JPS6030671B2 - スピロ化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はスピロ化合物に関する。 更に詳しくは本発明は一般式〔１〕〔式中、ＲＩおよび
Ｒ２は同一または異なって水素原子、ハロゲン、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を、Ｚは【１ー水素原
子、‘２１低級アルコキシで置換されたフェニル基、ハ
ロゲンで置換されたペンゾィル基、水酸基、一ＣＯＮ（
Ｃは）ｍ〔式中、ｍは４〜６の整数を示す〕で表わゴし
る力ルバモイル基またはジ低級ァルキルァミ／基で置換
されていてもよい低級アルキル基、｛３｝Ｒ３ＣＯ−（
式中、Ｒ３は水素原子、ジ低級アルキルアミノ基または
−Ｎ（Ｃ凡）ｎ〔式中、ｎは４〜６の整数を示す〕で示
される置換アミ／基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基またはハロゲンで置換されたフ
ェニル基を示す）、｛４ーＲ４Ｓ０２−（式中、Ｒ４は
低級アルキル基または低級ァルキルで置換されたフェニ
ル基を示す）あるし、は、【５）を表わす（式中、Ｒ５
、Ｒ６は 同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示
す）〕で示されるスピロ〔シクロプロパンー１・２ーイ
ンドリン〕一３′ーオン類並びにその塩に関する。 これらの化合物は文献禾載の新規化合物であり、優れた
胃酸分泌抑制作用、消炎作用ならびに鎮痛作用を示して
人又は他の温血動物（例えばマウス、ラット、モルモッ
ト等）用の医薬又は動物薬として有用である。 前記一般式〔１〕中、ＲＩおよびＲ２で示されるハロゲ
ンとしては、たとえばフッ素、塩素、臭素などがあげら
れる。 ＲＩおよびＲ２で示される低級アルキル基としては、具
体的にはたとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔーブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル等の炭素数が１〜４のものが、低級アルコ
キシ基としては、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎープ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｔーフトキシ、ｓｅｃ−プトキシ等などの炭素数が
１〜４のものがあげられる。 Ｚで示される低級アルキル基としては具体的にはたとえ
ば、メチル、エチル、ｎープロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓｅｃーブチル、ｔーフチル、ィソブチル等
の炭素数が１〜４のものが挙げられる。 このアルキル基は１ケの置換分で置換されていてもよく
、そのような置換分として以下のものが例示される。■
フェニル茎。 このフヱニル基はさらにたとえばメトキシ、ェトキシ、
ｎープロポキシ等の炭素数が１〜４の低級アルコキシ基
で適宜の位置に置換されている。■ ペンゾイル基。 このペンゾイル基はさらにハロゲン（塩素、臭素等）で
置換されており、具体的にはたとえばｐ−ハロゲノベン
ゾィル基が挙げられる。■ 水酸基。 ■式 〔式中、ｍは４〜６の整数を示す〕で表わされるカルバ
モィル基。 ■ ジ低級アルキルアミノ基（好ましくはアルキル基の
炭素数は１〜４、例えばモノメチルアミノ、ジヱチルア
ミ／等）前記一般式中、ＺがＲ３ＣＯ−である場合、Ｒ
３の低級アルキル基としては、たとえばメチル、エチル
、ｎープロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ィソブチ
ル、ｔーブチル、ｓｅｃーブチルなどの炭素数が１〜４
のものが、低級アルコキシ基としては、たとえばメトキ
シ、エトキシ、ｎープロポキシ、イソプロポキシ、ｎー
プトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ等の炭素数１〜４のものがあげられる。 この低級アルキル基は、たとえばジ低級アルキルアミノ
基（例、ジメチルアミノ基など）あるいは、式−Ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｎ〔式中、ｎは４〜６の整数で示す〕で示される
置換アミノ基（例、一Ｎ（ＣＨ２）５など）で置換され
ていてもよいつハロゲンで置換されたフェニル基として
は、たとえば４ークロロフェニル基などがあげられる。 前記一般式中、ＺがＲ４Ｓ０２一である場合、Ｒ４の低
級アルキル基としては、前記Ｒ３ＣＯ−の項で例示した
炭素数１〜４のものがあげられる。 Ｒ４の低級アルキル基で置換されたフェニル基としては
、たとえば４ーメチルフェニル基などがあげられる。 前記一般式中、Ｚが で示される場 合、Ｒ５およびＲ６の低級アルキル基としては、前記Ｒ
３ＣＯ−の項で例示した炭素数１〜４のものがあげられ
る。 一般式〔１〕で示されるスピロ〔シクロプロパンー１・
２′ーインドリン〕−３′ーオン類は塩を形成してよい
