JPS603060B2 - 有機化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記の一般式で示される化合物または，その薬
学上適当な酸付加塩の製造方法に関する。

，および〔各式中、各 基および ′基はいずれの炭素原子上に局在 してもよいが、１つの基がもう１つの基とオルトーの位
置関係にあることはできない：Ｒは水素、低級アルキル
および薬学上適当な金属またはアミンｌ場イオンからな
る群から選択され；Ｒは低級アルキル基であり；×およ
びＹは同じか異なっており、水素、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、およびカルボキシ基からなる群から選択される
。

〕ここで″ハロゲン″なる用語はフルオル、クロル、ブ
ロム、およびヨードをいう。

＾薬学上適当な金属″とは、ナトリウムおよびカリウム
のようなアルカリ金属、カルシウムおよび１マグネシウ
ムのようなアルカリ士金属およびアルミニウムのような
他の適当な金属をいう。

ｒアミン賜イオンｒとは、アンモニア、トリス−（ヒド
ロキシメチル）−アミノメタン（ＴＨＡＭ）、Ｄ−スレ
オー２ーアミノー１一ｐーニトロフエニル−１，３−プ
ロパンジオール、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−
ピベラジン、２−アミノー２−メチル一１ーブロパノー
ル、２ーアミノ−２−メチル−１，３ーフロパンジオー
ルおよびぴ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−２，２
′，〆，ーートロソトリエタノールおよび日２ＮＲ′，
ＨＮＲ′２およびＮＲ′３（式中Ｒ′は炭素数１〜３の
アルキルおよｉび−ＣＨ２ＣＨ２０日からなる群から選
択される）のようなアミンから由釆するすべての薬学上
適当な陽イオンである。薬学上適当な酸付加塩とはピリ
ジン残の窒素原子で形成できる塩である。

これらの塩は塩酸塩、臭酸塩、ョウ酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、後酸塩、シクロヘキサンスルフアミン酸塩、サルチ
ル酸等である。＊ この発明の化合物は公知方法によっ
て製造できる。

適当に置換されたジアノピリジン類（０）は適当な出発
材料である。これらの化合物をアルキルオキザリルハラ
ィド、好ましくはエチルオキザリルクロリド（ｍａ）と
適当な溶媒および塩基中で反応させてジオキサメート（
Ｎ）を生成する。この合成経路のこの時点で、オキサメ
ートを加水分解によって二酸に転化し、襟準的方法によ
って金属またはアミン塩に転化することができる。ピリ
ジリル ジオキサミン酸ェステルまたは塩のＮーオキシ
ド誘導体はジェステルを酸化剤、たとえばｍークロルベ
ルオキシ安息香酸によって酸化によって容易に製造でき
る。適当にＸおよびＹ置換されたジアミノピリジン出発
材料は当技術で周知の従来どうりの置換方法によって製
造される。

これらの方法は、置換基自体、置換基の置換およびオキ
サミン基の置換にかかつている。※ カルボキシ置換基
は相当するジァミノまたはジニトロピリジンカルボン酸
を標準的方法によって、たとえばェステル、アミド等に
転化することによって製造できる。

これは置換されたジァミノ出発材料からジオキサメート
を製造する前に行なうことができる。出発材料（ｍを製
造するもう１つの経路は置換ジハロピリジン、たとえば
、ジクロルピリジン（Ｖ）をアンモニアと加圧下および
高温で反応させて置換ジァミノピリジン出発材料（０）
を生成することからなる。

出発材料Ｄが製造されたならば、これをアルキルオキザ
リルハライドまたはジアルキルオキザ・レートと反応さ
せる。

アルキルオキザリルハライドを使用する場合は反応は塩
基および溶媒中標準状態で行なわれる。適当な溶媒の例
はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、およ
びテトラヒドロフランである。適当な塩基はトリェチル
アミン、ＮＨメチルモルホリン、ジメチルピベラジンお
よびＮ−メチルピベリジンである。ジアルキルオキザレ
ートを使用する場合は、出発材料Ｄまたはその置換同族
体はジアルキルオキザレートまたは所望ならばキレシン
またはジフェニルェーテルのような溶媒を加えて加熱し
、ジオキサメートを形成する。このときの温度は約２５
ｑｏからこの系の還流温度、好ましくは約１００℃と該
還流温度との間である。次いで約２５〜約１００ｏｏの
温度で水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カ
リウムのような希塩基を使用し、次いで酸を加えること
によってジオキサメートは容易にジオキサミン酸に転化
される。

