JPS6029701B2

JPS6029701B2 - 新規なヒドロキサム酸化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬

Info

Publication number: JPS6029701B2
Application number: JP53113636A
Authority: JP
Inventors: 敬一宗像; 悟田中; 保金沢; 勝佐藤; 純一長谷; 恭一小橋
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1978-09-18
Filing date: 1978-09-18
Publication date: 1985-07-12
Also published as: FR2436134A1; IT1123725B; ES484210A0; FR2436134B1; CA1119616A; ES8100249A1; DE2937532A1; CH643814A5; PH15481A; GB2033378B; US4256765A; IT7925802A0; JPS5540628A; NL7906914A; GB2033378A; BE878836A; SE7907689L

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なヒドロキサム酸化合物およびその製造
方法ならびにそれを含有する医薬に関するもので、更に
詳しくは一般式Ｒ，一ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＯＨ
（１）〔式中Ｒ，は、炭素数４〜１１のアルキル基を
示す〕で表わされる新規なヒドロキサム酸化合物および
それらの薬理学的に許容できる塩；およびその製造方法
；ならびにそれらを有効成分とする尿路結石治療剤・ウ
レアーゼ産生菌感染による賢孟腎炎治療剤に関するもの
である。

上記一般式（１）において、炭素数４〜１１のアルキル
基は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル基などいず
れもよく、例えば、イソブチル，１ーメチルプロピル，
Ｐｒ上ーブチル，ｎ−ペンチル，１−エチルプロピル，
イソアミル，ｎーヘキシル，ｎ−へプチル，ｎ−オクチ
ル，ｎーノニル，ｎーデーシル，ｎ−ウンデＪシル，シ
クロヘキシル，シクロヘキシルメチル，シクロヘキシル
エチル，アダマンチル基等を例示することができる。

本発明の化合物の代表的なものを列挙すると次のとおり
である。Ｎ−（ピバロィル）−グリシノヒドロキサム酸
Ｎ−（２−エチル−ｎ−ブチロイル）−グリシノヒドロ
キサム酸Ｎ一（ＤＬ−２−メチル一ｎ−ブチロイル）ー
グリシノヒドロキサム酸Ｎ−（ｎーデカノイル）一グリ
シノヒドロキサム酸〔ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＯＮＨＣＨ
２ＣＯＮＨＯＨ〕Ｎ−（ｎーカプロイル）−グリシノヒ
ドロキサム酸〔Ｃ星（ＣＨ２）４ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮ
ＨＯＨ〕Ｎ−（イソバレリル）一グリシノヒドロキサム
酸Ｎ−（シクロへ千シルカルボニル）一グリシノヒドロ
キサム酸Ｎ一（Ｑーシクロヘキシルアセチル）ーグリシ
／ヒドロキサム酸‐Ｎ−（８−シクロヘキシルプロピオ
ニル）−グリシノヒドロキサム酸Ｎ−（インカプロイル
）一グリシノヒドロキサム酸Ｎ一（ｎードデカノイル）
ーグリシノヒドロキサム酸〔Ｃ仏（ＣＨ２），ｏＣＯＮ
ＨＣＨ２ＣＯＮＨＯＨ〕Ｎ一（ｎ−ノナノイル）一グリ
シノヒドロキサム酸〔Ｃ比（ＣＨ２）７ＣＯＮＨＣＨ２
ＣＯＮＨＯＨ〕Ｎ−（ｎ−オクタノイル）ーグリシノヒ
ドロキサム酸〔Ｃ瓜（ＣＨ２）６ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮ
ＨＯＨ〕Ｎ一（ｎーヘプタノイル）ーグリシノヒドロキ
サム酸〔Ｃ瓜（ＣＨ２）５ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＯＨ
〕一般式（１）で表わされる化合物の薬理学的に許容で
きる塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の無機
塩、ピベリジン塩、モルホリン塩、ジメチルァミン塩、
ジェチルアミン塩等の有機塩をあげることができる。