。 そのような塩としては、具体的には例えば塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、たとえば
マレィン酸塩、フマール酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トルェ
ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、等
の有機酸付加塩などいわゆる薬理学的に許容しうる塩が
挙げられる。本発明の目的化合物は一般式

〔０〕 〔式中、Ｒ１、Ｒ２なＩうぴにＺは前記規定と同意義〕
で示される４・５ージヒドロスピロ〔フラン−３（汎）
・２−インドリン〕‐２・３‐ジオン類を脱炭酸反応に
付することにより製造される。 この脱炭酸反応は通常脱炭酸を促進する触媒の存在下に
行なわれ、そのような触媒としては具体的には、たとえ
ば金属ハロゲン化合物（例えば塩化ナトリウム、臭化ナ
トリウム、沃化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カリウ
ム、沃化カリウムなど）、第４級アンモニウム塩（たと
えばテトラメチルアンモニウムブロマイドなど）が好ま
しく用いられる。触媒の使用量は化合物〔ロ〕に対して
約０．１〜１０当量である。反応温度としては通常約１
０ぴ〜２００℃程度、より好ましくは１４０ｏ 〜１６
０００が好ましいが、もちろんより低温でも高温でもよ
い。 ただし、低温では反応速度がおそく、高温に過ぎると分
解反応が起る場合もある。さらに反応容器中は窒素やア
ルゴンなどの不活性気体で置換されている方が副反応を
おさえて収率が向上する場合もある。反応は通常適当な
溶媒中で行なわれるのが好ましく、溶媒は反応を阻害し
ないかぎりどのようなものでもよい。 しかしながら反応温度よりも沸点の高い溶媒、すなわち
約１４０℃以上のものが特に好ましい。好適な溶媒とし
てはＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。さら
に本発明目的化合物の製造は、一般式〔ｍ〕 〔式中、ＲＩおよびＲ２は前記規定と同意義〕で示され
るスピロ〔シクロプロパン−１・２−インドリン〕−３
−オン類のィミ／基に自体公知の手段により下記Ｚ′で
示される置換基を導入することにより、一般式〔Ｗ〕で
示されるスピロ〔シクロプロパン−１・２ーインドリン
〕−３−オン類を製造することにより行われてもよい。 一般式〔Ｗ〕のＺ′の定義は一般式〔１〕および

〔０〕
のＺの定義から水素原子を除いたものと全く同一である
。 Ｚ′で示される基をィミノ基に導入する手段は従来、ア
ルキル化手段ならびにアシル化手段として当業者の熟知
するところであり、本発明方法はそのような自体公知の
手段に従って行なわれうる。 アルキル化手段としては、Ｚ′−×（式中Ｚ′は前記規
定と同一、×はハロゲン好ましくはヨウ素、塩素、臭素
を意味する）あるいは式ＺＳ０４〔式中、Ｚ′‘ま前記
と同意義〕で示されるアルキル硫酸と一般式〔血〕で示
される化合物を反応させる手段を代表例として挙げるこ
とができる。この場合の反応温度は通常約０〜１００ｑ
○程度であり、溶媒としては反応を阻害しないものなら
どのようなものでも使用しうるが、たとえばジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミドが好ましい例として
挙げられ、この場合反応は通常約５分〜１時間で終了す
る。反応は好ましくは脱酸剤の存在下に行なわれ、その
ような脱酸剤としては例えば、ナトリウム、アルコキサ
イド、ナトリウム、ハイドライド、アルキルリチウム（
たとえばメチルリチウムなど）等強塩基が挙げられる。
Ｚ′で示されるアシル基等の導入も自体公知の手段に従
って行なわれる。 その代表例としては、たとえばアシル基等に対応する酸
ＺＯＨ自体あるいはその反応性誘導体（たとえば酸ハラ
イド、酸無水物、例えばペンタクロロフェノールェステ
ル、Ｐ−ニトロフェノールェステルなどの活性ェステル
、アジドなど）と一般式〔ｍ〕で示される化合物とを反
応させる手段が代表例として挙げられる。この手段はＺ
′が有機カルボン酸残基あるいは有機スルホン酸残基で
ある場合に特に有効である。そして、ＺＯＨ自体を使用
する場合、反応は通常たとえばＮ・Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルポジィミドなどの脱水剤の存在下に行なわれる
。反応温度は通常約０〜５０ｏＣ程度であり、溶媒とし
てたとえばベンゼン、トルエン、エチルエーテル、ピリ
ジン、クロロホルム、メチレンクロライドなどが適当で
ある。酸ハラィドを使用する場合たとえば重炭酸ナトｌ
ｊゥムなどの無機塩基、たとえばトリェチルァミン、ピ
リジンなどの有機塩基の存在下に反応を行なうのがよい
。反応は通常１時間以内に終了することが多い。Ｚ′が
上記式 （式中、Ｒ５およびＲ６ は前記規定と同一）で表わされるカルバミン酸残基であ
る場合は、一般式〔ｍ〕で示される化合物にたとえば式
×−ＣＯ−×（式中×はハロゲン）で示される化合物を
反応させ一般式〔Ｖ〕〔式中、Ｒ１、Ｒ２ならびにＸは
前記規定と同一〕で示される化合物を得て、これに式Ｒ