このオキサメートのアルカリ金属塩は水酸媒体に可溶性
でもよいし比較的不溶性でもよい。水性媒体に可溶性で
あるならば、ｐＨを酸によって調節し、得られた沈殿を
集める。もしアルカリ金属塩が水性媒体に不溶性ならば
、沈殿自体を集め、酸水溶液中で適当な温度まで加熱し
て混合物を集め、所望の二酸を単離することができる。
この酸を２等量の所望のアミンまたは金属水酸化物との
接触させて可溶化を生ぜしめるに充分量の水中で加熱す
ることによって容易に金属またはアミン塩に転化できる
。この結晶性塩は有機溶媒、たとえばメタノールの添加
によって沈殿させることができる。表０ この発明の化合物の具体例は、この発明の方法によって
表１の出発材料から製造されたジオキサミン酸であり、
製造されたものと考え、表Ｄとして述べるものと考える
。

表ｍ 表ロのジオキサミン酸を標準的方法によって薬学上適当
な塩、たとえば金属およびアミン賜イオンおよび特にト
リス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩に転化
する。

表Ｎ 表０のジオキサミン酸を標準方法によってＲが炭素数１
〜６のアルキルおよびびフヱニルである化合物に転化す
る。

表Ｖ 表Ｎの化合物を標準的方法によってピリジンＮ−オキシ
ドオキサメートに転化する。

室長の 表Ｖの化合物を標準的方法によってピリジルＮ・‐オキ
シドジオキサミン酸に転化する。

表Ｗ 表ののジオキサミン酸を穣準的方法によって薬学上許容
し得る塩、たとえば金属およびアミン腸イオンおよびび
特にトリ（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩に
転化する。

表Ｄ〜畑は簡単のために表１と同じ方法で表わ−，され
なかったが同一範囲を意図している。

下記例はこの発明による化合物である。これらの化合物
はこの発明を限定するものではなく例示するものである
。例１ ピリジン−２，６ージィルジオキサミン酸ａ Ｎ，Ｎ′
−２，６ーピリジンジイルジ・オキサン酸ジェチル２，
６−ジアミノピリジン（１３．６夕）をトリエ・チルア
ミン（２１夕）を含有する無水のＤＭＦＩＯＯ似中に溶
解した。

蝿拝した反応混合物を氷浴温度に冷却し、エチルオキザ
リルクロリド（３０夕）を滴−下して処理した。縄伴を
室温で１細時間続け、反応混合物を１その水に注いだ。
この生成物をロ過により築め、水で洗い、６０ｑ０で減
圧下に乾燥した。。アセトンから再結晶して融点１７９
−１８ぴ○の材料（１５０夕）を得た。ｂ 生成物 上記ジェチルェステル（１３．０夕）を室温でＩＭ水酸
化ナトリウム（２５０の【）中１時間櫨拝した。

，この溶液を虫ＭＨＣＩ で酸性化して所望の酸を白色
固体として得た。この生成物をロ過によって集め、水で
洗い、減圧下に６０℃で乾燥した。収量７．３夕、融点
＞３１ぴ０ 赤外スペクトル（ヌジョール）：３１９０
１７２い１６５い１６２ふ１５７ふ７３５例２ピリジン
ー２，５ージィルジオキサミン酸ａ ２，５−ジアミノ
ビリジン ２−アミノー５ーニトロピリジン（１０夕、０．０７１
モル）、炭上５％パラジウム（１．０夕）およびメタノ
ール（２００私）の混合物を水素（４他ｓｉ）で水素消
費が停止するまでパル水素添加器内で処理した。

触媒をロ去し、溶媒を除去して階赤色油状物を残した。
これを放置すると結晶化した。ｂ Ｎ，Ｎ′一２，５ー
ピリジンジイルジオキサミン酸ジェチル上記で得られた
ジアミン、トリェチルアミン（１４夕、０．１４モル）
および無水のジメチルホルムアミド（１２５の‘）の混
合物にエチルオキザリルクロリド（１８・４夕、０．１
４モル）をゆっくり加えた。