本発明の化合物（１）は、通常は次の反応式にしたがっ
て合成される。

Ｒ，一ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＲ２十ＮＨ２０日（〇）→
Ｒ．−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＯＨ＋Ｒ２０日（１）〔
上記反応式中、Ｒ，は前記の意味を示し、Ｒ２は低級ア
ルキル基を示す〕即ち、式（ロ）で表わされるＮ−（ア
シル）ーグリシンァルキルェステル化合物に、アルカリ
の存在下、ヒドロキシルアミンを反応させることにより
目的物質（１）を得る。

この反応は通常メタノール、エタノール、プロパノール
、ィソプロバノール等の低級アルコール系溶媒の単一又
は水との混合溶媒を反応溶媒として行なわれる。

反応に際しては通常アルカリを反応系に存在させるが、
アルカリとしては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等をあげることができる。本発
明によって得られる上記のヒドロキサム酸化合物（１）
およびそれらの薬理学的に許容できる塩は、すべて文献
未収載の新規化合物であって、尿路結右症の治療剤とし
て極めて優れており、有用なものである。

尿路結石症は、現在の泌尿器科領域において難治性疾患
の一つである。

ただし、ここでいう尿路結石症としては、賢孟、啓杯内
、尿管内、腰雌内、尿道内、前立線内縞石症等の総称を
意味する。尿路縞石をその成分別に大別すると、主なも
のにリン酸結石、修酸結石、尿酸結石、シスチン結石等
があるが臨床的には、これらの混合型結石として確認さ
れることもある。

これらのうち、リン酸結石の全給石に占める割合は、各
種統計資料から、混合型結石をも含めると約４０〜６０
％と推定され、修酸給石と並んで二大結石の一つである
。リン酸絹石症は、一般に尿路系へ感染した変形菌等の
ウレアーゼ産生菌により、尿中の尿素がアンモニアに分
解され、そのアンモニアによって尿のアルカリ化が起こ
り、その結果不溶性のリン酸マグネシウムアンモニウム
等のリン酸塩として析出して、結石となるものである〔
竹内秀雄ら、泌尿紀要２入｛７ー６４７−６５１（１９
７７）〕。このような尿路感染症を背景としたリン酸結
石症は、他の綾石症に比して臨床的に予後が不良である
ために、悪性度の高い尿路結石症とされている。リン酸
結石症の治療法として、今日臨床的におこなわれている
ものとしては、主として次の２つである。一つは、外科
療法による結石の除去であり、一つは、アンピシリン等
の尿路系抗生剤等の薬物による変形菌等のウレアーゼ産
生菌の除去である。しかしながら、前者は、リン酸縞石
が、くずれ易く、もろいため完全除去が困難であり、ま
た再発も高頻度であることから、外科療法にも限界があ
る。後者の尿路系抗生剤等による薬物療法に関してはこ
れら抗生剤の効力が激減することは臨床家の広く認める
ところである。これは、リン酸結石の存在のため抗生剤
による菌のクリアランスがはなはだ不十分なことが一因
と考えられる。更に、耐性菌の出現と菌交替現象および
副作用の問題から、抗生剤の大量あるいは長期連続投与
は好ましくなく、抗生剤単独投与による治療では、治療
の目的を達しえていないのが現状であり、第三の治療法
が臨床家より切望されている。そこで、近年上述のリン
酸系尿路縞石発症の機構に着目し、ウレアーゼによる尿
中の尿素のアンモニアへの分解を特異的に阻害するヒド
ロキサム酸化合物についての研究がなされている。一般
に、ヒドロキサム酸化合物には、特髪的にかつ強力なウ
レアーゼ阻害作用を示すものが多いことが知られている
が〔小橋恭一等．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈ＄．Ａ
ｃね，６５，３８０−３８３（１９６２）；Ｂｉｏｃｈ
ｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２２７，４２
９− ４４１（１９７１）〕，ヒドロキサム酸化合物の
多くのものが、生体内で速やかに代謝を受け、尿中に未
変化体、すなわちウレアーゼ阻害作用を有した形で移行
する割合は、一般に１％前後と極めて低く〔竹内秀雄等
，泌尿紀要２３，１１３−１１８（１９７７）；小橋恭
一等，薬誌学雑誌９３，１５６４−１５７２（１９７３
）〕，実用に供しえないものである。グリフイス（Ｇｒ
ｉｆｆｉｔｈ，Ｄ．Ｍ，）等は、アセトヒドロキサム酸
を用いて、ラットで尿のアルカリ化の防止と、ラットで
の実験的リン酸結石症の治療を報告している〔Ｍ聡ｃｈ
ｅｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｇｒｉｆｆｉ比，Ｄ．Ｍ．，ｅｔａ
ｌ：ＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２１｛３｝
，６０７（１９７３）〕。