５Ｒ６ＮＨ（式中、Ｒ５およびＲ６は前記規定と同一）
で示されるアミンを反応させることにより得ることがで
きる。 第一工程は通常約０〜５０ｑ○程度、たとえばベンゼン
、トルェン、エチルエーテル、四塩化炭素などの反応を
阻害しない溶媒中に行なわれ、第２工程は通常約０〜５
０ｑｏ程度第一工程で使用した溶媒中に行なうのが好ま
しい。いずれの工程も、脱酸剤としてたとえば重炭酸ナ
トリウムなどの無機塩基、たとえばトリェチルアミン、
ピリジンなどの有機塩基の存在下に行なうのが好ましい
。またさらに、一般式〔ｍ〕で示される化合物に式Ｒ５
Ｒ６ＮＣＯＸ（式中Ｒ５、Ｒ６は前記規定と同一、Ｘは
ハロゲン）で示される化合物を反応させることによって
も得ることができる。この反応は通常たとえば重炭酸ナ
トリウムのような無機塩基たとえばトリェチルアミン、
ピリジンのような無機塩基の存在下、たとえばベンゼン
、トルェンなどの反応を阻害しない溶媒中、ｏｏ 〜１
００ｑｏ程度で行なうのが好ましい。またさらにＺ′が
式Ｒ５ＲＷＣＯ−で示されるカルバミン酸残基でＲ５と
Ｒ６のいずれか一方が水素原子で他方が低級アルキル基
である場合は、一般式〔ｍ〕で示される化合物と式Ｒ７
ＮＣ０（式中Ｒ７は低級アルキル基）で示されるィソシ
アネートとを反応させることによって好都合に実施され
る。 この反応は通常約０〜１００ｑｏ程度で行われ、反応は
短時間（通常２独特間以内）で完了する。なお、Ｚで示
される低級アルキル基が置換分としてアミ／基を有する
場合、置換基導入にさきだち、たとえばペンジルオキシ
カルボニルなど適宜の保護基で保護したのち該基をィミ
／基に導入し、導入後たとえば接触還元などの手段で保
護基を離脱させるのがよいことはいうまでもない。 またＺで示される低級ァルキル基が置換分として水酸基
などを有する場合、置換基導入にさきだち水酸基はアセ
チル、テトラヒドロピラニルなど、適宜の保護基で保護
したのち、該基をィミノ基に導入して、導入後たとえば
加水分解などの手段で保護基を脱離させてもよい。本発
明の目的物は通常は遊離の塩基の形で製造されるが、所
望によりこれを無毒性塩に自体公知の手段に従って導い
てもよい。かくして生成した化合物は通常の分離手段た
とえば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどに
より分離精製することができる。 これらの化合物は胃酸分泌抑制作用、消炎作用、鎮痛作
用を有し、たとえば人、ラット、マウス、モルモットな
どの温血動物用の医薬として有用である。 たとえば消炎剤あるいは鎮痛剤として用いる場合には上
記ホストに対して約１〜３０服／ｋ９／舷ｙ経口投与す
ればよい。この際、通常、上記目的化合物をたとえば澱
粉などの自体公知の賦形剤と共に錠剤あるし、は散剤と
した後、投与される。そのほか注射剤、坐剤などとして
非経口的に投与することもできる。本発明方法により使
用される原料化合物〔Ｄ〕＊＊は新規化合物を含むが例
えば以下の方法又はこれに準ずる方法により容易に製造
することができる。 ｛５’一股式 で示される 化合物に上記アルキル化あるいはアシル化手段により基
Ｚ′を導入する。 ｔ６）一般式 で示される化合 物のベンゼン環に置換分を導入して一般式を得る。 スピロ〔シクロプロパンー１・２−インドリン〕−３′
ーオンならびに４・５ージヒドロ〔フラン‐３（紺）・
２‐インドリン〕‐２・３‐ジオンのナンバリングを以
下に示す。 実施例 １ ４．５−ジヒドロー１′日ースピロ〔フラン−３（３Ｈ
）・２′ーインドリン〕一２・３ージオン１２．２夕を
ジメチルスルホキシド１００の‘に溶かし、塩化ナトリ
ウム３．８６夕を加えて、アルゴンガスを通じながら１
６０℃、５時間反応させる。 袷後氷水を加えてクロロホルムで抽出し、抽出液を水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを蟹去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して１′Ｈースピ。〔シクロプロパン−１・２′−イ
ンドリン〕ー３′ーオン８．９１夕を得る。融点１１０
−１１１００元素分析値 Ｃ，汎９ＮＯとして Ｃ日Ｎ 計算値 ７５．４ふ５．７０、８．８０ 実測値 ７５．２３５．４９８．５４ 実施例 ２ ４．５ージヒドロー１′日ースピロ〔フラン一３（３Ｈ
）・２′ーインドリン〕−２・３ージオン６．１夕をジ
メチルスルホキシド５０私に溶かし、臭化ナトリウム３
．４夕を加えて、アルゴンガスを通じながら１６０００
、１．親時間反応させる。 実施例１と同様に後処理して１′日ースピロ〔シクロプ
ロパンー１・２ーィンドリン〕−３′ーオン４．３６夕
を得る。ここで得られた１′Ｈ−スピロ〔シクロプロパ
ン−１・２−インドリン〕−３′−オンは実施例１で得
られたそれと融点、元素分析値が完全に一致した。実施
例 ３１′ーアセチル−４・５ージヒドローｒＨ−スピ
ロ〔フラン‐３（細）・２‐インドリン〕‐２・３−ジ
オン０．４９１夕をジメチルスルホキシド２の‘に溶か
し、塩化ナトリウム０．１２９夕を加えて窒素ガスを通
