１Ｈ（式中、ｎ
は前記と同義である）で表わされるカルボン酸のアシル
ハライドあるいは酸無水物と一３０〜６０℃で１ｏ分〜
２４時間反応させることにより化合物（ＩＶ）を製造す
ることができる。活性水：Ｓ原子を持たない有機溶媒お
よび塩基とは工程（１）に記載したものと全く同様であ
る。

ピリジンのような弱塩基性の溶媒を塩基として用いる場
合は他の有機溶媒を用いずに反応を行う′ことも可能で
ある。

アシルハライドおよびカルボン酸無水物の例としては酢
酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸そしてイソ吉草酸の酸
り四ライド、酸ブロマイドおよび酸無水物をあげること
ができる。

り四ロホルムまたはジクロロメタン中でピリジンを用い
て、あるいはピリジンだけを用いて０〜３０℃で反応を
行ない薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した
後に、水またはメタノールを加えて反応を停止させるこ
とが好ましい。生成物は次の反応に十分な程度に純粋で
あるが必要であればシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製することができる。

工程（４）　３’−０−アシル（Ｒ□）−４’−〇−ア
シル（Ｒ，）−２’−０−アセチルスピラマイシンｌ　
３，１８−（０−ｔ−ブチルジメチルシリル）アセター
ル〔化合物（Ｖ））の製造： 化合物（ｍＶ）をピリジン中で０．０１〜２倍モルの４
−ジメチルアミノピリジンの存在下、一般式ＣｎＨ！ｎ
＋　Ｉ　Ｃ０ＩＨ（式中、ｎは前記と同義である）で表
わされるカルボン酸のアシルハライドあるいは酸無水物
と７０〜１２０℃で１〜１２日反応させることにより、
４′位のアシル基（Ｒ１）が３′位へ転位し、４′位に
新−たなアシール基（Ｒ２）が結合した化合物■を製造
できる。カルボン酸無水物またはアシルハライドとして
は工程（３）で使用のものと同一でも異なってもよく、
酢酸、プロピオン、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸の酸無水
物または酸クロ２イドまたは酸ブロマイドを用いること
ができる。反応を薄層クロマトグラフィーを用いて追跡
し、反応完了時に室温において水あるいはメタノールを
反応液に加えることによって反応を停止する。生成物を
シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーによ
りて精製すると純粋な化合物Ｍを製造できる。

工程（５）　３′−〇−アシル（Ｒ，）　−４’−０−
アシル（Ｒ２）スピラマイシンＩ〔化合物（■）〕化合
物ωの２１−０−アセチルおよび３．１８−アセタール
のｔ−ブチルジメチルシリル保護基を順次除去すること
によって化合物■を製造できる。すなわち化合物（ロ）
をアルコールまたは含水有機溶媒に溶解し２０〜１００
℃で反応せしめると３′−Ｏ−アシル（Ｒ，）−４’−
０−アシル（Ｒ１）スピラマイシンｌ　３，１Ｂ−（０
−ｔ−ブチルジメチルシリル）アセタールが得られる。

ここでアルコールとしてはメタノール、エタノール等を
、また含水有機溶媒としてはメタノール、エタノール、
アセトン、２−メトキシエタノール、エチレングリコー
ル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒド
ロフラン。

ジオキサン、ジメチルホルムアミド等と水の混合液を用
いることができるが、特にメタノールまたは含水テトラ
ヒドロフランが好ましい。反応物は溶媒を除去した後、
特に精製することなく次の反応に用いることができる。

上記反応によって得られた固体をテトラブチルアンモニ
ウムフロライドのテトラヒドロフシン溶液、または弗化
水素酸のアセトニトリル溶液、または酢酸水溶液、また
はメタノール中酸性イオン交換樹脂、またはトリフッ化
ホウ素エーテレートのクロ四ホルム溶液と一２０〜５０
℃で１０分〜６時間反応させることにより化合物（１）
を製造することができる。特にテトラブチルアンモニウ
ムフロライドのテトラヒドロフラン溶液を用いて２５℃
で１時間反応せしめることが好ましい。反応物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製できる。

工程（５）に示した２段階の脱保護の工程はその順序を
入れ換えて行うこともできる。

次に実施例を示す。

実施例１゜ ３′−〇−プロピオニルー４Ｍ−〇−アセチルスピラマ
イシンＩの製造 工程（１）　２’−０−アセチルスピラマイシンＩ（化
合物１）の製造： スビラマイシｙＩ（ｔｓ、ｏｇ）をピリジン（２０ｓｕ
）を含むクロロホルム（３００ｍ）に溶解し、水冷下で
攪拌しながら無水酢酸（１７，０１ｄ　）を加える。３
．５時間後、反応液に少量のメタノールを加えて室温に
２０分間放置する。反応液をクロロホルム（ｉｇで希釈
し、水（１，５１）で洗浄する。クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮すると無色固体
として標記化合物（１ｓ、５Ｉｉ）が得られる（　９７
．０％）。

本物質は次の反応に使用するのに十分な＃１ど純粋であ
るが、さらにベンゼンニア−１＝）ンヲ展開溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製す
る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））ＬｆＯ
，３３（ＣＨＣｌ　ｓ　：　ＭｅＯＨ：濃アンモニア水
＝１０：１：０．０１） 〔α）％’　−８６，１°（ｃ　１．０．ＭｅＯＨ）。