更にグリフィス等は、アセトヒドロキサム酸を用いての
尿路結石症の臨床研究をおこない、尿中のアンモニア量
の抑制と、尿のアリカリ化の防止に有効であったことを
報告している〔Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｄ．Ｍ．，ｅｔａ
ｌ；ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏ趣，１１
９，９〜１５（１９７８）〕。一方、臨床的に変形菌等
のウレアーゼ産生感染による啓孟腎炎は、尿中の尿素の
分解によって生じるアンモニアの毒性によって重篤化す
ることが知られているが〔Ｍａｃｌａｒｅｎ，Ｄ．Ｍ．
，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．母ｃｔｅｒｉｏｌ．９６，４５（
１９磯）；ｉｂｉｄ，９７，４３（１９６９）；Ｄ．Ｍ
，Ｍ鵬Ｃｈｅｒｅｔａｌ，ＴｈｅＪｏｍＭＩｏｆＩｎｆ
ｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅ１３１｛２），１７７（
１９７５）〕，マクラーレン（ＭａｃｌａｒｅｎＤ，Ｍ
．）は、アセトヒドロキサム酸を用いて、マウスの実験
的啓孟腎炎の治療を報告している〔Ｍａｃｌａ
ｒｅｎ，Ｄ．Ｍ．；ＩｎｖｅｓｔｊｇａｔｉｖｅＵｒｏ
ｌｏｇｙ，ｌａ２｝，１４６（１９７４）〕。また、ア
ンデルセン（Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｊ．Ａ）は、２−（パ
ラークロｏ−ペンズアミド）ーアセトヒドロキサム酸〔
一般名べヌレスタツト（茂ｎｍｅｓｔａｔ）〕を用いて
、ラットでの実験的リン酸結石での有効性を報告してい
る〔Ａｎｄｅ岱ｅｎ，Ｊ．Ａ，：Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔ
ｉｖｅＵｒｏｌｏｇｙ，１２‘５’，３８１（１９７
５）〕。

しかしながら、この２つのヒドロキサム酸化合物は、本
発明者等が検討した結果、安全性の面で重大な欠点を有
することが判明し、尿路結石症治療剤としては好ましく
ないことが明らかとなった。