じながら１５５０ −１６０℃で２時間反応させる。 冷後氷水を加えてクロロホルムで抽出し、抽出液を水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、１′ーアセチルー１′Ｈ−スピロ〔シクロプロ
パン−１・２ーィンドリン〕−３′ーオン０．３８夕を
得る。エタノールより再結晶する。融点１５６−１５７
０。元素分析値 Ｃ，２日，．Ｎ０２としてＣ日Ｎ 計算値 ７１．６２、５．５１、６．９６実測値 ７１
．３３５．５５６．６８ 実施例 ４ １′ーホルミル−４・５ージヒドロ−１′日ースピ口〔
フラン‐３（班）・２−インドリン〕‐２・３ージオン
１．５０３夕をジメチルスルホキシド６．５肌に溶かし
、臭化ナトリウム０．７３６夕を加えて、アルゴンガス
を通じながら１５０℃、２時間反応させる。 冷後氷水を加えてクロロホルム抽出し、抽出液を水洗後
、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを蟹去し
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
して、１′−ホルミル一１′日一スピロ〔シクロプロパ
ンー１・２′−インドリン〕−３′−オン１．１０２夕
を得る。エタノールより再結晶する。融点１２２−１２
ぞ○。元素分析値 Ｃ，．日９Ｎ０２Ｃ日Ｎ 計算値 ７０．５＆４．８ふ７．４８ 実測値 ７０．６３４．８３７．３３ 実施例 ５ １′（４ークロロベンゾイル）−４・５−ジヒドロ一１
′Ｈ−スピロ〔フラン‐３（汎）・２‐インドリン〕−
２・３′ージオン０．６８４夕をジメチルスルホキシド
５の【に溶かし、臭化ナトリウム０．２２７夕を加えて
、アルゴンガスを通じながら１６０ｏ０１時間反応させ
る。 冷後氷水を加えて、クロロホルムで抽出し、抽出液を水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを蟹
去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、１′−（４ークロロベンゾイル）一１′日
一スピロ〔シクロプロパンー１・２ーインドリン〕一３
−オン０．５１１夕を得る。エタノールより再結晶する
。融点１１８−１１９ｑｏ。元素分析値 Ｃ，７日，２
Ｎ０２ＣＩとしてＣ日Ｎ計算値 ６８．５＆４．００４
．７０ 実測値 ６８．７４、４．１０、４．３９実施例 ６ ４・５ージヒドロ一１′−メチル一１′日ースピロ〔フ
ラン−３（９Ｈ）・２−インドリン〕−２・３′ージオ
ン０．４３５夕をジメチルスルホキシド１．５のＺに溶
かし、塩化ナトリウム０．１２９夕を加えて、窒素ガス
を通じながら１５０−１５５ｏ０３時間反応させる。 冷後氷水を加えてク。ロホルム抽出し、抽出液を水洗後
、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを蟹去し
「残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、１′−メチル−１′日ースピロ〔シクロプロパン
−１・２−インドリン〕−３′ーオン０．３１９を得る
。ジィソプロピルェーテルより再結晶する。融点７３一
７５ｏｏ元素分析値 Ｃ，．日，．ＮＯとしてＣ日Ｎ 計算値 ７６．２７、６．４０、８．０９実測値 ７６
．４５６．１９、８．１５ 実施例 ７ １′ーアセチルー４・５ージヒドｏ−５′ーメトキシー
ｒＨ−スピロ〔フラン一３（３Ｈ）・２−インドリン〕
−２・３ージオン０．５５１夕をジメチルスルホキシド
５の上に溶かし、塩化ナトリウム０．１２９夕を加えて
、アルゴンガスを通じながら１６０ｑ０３時間反応させ
る。 冷後氷水を加えて、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、１′ーアセチル−５′−メトキシ一１′日一ス
ピロ〔シクロプロパンー１・２−インドリン〕一３′ー
オン０．３９６夕を得る。エタノールより再結晶する。
融点１６９−１７ぞ○元素分析値 Ｃ，３日，３Ｎ０３
として Ｃ日Ｎ 計算値 ６７．５２、５．６７、６．０６実測値 ６７
．６１、５．５５６．０５ 実施例 ８ １′−アセチルー４・５ージヒドロー５′・６−ジメト
キシ一１′Ｈ‐スピロ〔フラン‐３（班）・２ーインド
リン〕一２・３ージオン１．２２夕をジメチルスルホキ
シド１０の‘に溶かし、塩化ナトリウム０．２５７夕を
加えて、アルゴンガスを通じながら１６０℃３．曲時間
反応させる。 袷後氷水を加えて、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを蟹去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製して、１′ーアセチル−５・６ージメトキシー１′Ｈ
−スピロ〔シクロプロパン−１・２ーインドリン〕−３
′ーオン０．７９夕を得る。エタノールより再結晶する
。融点１７４−１７６００元素分析値 Ｃ，４日，５Ｎ
０４として Ｃ日Ｎ 計算値 ６４．３６、５．７９ ５．３６実測値 ６４
．３０５．７４５．３２ 実施例 ９ １′ーアセチル−５′ークロロー４・５−ジヒドロー１
′日ースピロ〔フラン一３（ＳＨ）・２′−インドリン
〕一２・３ージオン２．５２夕をジメチルスルホキシド
３０の‘に溶かし、塩化ナトリウム０．５８夕を加えて