マススペクトルＭ／２８８４（Ｍつ ＵＶ　七〇、Ｈ２４０ｍｍ（ｇ３２３００）なお、炭素
核磁気共鳴スペクトルは表１に示す通シである（以下の
実施例でも同様）。

工ａ（２＋　２’−０−アセチルスピラマイシン■３．
１８−（０−１−ブチルジメチルシリル）アセタール（
化合物２）の製造： 化合物１（２５，０，９）をＮ＃Ｎ　−ジメチル＊ルム
アミド（ｓ　ｏ　０１１１）に溶解し、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロライド（１７，０，９）およびイミダゾ
ール（ＩＳ、２１１）を加え室温に５日間放置する。反
応液にメタノール（１０Ｉｔ　）を加えて室温に１時間
放置した後、水（２））で希釈し、クロロホルム（２／
！ｘａ回）で抽出する。クロロホルム層は合して無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮すると油状物質が
得られる。油状物質をベンゼン：アセトン−３：１を展
開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて精製して無色固体として標記化合物（２２，７，
９，８０，４係）を得る。

ＴＬＣＲｆ　０．３７（ＣＨＣｌｓ：ＭｅＯＨ：濃アン
モニア水＝１０：１：０．０１）。

〔α）Ｄ−３５，５°（ｃ　１．０．　ＭｅＯＨ）マス
スペクトルＭ／Ｚ９９８（Ｍ＋） ＵＶ　ＡＨ：費２３５ｎｍ（ｇ３４６００）工程（３）
　２′−〇−アセチルー４＃−〇−プロピオニルスビラ
マイシ７１　３．１８−（０−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）アセタール（化合物３）の製造： 化合物２（５，０Ｏ，９）をピリジン（７５ｍ）に溶解
し、プロピオニルクロライ）’（２，１１１ｔ）を加え
３時間室温に放置する。反応液に数滴の水を加え室温に
３０分間放置した後、クロロホルム（５ｏｏｙ）で希釈
し水（５００ｍ）で洗浄する。クロロホルム溶液は無水
硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮すると固
体が得られる。固体をベンゼンニア七トン＝６：１）を
展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いて精製すると無色固体として標記化合物（４，１
７ｇ。

７９．０チ）が得られる。

ＴＬＣＲｆ　０．４０（ＣＨＣｌａ：ＭｅＯＨ：濃アン
モニア水＝１０：１：０．０１） （ｃ！：ｌ　も’　−４９，８°（ｃ　１．０．　ＣＨ
Ｃｌ５）マススペクトルＭ／ｚ　１１０５４（つＵＶ　
１ｍａｘ　２３６ｍｍ　（ｇ４０９００）工程（４１２
’、４ζジー０−アセチル−３’−０−プロピオニルス
ピラマイシンＴ　３，１８−（０−ｔ−ブチルジメチル
シリル）アセタール（化合物４）の製造： 化合物３（４８６，Ｆ）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（５６■）をピリジン（７３ｄ）に溶解し、無水酢
酸（３，２７ｍｌ　）を加えて１００℃に４日間加熱す
る。反応液を室温に戻した後、数滴の水を加えて３０分
室温に放置する。溶液をクロロホルム（ｓ　ｏ　Ｏｄ）
で希釈し、水（５０ｏｍ）で洗浄後、クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し減圧下で濃縮すると
茶褐色の固体が得られる。固体をベンゼンニア七トン＝
４：１を展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製すると無色固体として標記化合物
（３，２３、！９．６　ａ、　９　ｑ６　）が得られる
。

ＴＬＣＲｆ値　０．３９　（ＣＨＣｌ　ｓ　：　ＭｅＯ
Ｈ：濃アンモニア水＝ｉｏ：ｉ：ｏ、ｏｔ） 〔α］Ｄ−１２．６°（ｃ　Ｏ，２，ＣＨ（Ｊ＊）マス
スペクトルＭ／ｚ　１０９６　（ＭつＭｅＯＨ ＵＶ　λ　２２６ｍｍ（ｇ　３２１００）工程（５）　
ａ′−ｏ−プロピオニル−４＃−〇−アセチルスピラマ
イシンＩ（化合物５）の製造：化合物４（３，２３ｇ）
をメタノール（１３゜ｄ）に溶解し、５０℃に４日間加
温する。

メタノール溶液を減圧下で濃縮すると無色固体が得られ
る。

固体を真空乾燥した後％ＩＭ−テトラブチルアンそニウ
ムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液（３，７７ｍ
）に溶解し、室温に１．５時間放置する。反応液をクロ
ロホルム（３００ｉｕ）で希釈後、水（３００１Ｌｌ）
テ洗浄する。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下で濃縮し、得られる固体をベンゼン：ア
セトン＝３：２を展開溶媒系とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを用いて精製すると無色固体として標
記化合物（１，ｓｏｐ、ａｓ、ｏ％）が得られる。

ＴＬＣＲｆ　０．２８　（ＣＨＣＩｓ　：ＭｅＯＨ：濃
アンモニア水＝１０：１：０．０１） 〔α〕Ｄ−３４，００（ｃｌ、ｏ、ｃＨｃｌｓ）マスス
ヘクト”　Ｍ／Ｚ　９４０　（Ｍ”）ＵＶ　ＡＭｅＯＨ
２３１ｎｍ（ｇ２２９００）ａｘ 実施例２ ３“、４′−ジー０−アセチルスピラマイシン■の製造 工程（１）　２’、　４’−ジー０−アセチルスピラマ
イシンＩ　３，１８−（０−ｔ−ブチルジメチルシリル
）アセタ−ル（化合物６）の製造：実施例１の工程（２
）によって製造される２′−〇−アセチルスビラマイシ
ｙ１３．１８−（０−ｔ−ブチルジメチルシリル）アセ
タール（１ｓ、　ｏ　Ｉ　）をクロロホルム（３０ｍ）
に溶解し、ピリジン（＆６ｓｖ）、無水酢酸（４，３１
）を加え室温に１７時間放置する。反応液に水を加え、
りｑロホルム（５０（＋＋ｊ）で希釈し、水（５００ｍ
）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下で濃
縮する。得られる固体をｎ−ヘキサンとアセトンの混合
溶媒を溶出溶媒系としてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製し、白色固体として標記化合物（１
２，６，９，８１４）が得られる◇ ＴＬＣ！　Ｒｆ値　０．６１　（ＣＨＣｌ　ｓ　：　Ｍ
ｅＯＨ：濃アンモニア水＝１０：１：０．０１） 〔α）％’−３２，４°（ｃ　１．０．　ＭｅＯＨ）マ
ススペクトルＭ／２１０４０（Ｍつ 工程（２１２’、　３’、　４’−）ソー０−アセチル
スピラマイシンＩ　３，１８−（０−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）アセタール（化合物７）の製造：化合物ａ（
ｘｔ、ｓ＃）をクロロホルム（６２２ｍｇ）に溶解し、
４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（９ｓ８胃ｆ
）を加え、窒素雰囲気下で無水酢酸（４５，２ｓ＋／）
とトリエチルアミン（６６、Ｏｍ）を加え、４５時間加
熱還流させる。反応液を室温に戻した後減圧下で３００
ｄに濃縮し、水を加えてしばらく放置する。溶液をシク
ロヘキサン（５６０ｓＪ）、酢酸エチル（１４０１１７
）で希釈し、水（ａ　ｏ　ｏｍ）で２回、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液で１回洗浄し、分取した有機溶媒層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下で濃縮して白色固
体が得られる。これを酢酸エチル−メタノールを溶媒系
としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
白色固体として標記化合物（１ｔ、４ｐ、９ｓ％）が得
られる。