すなわち、これらのヒドロキサム酸化合物は、細菌の系
において突然変異誘発能を有することが明らかとなった
。この突然変異誘発能を有することは、遺伝毒性ならび
に発癖性との関連で重大な問題である。殊にリン酸系尿
路結石症は、病藤が難治性かつ複雑性であるため、その
治療剤は、臨床上長期連続投与が予測され、かつ３０〜
４０歳代の比較的若い患者層の割合が比較的多いので、
突然変異誘発能を有することにより遺伝毒性および発癌
・性の可能性の危倶を有する薬物を長期連続投与するこ
とは、臨床上大きな問題である。本発明者等も、ウレア
ーゼ阻害作用が強力で、かつ尿中移行率が高いヒドロキ
サム酸化合物を精力的に検索し、研究の結果、２−（パ
ラーメトキシベンズアミド）アセトヒドロキサム酸、２
−（メターメトキシベンズアミド）アセトヒドロキサム
酸、２−（２−フロィルアミノ）−アセトヒドロキサム
酸、２−（メターアセチルアミ／ペンズァミノ）アセト
ヒドロキサム酸等が、これらの条件を具備し、尿路結石
治療剤として極めて有望であることを見し、出した〔特
開昭５２−１００４３５，特開昭５２一１５１１３９，
袴関昭５２一１５１１５８，米国特許４，０８３９９６
）。しかし、本発明者等がその後検討した結果これらの
ヒドロキサム酸化合物も、突然変異源性の可能性を有す
ることが明らかとなり、安全性の面で問題があることが
わかった。そこで本発明者等は、強力なウレアーゼ阻害
作用を有し、尿中移行性に優れ、かつ突然変異原性を有
しない安全性の高いヒドロキサム酸化合物について、更
に長期間鋭意研究を重ねた結果、一般式Ｒ，一ＣＯＮＨ
ＣＨ２ＣＯＮＨＯＨ（１）（式中Ｒ，は、炭
素数４〜１１のアルキル基を示す）で表わされるヒドロ
キサム酸化合物およびそれらの薬理学的に許容できる塩
が上述の条件を満足するものであることを見し、出し、
本発明を完成したものである。

すなわち、本発明によるヒドロキサム酸化合物（１）は
、強力なウレアーゼ阻害作用、強力な結石生成阻止作用
を有し尿中移行率が高く、かつ突然変異原性を有しない
極めて安全性の高い尿路結石治療剤で、連続投与が可能
である。

したがって本発明の目的は、尿路結石症治療剤として極
めて有用で、しかも安全性の高い新規なヒドロキサム酸
化合物を提供するにある。

更に本発明の目的は、尿路結石症治療剤として極めて有
用で、しかも安全性の高い新規なヒドロキサム酸化合物
の製造方法を提供するにある。

更に本発明の目的は、新規なヒドロキサム酸化合物を含
有する尿路結石症治療剤・啓孟轡炎治療剤を提供するに
ある。次に本発明の効果を更に詳しく説明するために、
薬理実験例を示す。

被検化合物として、本発明の化合物より次のものを選定
した。

表１〔１〕ウレアーゼ阻害作用および尿中移行率試験方法
‘１）ウレアーゼ阻害作用ナタマメより採取、精製した
ウレアーゼを使用し、ゥレアーゼ活性の５０％を阻害す
る被検化合物のモル濃度を小橋らの方法〔Ｂｉｏｃｈｉ
ｍ．Ｂｉｏｐｈ＄．Ａｃｔａ，２２７，４２９〜４４１
（１９７１）参照〕により測定した。

‘２）尿中移行率体重３００ｇ前後のＳ．Ｄ．系ラット（雄性）を用い、
クロスオーバー法で、各被検化合物をそれぞれ１００の
９／ｋｇ経口投与し、２独特間後までの排池尿のゥレア
−ゼ阻害力を測定し、各被検化合物の尿中移行率を小橋
らの方法〔薬学雑誌９３（１２），１５６４〜１５７２
（１９７３）；Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８３，２８７〜２
９３（１９７８）参照〕で測定した。

測定結果各被検化合物は、それぞれウレアーゼ阻害作用および活
性型での尿中移行が認められた。

その結果を表２に示す。表２ヮレァ−せ阻害作用お
よび塚中移行率麦２より明らかな如く、被検化合物は、
いずれも強力なウレアーゼ阻害作用を示した。

しかも、尿中移行率は５％〜１５％であり、ヒドロキサ
ム酸としては著しく高い値を示した。〔ロ〕尿のアル
カリ化および結石生成抑制作用■ 試験方法健常人の新
鮮尿１８の‘ずつを取り、各々に検体化合物を１０‐３
Ｍおよび２×１０‐４Ｍの濃度となるように添加したも
のを調製する。