、アルゴンガスを通じながら１５５ｑｏｌ時間反応させ
る。 冷後氷水を加えて、析出する結晶を炉取し、よく水で洗
い、乾燥後、１′ーアセチル−６−クロロ−１′Ｈ−ス
ピロ〔シクロプロパンー１・２−インドリン〕一３−オ
ン２．０２夕を得る。エタノールより再結晶する。融点
１８８−１８９ｑｏ。元素分析値 Ｃ，２日，ぶ０２Ｃ
ＩとしてＣ日Ｎ 計算値 ６１．１５４．２８ ５．９４ 実測値 ６１．１８４．３１、６．１６ 実施例 １０ １′Ｈースピロ〔シクロプロパンー１・２ーインドリン
〕−３−オン１．１２夕を９９％ギ酸２１の‘に溶かし
、氷冷下、かきまぜながら、無水酢酸７の‘を加える。 氷冷下で１時間、室温で４時間かきまぜたのち、氷水を
加えてクロロホルム抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１′
−ホルミルーｒＨ−スピロ〔シクロプロパンー１・２−
インドリン〕−３′−オン１．０２７夕を得る。エタノ
ールより再結晶する。融点１２２一１２３ｏ○。ここで
得られた１′ーホルミル−１′Ｈ−スピロ〔シクロプロ
パンー１・２−インドリン〕−３′−オンは実施例４で
得られたそれと、元素分析値、赤外吸収スペクトル等で
完全に一致した。実施例 １１ １′Ｈ−スピロ〔シクロプロパン−１・２′ーインドリ
ン〕−３−オン０．３１９夕を乾燥ピリジン５の上に溶
かし、氷袷下、かきまぜながら４ークロロベンゾイルク
ロライド０．５２５夕を加えて、室温で１．５時間かき
まぜる。 反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、１′一（４ークロロベンゾイル）一１′Ｈース
ピロ〔シクロプロパンー１・２−インドリン〕−３−オ
ン０．２７９夕を得る。ここで得られた１′−（４ーク
ｏｏベンゾイル）一１′日ースピロ〔シクロプロパンー
１・２′−インドリン〕−３′ーオンは実施例５で得ら
れたそれと融点、元素分析値、赤外吸収スペクトル等で
完全に一致した。実施例 １２ アルゴンガスを通じながら５０％油性水素化ナト１′ゥ
ム０．１４４夕と乾燥ジメチルスルホキシド５泌の混合
物を氷冷下かきまぜながら、１′Ｈ−スピロ〔シクロプ
ロパン−１・２ーインドリン〕一３′ーオン０．３１９
夕を乾燥ジメチルスルホキシド３舷に溶かした溶液を加
える。 室温で３０分間かきまぜたのち、再び氷冷下かきまぜな
がら４ーメトキシベンジルクロライド０．４７夕を乾燥
ジメチルスルホキシド３泌に溶かした溶液を加えて、室
温で１時間かきまぜる。反応液に氷水を加えてクロロホ
ルム抽出し、抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。クロロホルムを留去して、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、１′−（４ーメト
キシベンジル）一１′Ｈ−スピロ〔シクロプロパンー１
・２ーインドリン〕−３′−オン０．５７夕を得る。ジ
ィソブロピルェーテルより再結晶する。融点６６一６７
０元素分析値 Ｃ，８日，７ＮＱとして Ｃ日Ｎ 計算値 ７７．３９６．１３５．０１ 実測値 ７７．１３６．１５４．９２ 実施例１３ 窒素ガスを通じながら５０％油性水素化ナトリウム０．
１４４夕と乾燥ジメチルスルホキシド５の‘の混合物を
氷冷下かきまぜながら、１′日ースピロ〔シクロプロパ
ンー１・２−インドリン〕一３′ーオン０．３１９夕を
乾燥ジメチルスルホキシド３Ｍに溶かした溶液を加える
。 室温で２０分間かきまぜたのち、３ージメチルアミノプ
ロピルクロリド０．４８７夕を乾燥ジメチルスルホキシ
ド３の‘に溶かした溶液を加えて、室温で３０分間、５
０ｏ０で７５分間かきまぜながら反応させる。反応液に
氷水を加えて、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去して
、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製し
て１′−（３−ジメチルアミノプロピル）一ｒＨ−スピ
ロ〔シクロプロパン−１・２′ーインドリン〕−３−オ
ン０．５８夕を油状物質として得る。この油状物質をエ
タノール５泌に溶かし、シュウ酸０．１８夕をエタノー
ル５地に溶かした溶液を加えて、析出する結晶を炉取し
、エタノールで洗い、乾燥後１′−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−１′日ースピロ〔シクロプロパンー１・
２ーインドリン〕−３′ーオン・シュウ酸塩（１：１）
０．５０５夕を得る。エタノールより再結晶する。融点
１７３−１７４こ０（分解）元素分析値 Ｃ，７日２２
Ｎ２０５としてＣ日Ｎ 計算値 ６１．０６６．６３８．３８ 実測値 ６０．９３６．７０、８．４５ 実施例 １４ 窒素ガスを通じながら５０％油性水素化ナトリウム０．
１４４夕と乾燥ジメチルスルホキシド５泌の混合物を氷
冷下かきまぜながら、１′Ｈ−スピロ〔シクロプロパン
ー１・２ーインドリン〕一３′ーオン０．３１９夕を乾
燥ジメチルスルホキシド３の‘に溶かした溶液を加える
。 室温で３０分間かきまぜたのち、再び氷冷下かきまぜな