ＴＬＣＲｆ値　０．６２　（ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ
：濃アンモニア永年１０：１：０．０１） 〔α）％’−３８，２°（ｅ　１．０．　ＭｅＯＨ）マ
ススペクトル　Ｍ／ｚ１０８２（Ｍつ工程（３１２’、
　３’、　４’−トリー〇−アセチルスビジマイシンＩ
（化合物８）の製造： 化合物７（１２，５１９）をテトラヒドロフラン（３０
０ｍ）に溶解し、ＩＭ−テトラブチルアンモニウムフル
オライド−テトラヒドロフラン溶液（３４ｍｌ　）を加
え、窒素雰囲気下で０℃に３時間放置する。反応液のテ
トラヒドロフランを減圧で留去した後、酢酸エチル（６
００Ｍ）に溶解し、水（３００禦ｌ）で２回、飽和炭酸
水素ナトリｊつ入水溶液で洗浄し、酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮する。得られる固
体を酢酸エチル−メタノール−濃アンモニア水を溶媒系
としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
白色固体として標記化合物を得る（５．４．９’、４８
％）。

ＴＬＣＲｆ値　０．５０　（ＣＨＣｌ、　：　ＭｅＯＨ
：濃アンモニア水＝１０：１：０．０１） 〔α）Ｄ−１０８，５°（ｃ　１．０　、　ＭｅＯＨ）
マススペクトル　Ｍ／２９６８（Ｍつ 工程（４）３′、４′−ジー０−アセチルスピラマイシ
ンＩ（化合物９）の製造： 化合物８（２，３４７ｉｌ）を２０チ含水メタノール（
３５ｍ）に溶かし、室温に３日間放置する。反応液を減
圧下で濃縮後、酢酸エチル（４０９ａｌ）に溶かして水
（３００ｍ／、）で２回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
で１回洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後減圧下で濃縮し、白色固体（２，２Ｉ）を
得る。これをクロロホルム−メタノールを溶媒系とする
シリカゲルカラムクロマ１トゲラフイー、ついで酢酸エ
チル−メタノールを溶媒系とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを用いて精製し、白色固体として標記化
合物（１，８ｇ、８２％）が得られる。

ＴＬＣＲｆ値　０．４９　（ＣＨＣｌ　ｓ　：　ＭｅＯ
Ｈ：濃アンモニア水＝＝１０：１：０．０１） 〔α−＋：４−９４．９°（ｃ　１．０　、　ＭｅＯＨ
）マススペクトルＭ／Ｚ９２６（Ｍつ 特許出願人（１０２）協和醗酵工業株式会社手　続　補
　正　書 昭和５８年９月２２日　Ｍ＼ Ｍｌ！／′ 特　許　庁　長　官　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１３６５８９号 ２、発明の名称 ３’−４’−ジーＯ−アシルスピラマイシン１３、補正
をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名　称　
（１０２）　１ｍ和醗酵工業株式会社（Ｔ［ｌＬ　：　
０３−２０１−７２１１　内線２７５１　）代表者　木
　下　祝　部 ４、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の− ５、補正の内容 （１１−２頁の式を次のごとく訂正する（位置番号のＵ
″′：）・　Ｘ盾＼ １／′ （２）　１３Ｎ［のスピラマイシン■の式を次のごとく
訂正する（位置番号の訂正）。

（３１１７頁４行のｒ３．１８Ｊをｒ３．１Ｂ−Ｊに訂
正する。

（４）２１頁６行と７行の間に次の記載を加入する。

「　化合物（１）の酸付加塩は化合物（１）と酸とをメ
タノール等の低級アルコール中反応させることによって
得ることができる。かかる酸付安息香酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
／ユウ酸塩。

グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、メ
タンジスルホン酸塩、α、β−エタンジスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩等があげられる。」 手　続　補　正　書 １事件の表示 昭和５８年特許願第１３６５８９号 ２発明の名称 ３’、４’−ジー０−アンルスピラマイシン１３、補正
をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名　称　
（１０２）　Ｉ和醗酵工業株式会社明細書の発明の詳細
な説明の欄 ５捕正の内容 （１）５頁１行と２行の間に次の記載を加入する。