一方、被検化合物無添加のものをブランクとして調整す
る。それらにウレアーゼ産生菌であるプロテウス・ミラ
ビリスＯＭ−１を２．７５×１びケ／泌の菌数となるよ
うに接種し、３７ｑ０で培養し、投与前および投与後８
時間におけるｐＨを測定した。また生成沈澱した結石重
量の測定値より結石生成抑制率を算出した。■ 測定結
果表３に被検化合物による尿のアルカリ化抑制作用の測
定結果を示す。

表３尿のアルカリ化抑制作用次に表４に検体化合物による尿中の結石生成抑制作用の
測定結果を示す。

表４尿中の続石生成抑制作用麓轡−鰹錘袈） ※結石生成抑制率（％）＝（無添加群における生成結石
重量）×１００表３および表４より明らかなように、化
合物ＡおよびＢは、健常人の尿に接種したプロテウス・
ミラビリスＯＭ−１による尿のアルカリ化と鯖石生成を
抑制した。

〔ｍ〕急性毒性（ＬＤ５。

）■ 試験方法ＳＤ系ラツト（体重；雄性２７０ｇ前後、雌性１７眼前
後）を用い、被検化合物を経口投与して測定した。

■測定結果表５に示す。

表５急性毒性（ＬＤ５ｏ）測定結果表５より明らかな如く、化合物Ａ，Ｂ，Ｃの急性毒性は
、いずれも低く、安全性の高いものであることが確認さ
れた。

〔Ｗ〕急性毒性（尿所見） ■ 試験方法ＳＤ系ラット（雌性、体重２０雌前後）に彼検化合物１
，０００の夕／ｋ９を１回強制経口投与し、投与後０〜
６時間および６〜２独特間の自然排他尿を採取して以下
の検査を行なった。

ｉ）蛋白、グルコース、ケトン体、潜血反応ラブステ
ィックス定性試験紙（マィルス・三共（株）製）を用い
た。

Ｕ）ビリルビンィクトスティックス定性試験紙（マィルス．三共（株）
製）を用いた。

ｉｉｉ）ウロビリノーゲンウロビリスティックス定性試験紙（マィルス・三共（株
）製）を用いた。

■ 測定結果表６に示す。

表６表６から明らかな如く、化合物Ａ，化合物Ｂによる尿所
見上の異常は認められず啓への毒性は、観察されなかっ
た。

本発明の化合物は、この点においても安全性が高いこと
がわかる。〔Ｖ〕突然変異原性試験 ■ 試験方法現在突然変異原性検出試験として世界的に広く利用され
ているＡｍｅｓｔｅｓｔ〔Ａｍｅｓ．Ｂ．Ｎ．ｅｔａｌ
，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，
７２，９７９〜９８３（１９７５）参照〕によってス
クリーニングした。

供試菌としては、Ｓａｌｍｏｎｅｌａｔｙｐｈｉｍｍｊ
山ｍＴＡ９８およびＴＡＩＯＯ株を選び、被検化合物を
Ｓ−９（ＰＣＢで誘導したラツト肝ホモジェネートの９
，０００ｘｇ上清画分）で処理しない場合と、Ｓ−９で
処理して代謝活性化をさせた場合とを観察した。測定濃
度は、被検化合物が溶解する最大（４０，００狐ｇ／地
）まで設定した。溶媒としては、ジメチルスルホキサイ
ド（ＤＭＳＯ）を使用した。突然変異誘発能の有無の判
定は、被検化合物溶液を加えた場合の復帰変異コロニー
数が、陰性対照に比べ２倍以上で用量−作用関係が認め
られた場合、試験結果を陽・性とした。