反応混合物を一晩室温で蝿拝し、次いで水に注加した。
得られた固体を集め、ダルコ（Ｄａｒｃｏ■）で処理し
、メタノールから再結晶して淡赤色固体（５．脇夕、収
率２６％、融点１７８−１８ぴ○）を得た。少量の試料
を再結晶した。ｃ 生成物 Ｎ，Ｎ′一２，５ーピリジンジイルジオキサン酸ジェチ
ル（１．０夕、０．００３２モル）を１．州水酸化ナト
リウム（２５泌）中７０−８５℃で完全に溶液化するま
で濃伴した。

反応混合物を水（２５叫）で希釈し、濃塩酸で酸性化（
ｐＨ＝３）した。所望の生成物をロ取した。（０．３５
夕、４３％、融点２９０一２９５℃分解）分析核磁気共
鳴（ＴＨＡＭ含有Ｄ２０）：５．９５６（二重線、ＩＨ
、３−プロトン、Ｊ３，４＝松ｐｓ）：６９５６（一重
線、ＩＨ、４ープロトン、Ｊ４，３＝枕ｐＳ、Ｊ４対＝
幻ｐｓ）：７．３５６（二重線、ＩＨ、６ープロトン、
Ｊ６バ＝沙ｐｓ）赤外スペクトル（ヌジョール）３５０
リ３１３０２６５０（広中）、１７００１６１０１＄止
１２００その他例３２，６−ジメトキシー３，５ーピリ
ジンジイルジオキサミン酸二ナトリウム塩ａ Ｎ，Ｎ′
−（２，６−ジメトキシ−３，５ーピリジンジイル）ジ
オキサミン酸ジ エチルＤＭＦ（５０の‘）およびトリ
エチルアミン（８３夕、０．雌２８モル）中３，５−ジ
アミノー２．６ージメトキシピリジン二塩酸塩（５０夕
、０．０２７モル）の溶液にエチルオキザリルクロリド
（５７１夕、０．０４１８モル）を０℃で縄梓しながら
ゆっくり加えた。

。反応混合物を０℃で１時間済拝し、次いで室温で１８
時間蝿拝した。水（５００ｗ‘）で希釈して暗色の生成
物を得た。これをロ麹によって集め、水洗し、乾燥した
（３８夕、融点１７０‐１７３℃）。エタノールから再
結晶し、ダルコ（Ｏａｒｃｏ■）で処理して淡緑色の生
成物を得た（１．９夕、融点１７３‐１７４．５℃、収
率２５％）。分析Ｃは日，９０６Ｎ３として 計算値：Ｃ，４８７８；Ｈ：５１９：Ｎ，１１．斑実測
値：Ｃ，４９．０６：日，５１８：Ｎ，１１．３６紫外
線スペクトル（ＥｔＯＨ）入ｍａｘ（ぎ）；Ｚ２（１０
３００）、３１６（１４６００）赤外線スペクトル（ヌ
ジョール）：ＮＨ粉９リ＝ＣＨ３雌０、Ｃニ０ １７３
０、１７１０、ＣニＣ／ＣニＮ／アミド１１１６１〇１
５３ふ１５１５ＣＨ／Ｃ−０ノＣ−Ｎ／エーテル１４７
５１４０５１３６ふＣ＝０／Ｃ一Ｎ／エーテル１２９０
、１２３い１１７ふ１１１５、１０２０１００○質草ス
ペクトル：分子イオン妥協 ｂ 生成物 上記生成物１．７５夕（０．００４８モル）を室温で１
．州ＮａＯＨ（２５の【）縄拝した。