ｒｌｏ、３’−０−アセチル−４′−〇−プロピオニル
スビラマイ／ン■ １１．３’−０−アセチル−４′−〇−ブチリルスピラ
マイシン１ １２．３’−０−アセチルニ４′−０−イソバア１ルス
ピラマイ／ン■ １３．３’、４’−ソー〇−プロピオニルスピラマイ／
ン１ １４．３’−０−プロピオニル−４′−〇−プチリルス
ビラマイノン１ １５．３’−０−プロピオニル−４′−〇−インパレリ
ルスピラマインン■ １６．３’−０−ブチリル−４′〜Ｏ−アセチルスピラ
マイシン■ １７．３’−０−ブチリル−４′−０−プロピオニルス
ピラマイシン■ １８．３’、４’−ジーＯ−プチリルスピラマイノン■ １９．３’−０−インバレリル−４′−０−アセチルス
ピラマイシン１ ２０．３’〜０〜インバレリル−４′−Ｏ−プロピオニ
ルスピラマインンＩ ２１．３’−０−インバレリル−４′−〇−プチリノμ
スビラマイ／ンＩ」 （２）９頁と１０頁の間に次の記載を加入する。

＋３１１０頁、表２中化合物９とＳＰＭＩの間に次の記
載を加入する。

ｆ４１３２頁８行のあとに次の実施例を追加する。

実施例３゜ ３′−〇−アセチルー４′−０−プロビオニルスピラマ
インンＩの製造 実施例１の工程（２）によって製造される２′−〇−ア
セチルスビラマインン＋　３．１８−　（０−ｔ　−ブ
チルジメチルノリル）アセタール（１，６０ｇ　）をピ
リジン（２’４１１　）に溶解し無水酢酸（０８２１）
を加え室温に４０時間放置する。反応液に水（２１）を
加えて室温に２０分間放置した後、クロロホルム（１６
０＋＋１）で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１
６０ｍ１）、次いで水（１６０１）で洗浄する。クロロ
ホルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧
下で濃縮すると固体が得られる。

固体および４−ツメチルアミノピリジン（１３８ｗＩｇ
）をトリエチルアミン（４，７＋＋ｌ）を含むクロロホ
ルム（４５１１１１に溶解し無水プロピオン酸（４，５
１）を加え３日間ゆるやかに加熱還流する。反応液を室
温に戻した後メタノール（３１）を加えて室温に２０分
間放置する。溶液をクロロホルム（１６５ｍｌ　）で希
釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１６５ｍ１１次い
で水（１６５ｍｌ　）で洗浄する。クロロホルム溶液は
無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶
褐色固体が得られ６： 固体をメタノール（５０＋＋Ｉ　）に溶解し、５０℃に
２日間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた
固体をＩＭ〜テトラブチルアンモニウムフルオライド−
テトラヒドロフラン溶液（１４１１）に溶解し室温に３
０分放置する。反応液をクロロホルム（１３０＋ｓｌ）
で希釈し、水（１３Ｑｍｌ　）で洗浄する。クロロホル
ム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られた
固体をベンゼンニア七トン＝２＝１を展開溶媒系とする
ンリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーを用いて精製する
と無色固体として標記化合物（７００■、４４１％）が
得られる。ＴＬＣＲｆ値０．３５（Ｃ１（ＣＩ！１：　
ＭａＯＨ：濃アンモニア水＝１０：１：０．０１）。

〔α）：’＝−７２．８　（ｃ　１．０．　ＣＨＣｌ５
　）マススペクトル　ｍ／ｚ　９４０（Ｍ’）、ＵＶλ
””　２３２　ｎ　ｍ　（ｔ　１７．６００　）。

実施例４ ３′−〇−アセチルー４′−〇−プチリルスビラマイ／
ン■の製造 実施例１の工程（２）によって製造される２′−〇−ア
セチルスピラマインン１３．１８−　（０−ｔ　−ブチ
ルジメチルノリル）アセタール（８００ｍｇ　）をピリ
ジン（１２＋１１　）に溶解し無水酢酸（０４１１）を
加え室温に５日間放置する。反応液に水（１１）を加え
て室温に２０分間放置した後、クロロホルム（８０１１
１）で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８Ｑｍｌ
　）次いで水（８Ｑｍｌ　）で洗浄する。クロロホルム
溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下で濃
縮すると固体が得られる。

固体右よび４−ジメチルアミノビリノン（８２■）をト
リエチルアミン（２，８＋＋Ｉ）を含むクロロホルム（
２２ａｌ　）に溶解し無水酪酸（３，３３ｍ１）を加え
３日間ゆるやかに加熱還流する。反応液を室温に戻した
後メタノール（５１）を加えて室温に２０分間放置する
。溶液をクロロホルム（６０−１）で希釈し飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（８０１）次いで水（８０＠Ｉ　）
で洗浄する。クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリウムを
用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶褐色固体が得られる。

固体をメタノール（３２ｓｌ　）に溶解し５０℃に２日
間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた固体
をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テト
ラヒドロフラン溶液（０，９６ａｌｌに溶解し室温に３
０分間放置する。反応液をクロロホルム（８０＠Ｉ　）
で希釈し、水（８０ｓｌ　）で洗浄する。クロロホルム
溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られた固
体をベンゼン：アセトン＝２＝１を展開溶媒系とするン
リカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると
無色固体として標記化合物（４５２■、５９．１％）が
得られる。ＴＬＣＲｆ値０．３６　（ｃＨＣＪｌ　：Ｍ
ｅＯＨ：濃アンモニア水−１０：１：０．０１）。

〔α）　％’　＝　−６１，６（Ｃ１，０，ＣＨＣ，１
，）？ＸＸベクトル　ｍ／ｚ　９５４（Ｍ”）、ＵＶＡ
Ｈ％％”　２　３　１　ｎ　ｍ　（’Ｅ　１５．９００
　）　。

実施例５゜ ３′−〇−アセチルー４′−〇−イソバレリルスピラマ
イシンＩの製造 実施例１の工程（２）によって製造される２′−〇−ア
セチルスピラマイシンＩ　３．１８−　（０−ｔ　−ブ
チルジメチルシリル）アセタール（８００■）をピリジ
ン（１２＋＋＋　１に溶解し無水酢酸（０４１１）を加
え室温に２日間放置する。反応液に水（１１）に加えて
室温に２０分間放置した後、クロロホルム（８０ｉｌ　
）で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０＠Ｉ　
）次いで水（８０１１１１で洗浄する。クロロホルム溶
液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮
すると固体が得られる。