がら、４′ークロロー４ーフルオロブチロフエノンエチ
レンアセタール０．７３５夕を乾燥ジメチルスルホキシ
ド３の‘に溶かした溶液を加えて、室温で２時間、５０
−５ｙ０で５時間かきまぜながら反応させる。反応液に
氷水を加えて、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、１′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル
〕一１′日一スピロ〔シクロプロパン−１・２′ーイン
ドリン〕−３′ーオンーエチレンアセタール０．７３４
夕を得る。ジィソプロピルェーテルより再結晶する。融
点９６−９７０元素分析値 Ｃ２２日２２Ｎ０３Ｆとし
てＣ日Ｎ 計算値 ７１．９２、６．０４３．８１ 実測値 ７１．８８６．０９３．８５ 前記で得られた１′−〔３−（４−フルオロベンゾイル
）プロピル〕一１′Ｈースピロ〔シクロプロパンー１・
２−インドリン〕一３−オンーエチレンアセタール１．
４７夕をエタノールｌｏ０の‘に溶かし、氷冷下、かき
まぜながら８５％リン酸２５％と水２５夕からなる溶液
を加える。 氷冷下で３時間、室温で１岬時間かきまぜ、減圧で反応
液を濃縮する。残留物に氷水を加えて、クロロホルム抽
出し、抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
クロロホルムを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製し、１′−〔３−（４ーフルオｏ
ベンゾイル）プロピル〕一ｒＨ−スピロ〔シクロプロパ
ンー１・２ーインドリン〕一３−オン１．２５夕を得る
。ジィソプロピルェーテルより再結晶する。融点８７．
５−８８．５ｑｏ元素分析値 Ｃ２虹，８ＮＱＦとして Ｃ日Ｎ 計算値 ７４．２８ ５．６１、４．３３実測値 ７４
．２９５．４７、４．３３ 実施例 １５ アルゴンガスを通じながら５０％油性水素化ナトリウム
０．１４４夕と乾燥ジメチルスルホキシド５の【の混合
物を氷冷下かきまぜながら、１′日ースピロ〔シクロプ
ロパンー１・２−インドリン〕一３−オン０．３１９夕
を乾燥ジメチルスルホキシド３泌に溶かした溶液を加え
る。 室温で２び分間かきまぜたのち、２一（３−クロロプロ
ポキシ）テトラヒドロピラン０．５３６夕を乾燥ジメチ
ルスルホキシド３の‘に溶かした溶液を加えて、室温で
２時間、５０ｑｏで１．５時間かきまぜる。反応液に氷
水を加えて、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
、１′−〔３一（２ーテトラヒドロピラニルオキシ）プ
ロピル〕−１′日ースピロ〔シクロプロパンー１・２ー
インドリン〕−３′ーオン０．５７６夕を得る。前記で
得られた１′−〔３−（２ーテトラヒドロピラニルオキ
シ）プロピル〕一１′日ースピロ〔シクロプロパンー１
・２ーインドリン〕一３−オン０．３０２夕をメタノー
ル′の‘に溶かし、酢酸３のとを加えて、５時間加熱還
流する。減圧で反応液を濃縮し、得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１′−（
３ーヒドロキシプロピル）一１′日一スピロ〔シクロプ
ロパンー１・２−インドリン〕−３−オン０．１２夕を
油状物として得る。赤外線吸収スペクトル（液膜） ３４００伽‐１（ヒドロキシ） １６７０肌‐１（ケトン） 実施例 １６ アルゴンガスを通じながら５０％油性水素化ナトリウム
０．７２夕と乾燥ジメチルスルホキシド１５の‘の混合
物を氷冷下かきまぜながら、１′Ｈ−スピロ〔シクロプ
ロパン−１・２′ーインドリン〕一３′ーオン１．５９
夕を乾燥ジメチルスルホキシド１５の‘に溶かした溶液
を加える。 室温で１時間かきまぜたのち、再び氷袷下かきまぜなが
ら、フロモ酢酸エチル２．５０５夕を乾燥ジメチルスル
ホキシド１０の上に溶かした溶液を加える。室温で５時
間かきまぜたのち、反応液に氷水を加えて、クロロホル
ム抽出し、抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去して、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製して、１′Ｈ−スピロ〔シ
クロプロパンー１・２ーインドリン〕−３−オンー１′
−酢酸エチル１．９８夕を得る。赤外線吸収スペクトル
（ヌジョール）１７３５肌‐１（エステル） １６８秋泳‐１（ケトン） 前記で得られた１′Ｈ−スピロ〔シクロプロパン−１・
２ーィンドリン〕−３′−オン−ｒ−酢酸エチル０．４
９１夕をメタノール１０の‘に溶かし、氷袷下かきまぜ
ながら１０％水酸化カリウム水溶液２叫を加えて、室温
で２時間かきまぜる。 減圧で反応液を濃縮後、少量の水を加え、氷水中で冷や
しながらＩＮ塩酸を加えて酸性とする。析出する結晶を
炉取し、水洗後、５０％水性エタノールより再結晶して
、１′日ースピロ〔シクロプロパンー１・２ーインドリ
ン〕−３′ーオンー１′−酢酸１水塩０．４１３夕を得
る。融点１５４ｑｏ（分解）元素分析値 Ｃ，２日，３
Ｎ０４として Ｃ日Ｎ 計算値 ６１．２７、５．５７、５．９６実測値 ６１