このナトリウム塩はオフホワィトのかたまりとして析出
し、これをロ遺し、水（４００の【）中に溶解した。こ
の溶液を洲ＨＣ１（ｐＨ＝４）で酸酸化し、。過した。
ロ液を減圧下２００の‘まで濃縮し、その二酸化ナトリ
ウム塩が白色固体として析出した。（７５夕、融点＞３
１００）分析 Ｃ，．日９Ｎ３０６Ｎをとして 計算値：Ｃ，３６９９：日，２．弦；Ｎ，１１．７６：
Ｎａ，１２．８８実測値：Ｃ，３７．５５：日，２．５
４：Ｎ，１２．０５：Ｎａ，１１．９５紫外線スペクト
ル（ＱＯ）＾ｍね×（ｆ）：２１＄ｈ（１１６００）、
３Ｍ（９４００）赤外線スペクトル（ヌジョール）：Ｎ
Ｈ／ＯＨ３区ｕ ３４０い３３５０、Ｃニ０ノＣＱノＣ
＝ＮノＣ：ＣＩ筋５、１６１０、１斑にＨ／Ｃ：０／Ｃ
‐Ｎ１３９５１私ふ １松リ１０１５例４ 実施例１（ｂ）の方法において、２，５−ジアミノピリ
ジンのかわりに適当量の４ーメトキシ−２，６ージアミ
ノピリジン、４ーカルポキシー２，６−ジアミノピリジ
ンおよび４ークロロ−２，６−ジアミノビリジンを使用
し、下記の化合物を得た。

Ｎ，Ｎ′−（４−メトキシ−２，６ーピリジンジイル）
ジオキサミン酸ジェチルｍ．Ｐ．２４３〜２４５℃（分
解）；Ｎ，Ｎ′一（４ーカルボキシ−２，６ーピリジン
ジイル）ジオキサミン酸ジェチル ｍ．Ｐ．２５５〜２
５７０；およびＮ，Ｎ′一（４−クロロー２，６−ピリ
ジンジイル）ジオキサミン酸ジェチル ｍ．ｐ．ＩＭ〜
１６６０○。

例５ 実施例１（Ａ）の化合物、即ち、Ｎ，Ｎ′−２，６ーピ
リジンジィルジオキサミン酸ジェチルをｍーク。

ロベルオキシ安息香酸で酸化し、Ｎ，Ｎ′−２，６ーピ
リジンジィルジオキサミン酸ジェチルＮーオキシド ｍ
．ｐ．２２５〜ねびｏ（分解）を得た。この発明の組成
物は式１の化合物の適当量を含有する単位投薬形態、た
とえば錠剤、カプセル、ピル、粉末、額粒、滅菌非経口
用溶液または懸濁液、点眼薬、経口用液剤または懸濁液
および水中油および油中水乳剤として人間および動物へ
の投与のために調整される。

。好ましい投与手段は吸入用のエアゾール液または粉末
によって姉内に吸入することである。経口投与のために
は、固体または液体のどちらの単位投与薬形態でも調製
できる。

錠剤のような固体組成物を調製するためには式１の化合
物を、タルク、ステアリ・ン酸マグネシウム、燐酸二カ
ルシウム、珪酸マグネシウムアルミニウム、硫酸カルシ
ウム、でんぷん、乳糖、アラビアゴム、メチルセルロー
スのような通常の成分および医薬上の希釈剤または担体
として同様の機能を有する材料と混合する。上記化合物
を不活性医薬希釈剤と混合し得られた混合物を適当なサ
イズの穣ゼラチンに充填することによってカプセルを製
造する。上３記化合物と適当な植物油、軽流動パラフィ
ンまたは他の不活性油とのスラリーを機械的にカプセル
充填することによって欧ゼラチンカプセルを製造する。
。経口投与用の液体投薬形態、たとえば、シロッ３プ、
ェリキシルおよび懸濁液を製造できる。

水落性の形の化合物を砂糖、芳香剤および防腐剤といつ
しよに水性媒体に溶解してシロップをつくる。ェリキシ
ルは水性アルコール性（エタノール）媒体、庶糖および
サッカリンのような適当な甘味剤４およびび芳香剤を使
用することによって調製される。懸濁剤はアラビアゴム
、トラガカント、メチルセルロース等のような懸濁化剤
によって水性媒体で製造される。