固体および４−ジメチルアミノピリジン（８２■）をト
リエチルアミン（２，８＋＋１）を含むクロロホルム（
２２＠ｌ　）に溶解し無水イソ吉草Ｉ！　＜　３．７７
−１）を加え７日間ゆるやかに加熱還流する。反応液を
室温に戻した後メタノール（５１）を加えて室温に２０
分間放置する。溶液をクロロホルム（６０＠Ｉ　）で希
釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０＠Ｉ　）次い
で水（８０＠Ｉ　）で洗浄する。クロロホルム溶液は無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶褐
色固体が得られる。

固体をメタノール（３２ｓｌ　）に溶解し５０℃に３日
間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた固体
をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テト
ラヒドロプラン溶液（０，９６ｍ１）に溶解し室温に１
時間放置する。反応液をクロロホルム（８０ｓｌ　）で
希釈し、水（８０ｓｌ　）で洗浄する。クロロホルム溶
液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られた固体
をベンゼンニア七トン−２：ｌを展開溶媒系とする／リ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると無
色固体として標記化合物（２５１＋ｇ、３２．３％）が
得られる。ＴＬＣＲｆ値０．３７　（ＣＨＣＩ　Ｉ：　
Ｍ　ｅ　Ｏ：ｍ７ンモニ７水＝　１０　：　１　：　０
．０１　＞　、Ｃａ〕ｔ”＝−５７，６（ｃ　１．０．
ＣＯＣｌ讃　）　ｖｘスペクトル　ｍ／ｚ　９６８（Ｍ
’）’、ＵＶ　λ配覧藷２３２ｎｍ　（ｔ　１２．１０
０　）。

実施例６゜ ３’、４’−ジー０−プロピオニルスピラマイシン１の
製造 実施例１の工程■によって製造される２’−０−アセチ
ルスピラマイシン１３．１８−　（ｏ−ｔ　−ブチルジ
メチルシリル）アセタール（８００■）をピリジン（１
２１１＋　１に溶解し無水プロピオン酸（０，７８ｓｌ
）を加え室温に６日間故習する。反応液に水（１，５ｓ
ｌ）を加えて室温に２０分間放置した後、クロロホルム
（８０＠Ｉ　）で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（８０ｓｌ　）次いで水（８０１）で洗浄する。クロロ
ホルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧
下で濃縮すると固体が得られる。

固体および４−ジメチルアミノピリジン（８２幅）をト
リエチルアミン（２，８＋＋Ｉ）を含むクロロホルム＜
　２２＋ｉ１　）に溶解し無水プロピオン酸（４２１）
を加え３日間ゆるやかに加熱還流する。反応液を室温に
戻した後メタノール（（ｉ＠＋　１を加えて室温に２０
分間放ぽする。溶液をクロロホルム（６０＋＋Ｉ　）で
希釈し飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液（８０ｓｌ　
）次いで水（８０＠Ｉ　）で洗浄する。クロロホルム溶
液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧濃縮する
き茶褐色固体が得られる。

固体をメタノール（３２１１＋　）に溶解し５０℃に３
日間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた固
体をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライＰ−テ
トラヒドロフラン溶液４０．９６ｓｌ）に溶解し室温に
３０分間放置する。反応液をクロロホルム（８０ａｔ　
）で希釈し、水（８０ａｔ　）で洗浄する。クロロホル
ム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られた
固体をベンゼンニア七トン−２１を展開溶媒系とするン
リヵゲルヵラムクロマトグラフィーを用いて精製すると
無色固体として標記化合物（５１１１＋ｇ、６７．９％
）が得られる。ＴＬＣＲｆ＊０．３７　（ＣＨＣｆｓ　
：ＭｅＯＨ：ｆｉ７ンモニ７水−１０：　１　：　０．
０１　）　。

（”　）　％’　＝　−６６，８（ｃ　１．０　、ＣＩ
ＩＣ１ｓ　）マススペクトル　ｍ／ｚ　９５４（Ｍ’）
、ｕＶλ＝ｘｐＨ２３３ｎｍ　（ｔ　３２．９００）。

実施例７ ３′−〇−プロピオニルー４′−ｏ−プチリルスピラマ
インン■の製造 実施例１の工程Ｃ）によって！１造される２′−０−ア
セチルスピラマイシンＩ　３．１８−　（０−ｔ　−ブ
チルツメチルシリル）アセタール＜８００ｇ）をピリノ
ン（１２ｓｌ　）に溶解し無水プロピオン酸（，０，７
８１１１）を加え室温に６日開放駅する。反応液に水（
１，５ｍ１）を加えて室温に２０分間放置した後、クロ
ロホルム（８０ａｔ　）で希釈し飽和炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液（８０ｓｌ　）次いで水（８０１）で洗浄
する。クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥後、減圧下で濃縮すると固体が得られる。

固体右よび４−ジメチルアミノピリジン（１０４■）を
トリエチルアミン（３，６１１１１を含むクロロホルム
（２２ａｔ　）に溶解し無水酪酸（６，５＠１１を加え
３日間ゆるやかに加熱還流する。反応液を室温に戻した
後メタノール（９ｓｌ　）を加えて室温に２０分間放置
する。溶液をクロロホルム（６Ｑｓｌ　）で希釈し飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（８０１）次いで水（８０ｓ
ｌ　）で洗浄する。クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶褐色固体が得ら
れる。