．５３５．３２、５．９３ 実施例 １７ ３０％ホスゲンの四塩化炭素溶液９．９叫と四塩化炭素
３０の‘の混合溶液を氷冷下かきまぜながら、ｒ日ース
ピロ〔シクロプロパンー１・２′ーインドリン〕−３−
オン２．３９夕、トリエチルアミン１．８９７夕、乾燥
ベンゼン５０の‘の溶液を加える。 室温で２時間かきまぜのち、減圧で反応液を濃縮乾固す
る。残留物に乾燥ベンゼン１００のとを加えて、氷冷下
かきまぜながら、アンモニアガスを１時間にわたって吹
き込む。減圧でベンゼンを蟹去し、残留物に水を加えて
クロロホルムで抽出し、抽出液を水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。クロロホルムを蟹去して、得られる結
晶性残留物にエタノールを加えて結晶を炉取し、エタノ
ールで洗浄、乾燥後１′日ースピロ〔シクロプロパンー
１・２−インドリン〕−３′ーオン−１′−力ルボキサ
ミド２．２５夕を得る。エタノールより再結晶する。融
点２１０−２１２０（分解）。元素分析値 Ｃ，．日，
ぶ２０２として Ｃ日Ｎ 計算値 ６５．３３４．敷〆１３．８６ 実測値 ６５．０３４．９１、１３．８２実施例 １８ １′日ースピロ〔シクロプロバンー１・２ーインドリン
〕−３′ーオン０．４７８夕を乾燥ベンゼン１０の‘に
溶かし、メチルイソシアネート０．３４３夕を加えて、
室温で３時間かきまぜ、その後６．５時間加熱還流する
。 メチルイソシアネート０．３４３夕を追加して、さらに
１報時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグ′ラフィーで精製して、
Ｎ−メチル−１′日ースピロ〔シクロプロパンー１・２
ーインドリン〕・一３−オン−１′−カルボキサミド０
．６１６夕を得る。メタノールより再結晶する。融点１
１５−１１が○元素分析値 Ｃ，２日，２Ｎ２０２とし
てＣ日Ｎ 計算値 ６６．６ふ５．５９ １２．９６実測値 ６６
．４以５．５４ １２．８２実施例 １９ １′ーアセチルー４・５ージヒドロ−５−メチル‐ｒＨ
−スピロ〔フラン‐３（細）・２‐インドリン〕−２・
３ージオン９．０８夕をジメチルスルホキシド４０の【
に溶かし、塩化ナトリウム２．２５夕を加えて窒素ガス
を通じながら１５５ｑｏで２時間反応させる。 冷後氷水を加えて、析出する結晶を炉取し、エタノール
より再結晶して、１′ーアセチルー５′−メチル一１′
日一スピロ〔シクロプロパン−１・２−インドリン〕−
３′−オン６．５５夕を得る。融点１３７−１３８００
元素分析値 Ｃ，３日，３Ｎ０２として Ｃ日Ｎ 計算値 ７２．５４、６．０９６．５１ 実測値 ７２．８０ ６．２９６．５３ 実施例 ２０ ４・５−ジヒドロ一１′ープロピオニル−１′Ｈ−スピ
ロ〔フラン‐３（斑）・２′‐インドリン〕−２・３−
ジオン３．１２夕をジメチルスルホキシド１２叫に溶か
し、塩化ナトリウム０．７８夕を加えて窒素ガスを通じ
ながら１５５−１６０ｑ０で２時間反応させる。 冷後氷水を加えて、析出する結晶を炉取し、エタノール
より再結晶して、１′ープロピオニルー１′Ｈ−スピロ
〔シクロプロパンー１・２−インドリン〕−３′−オン
２．０雌夕を得る。融点１７２．５一１７３．５００元
素分析値 Ｃ，３日，３Ｎ０２として Ｃ日Ｎ 計算値 ７２．５４６．０９６．５１ 実測値 ７２．６８６．１１、６．４１ 実施例 ２１ ｒ日ースピロ〔シクロプロパン−１・２ーインドリン〕
一３′ーオン１．９１夕をクロロホルム４０の【に溶か
し、トリェチルアミン３．６５夕を加えて、氷冷下、か
きまぜながらイソブチルクロリド３．８４夕をクロロホ
ルム２０肌に溶かした溶液を４０分間で滴下する。 氷冷下で４０分間、室温で２時間かきまぜたのち一夜放
置する。反応液中に氷水を加えて、クロロホルム層を分
液し、水層をクロロホルムで２回抽出する。クロロホル
ム層を合わせて水で洗ったのち、硫酸マグネシウムで乾
燥する。クロロホルムを蟹去して、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、１′−ィソブチ
リルー１′Ｈ−スピロ〔シクロプロバン−１・２ーイン
ドリン〕−３′ーオン１．０６８夕を得る。エタノール
より再結晶する。融点９０一９１℃元素分析値 Ｃ，４
日，が０２として Ｃ日Ｎ 計算値 ７３．３４６．５９６．１１ 実測値 ７３．２９６．５０６．０２ 実施例 ２２ １′Ｈ−スピロ〔シクロプロパンー１・２′ーインドリ
ン〕一３′ーオン１．１２夕をクロロホルム３０の上に
溶かし、トリェチルアミン３．７８夕を加えて、氷冷下
、かきまぜながらクロロアセチルクロリド３．１７夕を
クロ。 ホルム２０机に溶かした溶液を３０分間で滴下する。氷
冷下で３０分間かきまぜたのち、氷水を加えて、クロロ
ホルム層を分液し、水層をクロロホルムで２回抽出する
。クロロホルム層を合わせて水で洗ったのち、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。クロロホルム抽出液を全量が約５
０の‘になるまで濃縮して、残留物にジメチルアミンの
ガスを２０分間通じる。その後室温で１．虫時間かきま
ぜ、反応液中に氷水を加えて、クロロホルム層を分液し
、水層をクロロホルムで２回抽出する。クロロホルム層