非経口投与のためには、上記化合物および無菌媒体、好
ましくは水を利用して液体単位投薬形態を製造できる。
上記化合物は使用された媒体および濃度に依存して媒体
中に懸濁あるいは溶解させることができる。溶液を製造
する際に、化合物を注射用水に溶解し、適当なバィアル
またはアンプルまたはアンプルに充填する前に滅菌ロ過
し、密封することができる。局所麻酔剤、防腐剤および
緩衝剤のような補助剤を媒体中に溶解できる。安定性を
増すために、充填後組成物を凍結し、真空下に水を除去
する。次いで凍結乾燥粉末をバィァル中に密封し、注射
用水のバィアルとともに供して使用前に液状にもどす。
非経口懸濁液は、化合物を媒体に溶解するかわりに懸濁
し、滅菌がロ過によって行なわれ得ない点を除いては上
記と同じ方法で製造される。この場合、化合物は滅菌媒
体に懸濁する前にエチレンオキサィドにさらすことによ
って滅菌できる。表面活性剤または湿潤剤を組成物に入
れて化合物の均一な分布を促進することが有利である。
さらに直腸内坐薬を使用して活性化合物を投与すること
ができる。この投薬形態は、隅乳類が幼い子供が衰弱し
ている場合のように経口や吸入のような他の投薬形態に
よって処置することが困難な場合特に興味ある。活性化
合物を当分野で公知の方法で公知の坐薬基剤に混入させ
ることができる。そのような基剤の例としては、ココヤ
シ油、ポリエチレングリコール類（カーボワツクス）、
ポリエチレンソルビタンモノステアレートおよびこれら
と他の相溶性材料とを混合し融点または溶解速度を変化
させたものなどがある。これらの直脇坐薬は約１〜２．
５夕の重量であることができる。好適組成物は、肺への
吸入に適用されるものでこの発明の水落一性化合物を含
有している。

鼻のアレルギー状態たとえば鼻炎の治療のために鼻腔に
腰舷させるのに適当な組成物が好ましい。吸入用組成物
は次の３つの基本的なタイプである：１）粒子の大きさ
が好ましくは約１〜約５ミクロンの好ましくは微粉末化
された粉末混合物；２）噴霧器によって頃覆されるべき
水溶液；および３）加圧容器中揮発性噴射剤を含有する
ェアゾ・ーノレ。

粉剤は上記式の化合物を腕組織と融和性の固体基剤、好
ましくは乳糖と混合することによって全く簡単に製造さ
れる。

粉剤は口を通して吸入される時に計量された量の粉末を
噴射するに適した装置に入れられる。水溶液は式１の化
合物を水に溶解し、塩を加えて等叢溶液を与え、吸入に
適当なｐＨに緩衝化することによって製造される。

これらの水溶液は曙務装置または噴霧器に入れられ、吸
入中口の中へ贋霧される。
Ｚエアゾールは式１の化合物を水またはエタノー
ルに溶解し揮発性噴射剤と混合し、計量バルブを有する
加圧容器に入れてあらかじめ決められた量の材料を放出
させることによって製造される。使用された液化噴射剤
は気圧下に１８ｙｏ（６５Ｚ。Ｆ）以下の沸点を有する
ものである。医療用のエアゾールを製造するための組成
物中に使用するためには、液化噴射剤は無毒性でなけれ
ばならない。使用できる適当な液化噴射剤は、炭素数５
までの低級アルカン、たとえばメチル−、エチル一また
はプロピルークロリドである。さらに適当な液化噴射剤
は商標名″フレオン（Ｆｒｅｏｎ）ｒおよび″ゲネトロ
ン（Ｑｎｅｔｒｏｎ）＾として売られているような弗秦
化あるし、は戯素塩素化低級アルカン類である。上記噴
射剤の混合物は適当に使用できる。これらの噴射剤の例
はジクロルジフルオルメタン（フレオン１２）、ジクロ
ルテトラフルオルエタン（フレオンン１１４）、トリク
ロルモノフルオルメタン（フレオン１１）、ジクロルモ
ノフルオルメタン（フレオン２１）、モノクロルジフル
オルメタン（フレオン２２）、トリクロルトリフルオル
エタン（フレオン１１３）、ジフルオルエタン（ゲネト
ロン１４２一Ａ）およびモノクロルトリフルオルメタン
（フレオン１３）である。ここで述べる″単位投薬形態
″とは人間および動物への単位投薬量として適当な物理
的に不分割の単位をいう。