■ 測定結果表７に示す。

表７表において突然変異誘発作用が、腸性を（十），陰性を（一）とした。

表７より明らかな如く、本発明の化合物は、突然変異誘
発能が認められなかった。

他の対照化合物はいずれも突然変異議発能が認められ、
遺伝毒性および発癌・性の可能性が懸念される。以上の
薬理実験の結果より本発明の化合物は強力なゥレァーゼ
阻害作用を有し、かつ尿中移行率も５〜１５％と高く、
きたがってそれに基づく馨明な結石生成抑制作用を有す
ることが明らかとなった。

更に、重要なことは、アセトヒドロキサム酸、ベヌレス
タツト〔２−パラークロローベンズアミド）−アセトヒ
ドロキサム酸〕をはじめとする表７に示した公知のヒド
ロキサム酸化合物が、突然変異誘発能を有しているにも
かかわらず、本発明の化合物は、突然変異議発能が認め
られず、極めて安全性の高いものである。この点は、尿
路結石症は、病態が難治性でかつ複雑性であるため、尿
路結石症治療剤を用いる場合は、臨床上長期連続投与が
必要とされ、更に３０〜４仮康代の比較的若い患者に投
与する場合を考慮すると、非常に重要なことである。す
なわち、アセトヒドロキサム酸、ベヌレスタツトをはじ
めとする表７に示した公知のヒドロキサム酸化合物がい
ずれも突然変異誘発能が認められるということは、これ
らのヒドロキサム酸化合物を薬剤として長期投与する場
合には、臨床応用上その安全性の面から極めて大きな問
題がある。一方本発明の化合物は、このような突然変異
誘発能を有しないので尿路結石治療剤として臨床上大き
な価値を有するものである。

この際、本発明の化合物単独で優れた尿路結石症治療効
果を有するが、もちろん他の尿路系抗菌剤、例えばアン
ピシリン、スルフアメトキサゾール、スルフイソメゾー
ル、スルフアメトピラジン、ニトロフラントィン等と併
用することも可能である。更に、臨床的に変形菌等のウ
レアーゼ産生菌感染による腎孟腎炎は、尿中の尿素の分
解によって生じるアンモニアの毒性が原因となり車篤化
するものであるといわれているが、本発明の化合物は、
この種の腎孟腎炎の治療剤としても有用である。

この際同様に上述した尿路系抗菌剤と併用することも可
能である。本発明の化合物の尿路結石症治療剤、啓孟腎
炎治療剤として使用する場合は、経口投与若しくは非経
口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等）により投与さ
れる。

投与量は、症状により異なるが通常成人１日当り２０〜
３，０００の９ほ、好ましくは５００〜１，５００雌で
ある。本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技
術分野における通常の方法で錠剤、額粒剤、散剤、カプ
セル剤、注射剤、坐薬等の剤型とする。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、糟沢剤、着色剤
、矯味矯臭剤を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、
額粒剤、散剤、カプセル剤等とする。賦形薬としては例
えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビ
ツト、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、
ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセ
ルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガン
ト、ゼラチン、シエラツク、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリ
ドン、白糠、ソルビツトなどが、崩壊剤としては例えば
、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸
カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム
、デキストリン、ペクチン等が、糟沢剤としては例えば
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医
薬品に添加することが許可されているものが、矯味橋臭
剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、
館脳、桂皮末等が用いられる。

これらの錠剤、額粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必
要により適宜コーティングすることはもちろんさしつか
えない。また経口用液状製剤を調製する場合には主秦に
必要により矯味矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて、
常法によりシロップ剤などにすることができる。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、熔解補助剤、安定化剤、等狼化
剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静
脈内用注射剤とする。

懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソル
ベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴ
ム、トラガント末、カルポキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ−ト等
が、溶解補助剤としては、ポリオキシェチレン硬化ヒマ
シ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸ァミド、ポリオ
キシェチレンソルビタンモノラウレート、マグロコ−ル
、ヒマシ油脂肪酸エチルェステル等が、安定化剤として
は例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、
エーテル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸メ
チル、バラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノ
ール、クレゾール、クロロクレゾール等をあげることが
できる。