固体をメタノール（３２ａｔ　１に溶解し５０℃に２日
間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた固体
をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テト
ラヒドロフラン溶液（０，９６１）に溶解し室温に３０
分間放置する。反応液をクロロホルム（８９ａｌ　ｌで
希釈し、水（８０ａｔ　）で洗浄する。クロロホルム溶
液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られた固体
をベンゼン：アセトン＝２：ｌを展開溶媒系とするンリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると無
色固体として標記化合物（５１５■、６６４％）が得ら
れる。ＴＬＣＲｆ値０．３７（Ｃ１（Ｃ１，・ＭｅＯＨ
：濃アンモニア水＝１０：１：０．０１）。

〔α〕″ｏ”’−６６，０（Ｃ１，０，ＣＨＣｌｍ　ｌ
マススペクトル　ｍ／ｚ　９６８（Ｍ’）、ＵＶλ＋ｎ
％ｏ、＊　２　３　２　ｎ　ｍ　（ε　２５，３００　
−）　。

実施例８ ３′−０−プロピオニル−４′−〇−イソパレリルスビ
ラマインン■の製造 実施例１の工程■によって製造される２′−〇−アセチ
ルスピラフイシンＩ　３．１８−　（ｏ−ｔ　−ブチル
ツメチルシリル）アセタール（８００■）をピリジン（
１２＋ｉｌ　）に溶解し無水プロピオン酸＋０．７８ｍ
１）を加え室温に６日間放置する。反応液に水（１，５
ｍ１）を加えて室温に２０分間放置した後、クロロホル
ム（８０ｓｌ　）で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（８０ａｔ　）次いで水（８０１）で洗浄する。クロ
ロホルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減
圧下で濃縮すると固体が得られる。

固体および４−ジメチルアミノピリジン（１３９ｍ）−
をトリエチルアミン（４，７ａｔ＞を含むクロロホルム
（２２−１）に溶解し無水イソ吉草酸（６５ｓｌ）を加
え３日間ゆるやかに加熱還流する。反応液を室温に戻し
た後メタノール（９ｓｌ　）を加えて室温に２０分間放
置する。溶液をクロロホルム（６０１＋１　）で希釈し
飽和炭酸水素す）　＋７ウム水溶液（８０ａｔ　）次い
で水（８０ａｔ　）で洗浄する。クロロホルム溶液は無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶褐
色固体が得られる。

固体をメタノール（３２＠Ｉ　）に溶解し５０℃に３日
間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた固体
をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テト
ラヒドロフラン溶液（０，９６＋＋ｌ）に溶解し室温に
３０分間放ぽする。反応液をクロロホルム（８０ａｔ　
）で希釈し、水（８０＋＋ｌ　）で洗浄する。クロロホ
ルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られ
た固体をベンゼン：アセトン＝２：１を展開溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製す
ると無色固体として標記化合物（２１０■、２６．７％
）が得られる。ＴＬＣＲｆ値０．３８（ＣＨＣｌ、・Ｍ
ｅＯＨ：濃アンモニア水＝ｌＯ：１：０．０１）。

〔α〕ν＝　−６３，０（ｃ　１−０−　ＣＨＣＩ　Ｉ
）マススペクトルｍ／ｚ　９８２　（Ｍ”　）、　ＵＶ
λ″”：：、！　２３１　ｎ　ｍ　（＄　３１．２００
　）。

実施例９゜ ３′−〇−ブチリルー４’−ｏ−アセチルスビラマイン
ン！の製造 実施例１の工程（２）によって製造される２′−〇−ア
セチルスピラマイシン１３．１８−　（０−ｔ　−ブチ
ルジメチルシリル）アセタール（５００■）をピリノン
（７，５１１１１に溶解し無水酪酸（０，５９１）を加
え室温に５日間放置する。反応液に水（１１）を加えて
室温に２０分間放置した後、クロロホルム（５９ｓｌ　
）で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｓｌ　
）次いで水（５０ａｌ　ｌで洗浄する。クロロホルム溶
液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮
すると固体が得られる。

固体および４−ジメチルアミノビリノン（５１■）をト
リエチルアミン（１，８１１１）を含むクロロホルム（
１３，５ｍ１）に溶解し無水酢酸（１，４１１１１を加
え６日間ゆるやかに加熱還流する。反応液を室温に戻し
た後メタノール（２１１＞を加えて室温に２０分間放置
する。溶液をクロロホルム（４０１）で希釈し飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（５０１）次いで水（５０＠Ｉ　
）で洗浄する。クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶褐色固体が得られる
。

固体をメタノール（２０＠Ｉ　）に溶解し５０℃に２日
間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた固体
をＬＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テト
ラヒドロフラン溶液（０，６＠Ｉ　’）に溶解し室温に
３０分間放置する。反応液をクロロホルム（５０＠ｌ　
）で希釈し、水（５０＋Ｉ　ｌで洗浄する。クロロホル
ム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られた
固体をベンゼン、アセトン−２＝１を展開溶媒系とする
ノリカゲル力ラムクロマトグラフイーを用いて精製する
と無色固体として標記化合物（２７２ｇ、５６．７％）
が得られる。ＴＬＣＲｆ値０．３７（ＯＨ（１！、・Ｍ
ｅＯＨ：濃アンモニア水＝１０：１：Ｑ、Ｑ１）。

〔ανＤ’　＝　−６５，８（ｃ　１．０．　ＣＨＣＡ
ｓ　）マススベクトル　ｍＨｚ　９５４　（Ｍ’　）、
ＵＶλ’−：ａ’−：　２３２　ｎ　ｍ　（’　２１−
７００　１゜実施例１０ ３′−Ｏ−ブチリル−４′−０−プロピオニルスピラマ
イシンＩの製造 実施例１の工程９）によって製造される２′−〇−アセ
チルスピラマイノン＋　３．１８−　（０−ｔ　−ブチ
ルジメチルシリル）アセタール（８００■）をピリジン
（１２＠Ｉ　）に溶解し無水酪酸（０９５１）を加え室
温に５日間放置する。反応液に水（１，５１）を加えて
室温に２０分間放置した後、クロロホルム（８０ａｔ　
）で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０＠Ｉ　
）次いで水（８０１１１）で洗浄する。クロロホルム溶
液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮
すると固体が得られる。