各々の単位は所望の治療効果を生ずるように計算された
あらかじめ決められた量の活性材料とともに必要とされ
る製剤用希釈剤、坦体または媒体を含有する。この発明
の新規単位投薬形態は（ａ） 活性材料の特有の性質と
達成されるべき特定の作用および（ｂ） 人間と動物に
使用するための上述の如き活性材料を配合する技術に固
有の制限限によって左右され直接依存されている。これ
ら新規単位投薬形態は本発明の実施機様である。この発
明の適当な単位投薬形態の例は錠剤、カプセル、丸剤、
坐薬、粉末分包、ウエハース、額粒、カシュー、茶さじ
、食さじ、滴ぴん、アンプル、バイアル、計量器付エア
ゾール、上記の剤形のいずれかを分割したものなちびに
この明細書中に述べた他の剤形である。ここでいう組成
物は、化合物ＡないしＧの群および構造がピリジンおよ
びその薬学上適当な酸付加塩である各群ならびに例示さ
れている化合物について言及していることを理解すべき
である。

治療においては、有効であるが無毒性量の化合物が使用
される。治療用の化合物の投薬量は投与経路および特定
化合物の効力にかかっている。この発明の組成物の１回
の投与で約０．０５〜２０の９の化合物を非経口的にま
たは吸入によって投与するという投与計画はアレルギー
発作を予防するのに有効である。１回に約０．２〜約２
０のりの化合物を投与するのが好ましい。

１回の経口および直腸内投与量は約１なし、し約６０の
ｏである。

１回の投与量は約３〜約３０のｏの化合物を投与するの
が好ましい。

この投与量は１日当り４回まで繰返すことができる。し
かし、治療を繰返す必要があるときはは、好適投与計画
としては、二回目の治療の投与量を最初の投与量の約０
．５〜約２０％より詳しくは約１〜約１０％に低下させ
る。このようにして、アレルギー予防の状態が維持でき
る。もはや効果的保護が得られなくなるまでこの低下さ
せた投与量を維持する。この投与量で、効果が得られな
くなったときは、もっと大量の投与（最初の投与量）を
繰返し、次いで投与量を低下させる。そのような投与計
画の例は次のとおりである：ぜんそく患者にピリジンー
２，６一ジイルージオキサミン酸のトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン塩０．５雌を吸入させた。

４時間後、患者に同じ化合物０．００５のｏを吸入し、
４〜６時間毎にこの低下させた投与量を効果的アレルギ
ー予防が得られなくなるまで続けた。

効果がなくなったとき、０．５の２の化合物を投与し、
次いでまた低下さ０せた投与量を４〜６時間毎に繰返し
て与える。このようにして投与計画を続ける。この発明
の組成物を人間および動物に投与することは、レァギン
または非レアギン媒介性のアレルギーまたはすべてのア
ナフィラキシー反応の予防的治療方法を与える。

すなわち、これらの組成物を感作された患者に、その患
者がアレルギー性である物質（抗原）に接触するに至る
以前に投与すれば、アレルギー反応を予防できるであろ
う。たとえば、この方法は、気管支ぜんそく、アレルギ
ー性鼻炎、食物アレルギー、枯草熱、じんましん、自己
免疫病、連動誘導ぜんそく、ストレス誘導ぜんそく、全
身性ァナブラキシーおむぴ愛鳥家病のような慢性状態の
予防的治療に使用できる。下記例において、塩の形で化
合物を使用し、化合物の重量はその酸の形にして記載し
てある。

参考例 １下記の組成から各錠剤が１の夕のピリジン−
２・６−ジィルジアキサミン酸を含有する１ロット１０
００偽菱を製造した。

ピリン−２，６−ジィルジオキサミン酸 １０夕燐酸二
カルシウム １０００タメチルセ
ルロース米国薬局方（１＆ｐｓ） ６０タタルク
１５０夕とうもろこし
でんぷん ２００タステアリン酸マグ
ネシウム ５タ上記化合物と燐酸二カルシウ
ムとをよく混合し、メチルセルロースの７．５％水溶液
で額粒化し、Ｎｏ．８スクリーンを通して押し出し、注
意深く乾燥した。

乾燥した顎粒をＮｏ．１２のスクリーンを通して押し出
し、タルク、でんぷんおよびステアリン酸マグネシウム
と徹底的に混合し、打錠した。これらの錠剤は４〜６時
間毎に１錠の投与量で枯草熱の発作を予防するのに有用
であった。