次に本発明を更に具体的に詳述するため、実施例をあげ
るが本発明がそれのみに限定されないことはいうまでも
ない。

実施例１Ｎ−（ピバロィル）−グリシノヒドロキサム酸の合成メ
タノール６００の‘に水酸化カリウム（８５．５％）１
９６．隣（３Ｍ）を冷却下溶解させる。

一方メタノール６００泌にヒドロキシルァミン塩酸塩１
１１．蟹（１．８Ｍ）を加溢しつつ溶解させる。両者を
冷時混合し、生じた塩化カリウムを除いてアルカリ性の
ヒドロキシルアミンのメタノール溶液を調製する。これ
にＮ−（ピバロイル）ーグリシンエチルェステル２２４
．腿（１．２Ｍ）を加えて、室温で蝿投下２時間反応さ
せ、一夜放置した。次いで、反応液を減圧下６０００で
溶媒を蟹去し水８００の‘を加えて残澄を溶解し、冷却
しつつ損梓下酢酸で中和して液性をｐＨ５．０とする。
生じた結晶を炉取し、エタノール・水３：１混液より再
結晶して融点（分解点）１７０〜１７１００の目的物Ｎ
−（ピバロィル）−グリシノヒドロキサム酸を得た。収
量１７暖（収率８３．３％）元素分析値Ｃ７日，４０
３Ｎ２としてＣ日Ｎ理論値（％）４８．２６８．１０１６．０８実
測値（％）４８．２７８．３７１６．１７実施
例２Ｎ−（２−エチル一ｎープチロィル）−グリシノ
ヒドロキサム酸の合成メタノール６００の‘に水酸化カ
リウム（８５．５％）１４７．鍵（２．２９ゆを冷却
下落解させる。

一方ヒドロキシルアミン塩酸塩８３．唆（１．２Ｍ）を
メタノ−ル６００の上に加溢しつつ溶解させる。両者を
冷時混合し、生じた塩化カリウムを除いてアルカリ性の
ヒドロキシルアミンのメタノ−ル溶液を調製する。これ
にＮ−（２−エチル−ｎ−ブチロイル）−グリシンェチ
ルェステル１８１．偽（０．割Ｍ）を加え、室温下２時
間反応させ、一夜放置する。反応液を減圧下、６０ｑｏ
で溶媒を蟹去し水８００のとに残澄を溶解して、酢酸で
中和して液性をｐＨ５．０とする。生じた結晶を炉取し
、エタノール・水３：１＊濠液より再結晶して融点（分
解点）１８１〜１８３℃の目的物Ｎ−（２ーヱチルーｎ
−ブチロィル）−グリシノヒドロキサム酸を得た。収量
１２斑（収率７６．３％）元素分析値Ｃ８日，６０３
Ｎ２としてＣ日Ｎ理論値（％）５１．０５８．５７１４．８８実測
値（％）５０．９７８．７７１５．０２実施例
３〜１５実施例１または実施例２の方法に準じた方法に
より次の表８に示す化合物が得られる。

表８Ｒ，０皿ＨＯＨ２皿Ｍ肌次に本発明の製剤例の一例を示す。

製剤例１錠剤Ｎ−（ピバロィル）−グリシノヒドロキサム酸１００ｇ
コンスタ−チｌ
ｏｇ乳糖２０ｇ
力ルボキシメチルセルロースカルシウムｌｏｇ微結
晶セルロース４５ｇポリビニル
ピロリドン５ｇタルク
１０ｇ上記の
処方にて常法により重量２００の９の錠剤とした。