固体および４−ジメチルアミノピリジン（８２■）をト
リエチルアミン（２，８ｓｌ）を含むクロロホルム（２
２＠Ｉ　）に溶解し無水プロピオン酸（２，７１）を加
え４日間ゆるやかに加熱、還流する。反応液を室温に戻
した後メタノール（４１）を加えて室温に２０分間放電
する。溶液をクロロホルム（６０＠Ｉ　）で希釈し飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（８θａｌ１次いで水（８０
＠Ｉ　）で洗浄する。クロロホルム溶液は無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶褐色固体が得
られる。

固体をメタノール（３２＠ｌ　）に溶解し５０℃に２日
間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた固体
をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テト
ラヒドロフラン溶液（０，９６ｍ１１に溶解し室温に４
０分間放置する。反応液をクロロホルム（８０＋＋ｌ　
）で希釈し、水（８０ｓｌ　）で洗浄する。クロロホル
ム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られた
固体をベンゼン：アセトン＝２・１を展開溶媒系とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製する
と無色固体として標記化合物（５３７■、６８．９％）
が得ＭｅＯＨ：濃アンモニア水＝１０　ｌ：０．０１）
。

〔αν。”＝−７５，６（ｃ　１．０．ＣＨＣＩＩ　）
−ｖｘスペクトル　ｍＨｚ　９９６−８（’　）、ＵＶ
λ””　２３２　ｎ　ｍ　（ｔ　２Ｂ、９００　）。

実施例１１゜ ３’、４’−ジー０−プチリルスビラマインンｌの製造 実施例１の工程ρ）によって製造される２′二〇−アセ
チルスピラマイシン＋　３．１１１（０−ｔ　−ブチル
ジメチルシリル）アセターＪしく８４０＠Ｉをピリジン
（１２，６＊Ｉ）に溶解し無水酪酸（１，００１）を加
え室温に５日間放置する。反応液１ご水（１，５ｓｌ）
を加えて室温に２０分間放置した後、クロロホルム（８
５＋＋ｌ　）で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
８５＋ｓｌ　）次いで水（３５＋＋１　）で洗浄する。

クロロホルム溶液は無水硫酸ナト１」ラムを用いて乾燥
後、減圧下で濃縮すると固体が得られる。

固体右よび４−ジメチルアミノピリジン（１２１■）を
トリエチルアミン（４，５＊Ｉ）を含むクロロホルム（
２３＠Ｉ　）に溶解し無水酩１１（４，８ｍ１１を加え
３日間ゆるやかに加熱、還流する。反応液を室温に戻し
た後メタノール（７１）を加えて室温に２０分間放置す
る。溶液をクロロホルム（６５＠１１で希釈し飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（８５１）次いで水（８５ｓｌ　
）で洗浄する。クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶褐色固体が得られる
。

固体をメタノール＋　３４ｓｌ　）に溶解し５０℃に２
日間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた固
体をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テ
トラヒドロフラン溶液Ｎ、０１＊ｌ）に溶解し室温に３
０分間放置する。反応液をクロロホルム（８５ｓｌ　）
で希釈し、水（８５＊Ｉ　）で洗浄する。クロロホルム
溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られた固
体をベンゼン：アセトン＝２：１を展開溶媒系とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると
無色固体として標記化合物（３４１■、４１３％）が得
られる。ＴＬＣＲｆ値０．３８（ＣＩ（ｃｌ、：ＭｅＯ
Ｈ：濃アンモニア水＝　１０　：　１　：　０．０１　
＞　。

（ｆｆ〕”ｏ’　＝−６１，０（Ｃ１，０，ＣＨＣｆ自
）マススペクトル　ｍ／ｚ　９Ｂ２（Ｍ′　）、ｕｖλ
ｒ、”−：　２３２　ｎ　ｍ　（ｔ　１９．８００　）
。

実施例１２ ３′−〇−インバレリルー４′−〇−アセチルスピラマ
インンＩの製造 実施例１の工程Ｃ）によって製造される２′−０−アセ
チルスビラマインンｌ　３．１８−　（０−ｔ　−ブチ
ルノメチルンリル）アセタール（１３０ｇ　）をピリジ
ン（１９，５ｓｌ）に溶解しイソバレリルクロリド（０
，７９ｍ１）を加え室温に１．５時間教習する。反応液
に水（１，５ｓｌ＞を加えて室温に２０分間放置した後
、クロロホルム（１３０ｓｌ　ｌで希釈し飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１３０ｍ１１次いで水（１３０ｓｌ
　）で洗浄する。クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮すると固体が得られる
。

固体および４−ジメチルアミノピリジン（１３２■）を
トリエチルアミン（４，６１１１）を含むクロロホルム
（３５＋＋Ｉ　）に溶解し無水酢酸（３，５ｍ１）を加
え６日間ゆるやかに加熱還流する。反応液を室温に戻し
た後メタノール（５１Σを加えて室温に２０分間放置す
る。溶液をクロロホルム（１００１）で希釈し飽和炭酸
水素す）　ＩＩウム水溶液（１３０１１＞次いで水（１
３０＋ＩＩ　）で洗浄する。

クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後
、減圧濃縮すると茶褐色固体が得られる。

固体をメタノール（５２ｓｌ　）に溶解し５０℃に３日
間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた固体
をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テト
ラヒドロフラン溶液（１，５６ｍ１）に溶解し室温に２
時間数ぼする。反応液をクロロホルＡ（１３０＊Ｉ）で
希釈し、水（１３０＋＊Ｉ　）　テ洗浄する。クロロホ
ルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られ
た固体をベンゼン：アセトン＝２：ｌを展開溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製す
ると無色固体として標記化合物（２８ｏ■、２２．２％
）がＩＩうｔｔル。ＴＬＣＲｆ値０．３８　ＩＣＨＣｌ
、：ＭｅＯＨ：濃アンモニア水＝ＩＯ：Ｉ：０．０１）
。