参考例 ２下記組成から、各カプセルが２０の２のピリ
ジンー２，５−ジィルジオキサミン酸を含有する１００
の固の２枚硬ゼラチンカプセルを製造した： ３
ピリジン−２，５−ジイルジオキサミン酸 ２０タ乳
糖 ４００夕タルク
１５夕ステアリン酸マグ
ネシウム １タ各成分をよく混合し、適当な
大きさのカプセル４に充填した。

そのように製造したカプセルは、４〜６時間毎な１カプ
セルの投与量で気管支ぜんそくの発作を予防するのに有
用であった。

参考例 ３ 下記組成から各錠剤が４秘の２，６６−ジメトキシピリ
ジンー３，５ージイルジオキサミン酸を合宿する１００
の周の錠剤を製造した：夕２，６−ジメトキシピリジン
−３，５ージイルジオキサミン酸
４夕微結晶セルロースＮＦ ４１
０夕でんぶん １０
０夕ステアリン酸マグネシウム ２夕０ 各
成分を験にかけ、いつしよに混合し、５１６雌の錠剤に
打錠した。

この錠剤は食前１個の投与量で食物アレルギーに対して
保護するのに有用であった。

参考例 ４ タ 筋肉内注射に適し、私当り０．１奴のピリジン−２
，６−ジイルジオキサミン酸を含有する滅菌製剤を下記
組成物から製造した：ピリジンー２，６ージイルジオキ
サミン酸 ０．１夕安息香酸ペンジル
２００の【０メチルパラベン
１．５タプロピルバラベン
０．５タ線実油を充分量加えて全体を１０００の
‘とするこの滅菌製剤／の‘をアレルギー性鼻炎の予防
的袷療のために注射する。

参考例 ５ の，【当り３紬のピリジン−２，６ージイルジオキサミ
ン酸のトリス（ヒドロキシメチル）アミ／メタン（ＴＨ
ＡＭ）塩を含有する水溶液６００の‘を次のよう１にし
て製造した；ピリジン−２，６−ジィルジオキサミン酸
のトリス，（ヒドロキシメチル）アミノ メ タンぐｒ
ＨＡＭ）塩 １．８タ塩化
ナトリウム ５夕注射用水
を加えて全体を６００の‘とする。

上記ＴＨＡＭ塩と塩化ナトリウムを６００の‘にするに
充分量の水に溶解し、滅菌炉過した。この溶液を１贋霧
当り０．２５の‘の溶液を放出するように設計された噴
霧器に入れた。

この溶液をぜんそく発作予防のため４〜６時間毎三に腕
内に吸入した。

参考例 ６ ０．２のピリジンー２，６−ジイルジオキサミン酸のト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩および混合物
を５のこするに充分量の乳糖からなる粉末混合物を微粉
末化し、投与毎に５仇夕の粉末を放出するように設計さ
れた吸入器に入れた。

。ぜんそく発作の予防のために４〜６時間毎に粉末を姉
内へ吸入した。この粉末を鼻炎予防のため４〜６時間毎
に鼻腔内に吸入した。

。参考例 ７ 下記成分から１２夕のエアゾール組成物を製造した：ピ
リジン−２，６−ジイルジオキサミン塩のトリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン塩 ０．１０タフレオン１
２ １．４４０タフレオン
１１４ ２．１６０タ水
７．７００夕ソ
ルビクンモノオレエート ０．６００タ
上記ＴＨＡＭ塩を水に溶解し、一３０ｑｏに冷却し、冷
却したフレオンに加えた。

１２夕の組成物を１３ｃｃのプラスチックを被覆したび
んに加え、計量バルブで絵をした。

計量バルブは１回の噴射で８０秘の組成物を放出する。
このエアゾールをぜんそく発作予防のために４〜６時間
毎に吸入した。。考例 ８例４〜１０の継続的治療を要
する患者において、各例の投与量をまず与え、次いで当
初の投与量の１／５０の投与量を継続した。