製剤例２カプセル剤Ｎ−（２−エチル一ｎ−ブチロイル）− グリシノヒドロキサム酸１０雌乳糖
１００ｇ上記の処方によ
て常法により１カプセル当り２００双９を硬カプセルに
充填した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式Ｒ＿１−ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯＮＨＯＨ〔式
中、Ｒ＿１は炭素数４〜１１のアルキル基を示す〕で表
わされるヒドロキサム酸化合物およびそれらの薬理学的
に許容できる塩。２式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載のヒドロキサム
酸化合物およびその薬理学的に許容できる塩。３式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載のヒドロキサム
酸化合物およびその薬理学的に許容できる塩。４式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載のヒドロキサム
酸化合物およびその薬理学的に許容できる塩。５式ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿１＿０−ＣＯＮＨＣＨ＿
２ＣＯＮＨＯＨで表わされる特許請求の範囲第１項記載
のヒドロキサム酸化合物およびその薬理学的に許容でき
る塩。６式ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿８−ＣＯＮＨＣＨ＿２Ｃ
ＯＮＨＯＨで表わされる特許請求の範囲第１項記載のヒ
ドロキサム酸化合物およびその薬理学的に許容できる塩
。７式ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿７−ＣＯＮＨＣＨ＿２Ｃ
ＯＮＨＯＨで表わされる特許請求の範囲第１項記載のヒ
ドロキサム酸化合物およびその薬理学的に許容できる塩
。８式ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿６−ＣＯＮＨＣＨ＿２Ｃ
ＯＮＨＯＨで表わされる特許請求の範囲第１項記載のヒ
ドロキサム酸化合物およびその薬理学的に許容できる塩
。９式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載のヒドロキサム
酸化合物およびその薬理学的に許容できる塩。１０式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載のヒドロキサム
酸化合物およびその薬理学的に許容できる塩。１１式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載のヒドロキサム
酸化合物およびその薬理学的に許容できる塩。１２一般式Ｒ＿１−ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿２〔
式中Ｒ＿１は、炭素数４〜１１のアルキル基を示し、Ｒ
＿２は低級アルキル基を示す〕で表わされるＮ−アシル
−グリシンアルキルエステル化合物を、ヒドロキシルア
ミンと反応させることを特徴とする一般式Ｒ＿１−ＣＯ
ＮＨＣＨ＿２ＣＯＮＨＯＨ〔式中Ｒ＿１は前述の意味を有する〕で表わされるヒドロキサム化合物の製造方法。１３一般式Ｒ＿１−ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯＮＨＯＨ〔
式中Ｒ＿１は、炭素数４〜１１のアルキル基を示す〕で
表わされるヒドロキサム酸化合物またはそれらの薬理学
的に許容できる塩を有効成分とする尿路結石症治療剤。１４有効成分が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるヒドロキサム酸化合物またはその薬理学的
に許容できる塩である特許請求の範囲第１３項記載の尿
路結石症治療剤。１５有効成分が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるヒドロキサム酸化合物またはその薬理学的
に許容できる塩である特許請求の範囲第１３項記載の尿
路結石症治療剤。１６有効成分が式ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿６ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯＮＨＯ
Ｈで表わされるヒドロキサム酸化合物またはその薬理学
的に許容できる塩である特許請求の範囲第１３項記載の
尿路結石症治療剤。１７一般式Ｒ＿１−ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯＮＨＯＨ〔
式中Ｒ＿１は、炭素数４〜１１のアルキル基を示す〕で
表わされるヒドロキサム酸化合物またはそれらの薬理学
的に許容できる塩を有効成分とするウレアーゼ産生菌感
染による腎盂腎炎治療剤。１８有効成分が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるヒドロキサム酸化合物またはその薬理学的
に許容できる塩である特許請求の範囲第１７項記載のウ
レアーゼ産生菌感染による腎盂腎炎治療剤。１９有効成分が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるヒドロキサム酸化合物またはその薬理学的
に許容できる塩である特許請求の範囲第１７項記載のウ
レアーゼ産生菌感染による腎盂腎炎治療剤。２０有効成分が式ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿６ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯＮＨＯ
Ｈで表わされるヒドロキサム酸化合物またはその薬理学
的に許容できる塩である特許請求の範囲第１７項記載の
ウレアーゼ産生菌感染による腎盂腎炎治療剤。