Ｃα〕’、’＝−５９，４（Ｃ１，０，ＣＨＣＩｍ　）
マススペクトル　ｍ／ｚ、９６８　（Ｍ’　）、ＵＶλ
″ｍ′″Ｘ：　２３２　ｎ　ｍ　（ε３４゜７００　）
。

実施例１３゜ ３′−〇−インバレリルー４′−〇−プロピオニルスピ
ラマイシン１の製造 実施例１の工程Ｃ）によって製造される２′−０−アセ
チルスビラマイン７１３．１８−　（ｏ−ｔ　−ブチル
ジメチルンリル）アセタール（１，３０ｇ　）をピリノ
ン＋１９．５ｎｌ）に溶解しインバレリルクロシト（０
，７９ｓｌ）を加え室温に１．５時間放置する。反応液
に水（１，５ｓｌ）を加えて室温に２０分間放置した後
、クロロホルム（１３ＯＮ）でｆ［し飽和炭酸水素ナト
ＩＪウム水溶液（１３０ｓｌ　）次いで水（＋　＊　Ｉ
’１ｍｌ　１７１ａ　幾４−　Ｚ　Ｊ　−−４、−−−
漬液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下で濃
縮すると固体が得られる。

固体ふよび４−ジメチルアミノピリジン（１３２町）を
トリエチルアミン（４，６＃ｌ）を含むクロロホルム（
３５ａｌ　ｌに溶解し無水プロピオン酸く４．３−１）
を加え９日間ゆるやかに加熱、還流する。反応液を室温
に戻した後メタノール（７１）を加えて室温に２０分間
放置する。溶液をクロロホルム（１０（１ｓｌ　）で希
釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｓｌ）次い
で水（１３０ｓｌ　）で洗浄する。クロロホルム溶液は
無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶
褐色固体が得られる。

固体をメタノール＋　５２＋Ｉ　）に溶解し５０℃に５
日間加温する。反応液を減圧濃縮、乾燥し、得られた固
体をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テ
トラヒドロフラン溶液（１，５６ｍ１）に溶解し室温に
１．５時間放置する。反応液をクロロホルム（１３０＋
＋Ｉ　）で希釈し、水（１３０色１）で洗浄する。クロ
ロホルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得
られた固体をベンゼン：アセトン＝２：１を展開溶媒系
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精
製すると無色固体として標記化合物（６２０■、４８５
％）が得うレル。ＴＬＣＲｆｍＯ，３８（Ｃ１１（１！
。

：ＭｅＯＨ：濃’１７％二１水＝１０：１：０．０１＋
。

Ｃα）　”ｏ’　−一５８．８　（ｃ　１．０．ＣＨＣ
ｌｍ　）マススペクトル　ｍ／ｚ　９８２（Ｍ’）、Ｕ
Ｖλ−’、”　２３１　ｎｍ　（ｇ　３８．１００　）
。

実施例１４ ３’−０−インバレリル−４’−０−インバレリルスピ
ラマイシン■の製造 実施例１の工程（２）によって製造される２′−〇−ア
セチルスピラマイシｙ１３．１８−　（ｏ−ｔ−プチル
ジメチルンリル）ア七タール（１，３０ｇ　）をピリジ
ン（１９，５ｍ１）に溶解しインバレリルクロリド（０
，７９ｓｌ）を加え室温に１．５時間放置する。反応液
に水（１，５ａｌｌを加えて室温に２０分間放１した後
、クロロホルム（１３０ｓｌ　）で希釈し飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１３０ｓｌ　）次イテ水、（１３０
ｓｌ　１で洗浄する。クロロホルム溶液は無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮すると固体が得ら
れる。

一体および４−ジメチルアミノピリジン（１８４■）を
トリエチルアミン（６，９ａｌｌを含むクロロホルム（
３５ｓｌ　）に溶解し無水酪酸（７，３ｓｌ）を加え１
０日間ゆるやかに加熱、還流する。反応液を室温に戻し
た後メタノール（１０ｓｌ　）を加えて室温に２０分間
放置する。溶液をクロロホルｂ（１００ｓｌ　）で希釈
し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍ１１次いで
水（１３０）で洗浄する。

クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後
、減圧濃縮すると茶褐色固体が得られる。

固体をメタノール（５２＠ｌ　）に溶解し５０ｔ：に４
日間加湿する。反応液を細圧濃縮、乾燥し、得られた固
体をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テ
トラヒドロフラン溶液（３，１２ＭＩ＋に溶解し室温に
７時間放置する。反応液をクロロホルム（１３０ｓｌ　
）で希釈し、水＜１３０＠ｌ）で洗浄する。クロロホル
ム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、得られた
固体をベンゼン：アセトン＝２：Ｉを展開溶媒系とする
ソリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製する
と無色固体として標記化合物（４５２■、３４．８％）
が得られる。ＴＬＣＲｆ値０．３９（ＣＨＣｌ、・Ｍｅ
Ｏ）１：濃アンモ品ア水＝１０：１：０．０１）。

〔α〕シ＝−６０．０　（ｃ　１．０．ＣＨＣＩＩ　）
マススペクトル　ｍ／ｚ　９９６（Ｍ”　）、υ■λ−
％％”　２３４ｎｍ　（ｔ　４Ｇ、２＋１＋１　＞。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、ＲｏおよびＲ３は同一もしくは異なりて−ＣＯ
   Ｃ１１Ｈｚｌ−Ｈ（式中、ｎは１〜４の整数である）で
   表わされる直鎖もしくは分枝アルキルカルボニル基であ
   る。〕で表わされる３％４”）−〇−アシルスピラマイ
   シンＩおよびその酸付加塩。