この維持投与量は効果的なアレルギー予防が得られなく
なるまで継続した。次いで例４〜１０の当初の投与童の
投与をもう１度行ない、続いて上記維持投与量の投与を
行なう。参考例 ９ 化合物の溶解度の相違およびィンビポット受身皮膚アナ
フィラキシー検定などによって測定された特定化合物の
活性を考慮に入れて、表０〜表Ｗおよび例１〜３の各化
合物の適当量を例７〜１０の組成物および用途途に使用
された活性化合物の代りに使用した。

抗アレルギー活性を示す結果が得られた。参考例 １０ ラット受身皮膚アナフィラキシー検定を次のように行な
つた：雌のスプラグードーリー系ラツト（２５０夕）を
熱に対して不安定で受身皮膚アナフィラキシー価１：１
２８のラット抗卵アルブミン同種細胞親和性抗体で皮膚
感作した。

７幼時間の潜伏期間後、動物に４柵の卵アルブミン（Ｏ
Ａ）十５雌のエバンスブルー色素および被鹸化合物を静
脈内内内注射した。

３０分後、抗原体結合が皮膚部分で生じたことから生じ
る静脈の外の青色化を測定した。

抗体希釈液を使用して対照動物において４肌のスポット
がもっとも小さな検出可能なスポットであるようにし、
４または５倍希釈液を使用してある範囲の抗体を各動物
に与えた。。各濃度の抗体について４〜５匹の動物を使
用して実験した。ＰＣＡ検定の抑制百分率を処理ラット
と対照ラットのスポットの点数を比較することによって
計算した。スポットの点数は、検出可能なスポットの総
数を動物の数で割ったものである。ピリジン−２，６−
ジィルジオキサミン酸のトリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン塩は、ジカルボン酸を等重量のトリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン水溶液に溶解することによ
り製造され、上記の方法でラット受動皮膚アナフィラキ
シー検定で試験された。

ピリジン−２，６−ジィルジオキサミン酸のトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン塩の５０％抑制投与量は
０．０１のｏ／ｋ９であった。

麦畑表０およびＷの化合物を従来方法により薬学上適当
な酸付加塩に転化した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔各式中、各 ▲数式、化学式、表等があります▼ 基はいずれの 炭素原子上に局在してもよいが、１つの基がもう１つの
   基とオルトの位置関係にあることはできない；Ｒは水素
   、低級アルキルおよび薬学上適当な金属またはアミン陽
   イオンからなる群から選択され；ＸおよびＹは同じか異
   なつており、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、および
   カルボキシ基からなる群から選択される。 〕の化合物または薬学上適当な酸付加塩の製造方法であ
   つて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ＸおよびＹは前記定義のとおりであり、ＮＨ＿２は
   前記オキサミン基と同じ位置にある。 〕のＸおよびＹ置換ピリジルジアミンと一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ′は低級アルキル
   であり、Ｈａｌｏはフルオル、クロル、ブロムまたはヨ
   ードである。 〕のアルキルオキザリルハライドとを溶煤および塩基中
   で反応させて相当するジオキサメート▲数式、化学式、
   表等があります▼ を生成し、Ｒが水素である化合物を製造する場合は該ジ
   オキサメートを加水分解し、Ｒが金属またはアミン陽イ
   オである化合物を製造する場合、該ジオキサメートを加
   水分解した後それぞれの陽イオンに転化することからな
   ることを特徴とする方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔各式中、各 ▲数式、化学式、表等があります▼ 基はいずれの炭 素原子上に局在してもよいが、１つの基がもう１つの基
   とオルトの位置関係にあることはできない；Ｒ′は低級
   アルキルであり；ＸおよびびＹは同じか異なつており、
   水素、低級アルコキシ、ハロゲン、およびカルボキシ基
   からなる群からなる群から選択される。 〕の化合物の製造方法であつて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ＸおよびＹは前記定義のとおりであり、ＮＨ＿２は
   前記オキサミン基と同じ位置にある。 〕のＸおよびＹ置換ピリジルジアミンと一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ′は低級アルキル
   であり、Ｈａｌｏはフルオル、クロル、ブロムまたはヨ
   ードである。 〕のアルキルオキザリルハライドとを溶煤および塩基中
   で反応させて相当するジオキサメート▲数式、化学式、
   表等があります▼ を生成し、これを適当な酸化剤で酸化することからなる
   方法。