を合わせて水で洗ったのち、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。クロロホルムを蟹去して、残留物を酢酸エチル３０
の‘に溶かし、マレィン酸０．８１３夕を酢酸エチル３
０の【に溶かした溶液を加える。析出する結晶を炉取し
て、１′ージメチルアミノアセチルーｒＨ−スピロ〔シ
クロプロパン−１・２ーィンドリン〕−３ーオンのマレ
イン酸塩２．３０夕を得る。エタノールより再結晶する
。融点１６２．５一１６３．５ｑｏ（分解）。元素分析
値 Ｃ，８日２ぶ２０６として Ｃ日Ｎ 計算値 ５９．９３５．５９７．７７ 実測値 ５９．５０５．６０７．７１ 実施例 ２３ 実施例２２と全く同じスケール、同じ操作で合成した１
′−クロロアセチルー１′日ースピロ〔シクロプロパン
ー１・２−インドリン〕一３−オンのクロロホルム５０
の【溶液を室温でかきまぜながらピベリジン５．９６夕
をクロロホルム２０机‘に溶かした溶液を２粉ご間で滴
下する。 一夜放置後、氷水を加えて、クロロホルム層を分液し、
水層をクロロホルムで２回抽出する。クロ。ホルム層を
合わせて水で洗ったのち、硫酸マグネシウムで乾燥する
。クロロホルムを留去して、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、得られる１′ーピベリ
ジノアセチル一１′日ースピロ〔シクロブロパンー１・
２′−インドリン〕−３′−オンの結晶を酢酸エチル２
０の‘に溶かし、マレィン酸０．５５７夕を酢酸エチル
３０のＺに溶かした溶液を加える。析出する結晶を炉取
して、１′−ピベリジノアセチルー１′Ｈ−スピロ〔シ
クロプロパソ−１・２′−インドリン〕ーゴーオンのマ
レィン酸塩２．０紙夕を得る。エタノールより再結晶す
る。融点１４８一１４９ｑｏ元素分析値 Ｃ２，日２４
Ｎ２０６としてＣ日Ｎ 計算値 ６２．９９６．０４７．００ 実測値 ６２．３３、６．００、６．８０実施例 ２４ １′日ースピロ〔シクロプロパンー１・２′−インドリ
ン〕一３′ーオン１．５９夕をクロロホルム５０肌に溶
かし、トリェチルアミン８．１夕を加えて、氷冷下、か
きまぜながら２−ブロモプロピオニルブロミド１３．０
夕をクロロホルム５０の‘に溶かした溶液を４雌ご間で
滴下する。 氷冷下で１時間室温で１時間かきまぜたのち、氷水を加
えて、クロロホルム層を分液し、水層をクロロホルムで
２回抽出する。クロロホルム層を合わせて水で洗ったの
ち、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルム抽出液
を全量が約１００の‘になるまで濃縮して、残留物を氷
冷下、ジメチルアミンのガスを４０分間通じる。その後
室温で１時間かきまぜ、クロロホルムを留去し、残留物
に氷水を加えて酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル
抽出液を水で１回、飽和食塩水で１回洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。酢酸エチルを留去して、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、得られ
る１′−（２−ジメチルアミノプロピオニル）一１′Ｈ
ースピロ〔シクロプロパン−１・２′ーインドリン〕一
３′ーオンを酢酸エチル３０の‘に溶かし、マレィン酸
１．１６夕を酢酸エチル５０泌に溶かした溶液を加える
。析出する結晶を炉取して、１′−（２ージメチルアミ
ノプロピオニル）一ｒＨースピロ〔シクロブロパン−１
・２ーインドリン〕一３′ーオンのマレイン酸塩２．４
９夕を得る。エタノールより再結晶する。融点１６０一
１６１００（分解）。元素分析値 Ｃ，虹２２Ｎ２０６
として Ｃ日Ｎ 計算値 ６０．９５ ５．９２、７．４８実測値 ６０
．９１、６．００、７．５４実施例 ２５ １′Ｈースピロ〔シク。 プロパン一１・２′ーインドリン〕−３−オン０．４７
８夕を乾燥テトラヒドロフラン１５の‘に溶かし、アル
ゴン気流中−７０こ０に冷やし、ｎ−ブチルリチウム１
．９２の【（１５％へキサン溶液）を加えて、５分間か
まぜる。そこへクロロ炭酸エチル０．６５１夕を乾燥テ
トラヒドロフラン５の‘に溶かした溶液を加えて、一７
０ｑｏで３０分間かきまぜる。反応液中に水を加えて、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で１回、飽和食塩水
で１回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル
を蟹去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製して、１′日ースピロ〔シクロブロパンー１
・２′ーィンドリン〕−３′ーオン−１′−炭酸エチル
０．５６５夕を得る。シクロヘキサンより再結晶する。
融点８７．５一８８．５ｑ０。元素分析値 Ｃ，３日，
８Ｎ０３としてＣ日Ｎ 計算値 ６７．５２、５．６７、６．０６実測値 ６７
．４３５．６３５．９２ 実施例 ２６ １′Ｈースピロ〔シクロブロパンー１・２ーインドリン
〕−３′ーオン０．４７８夕をピリジン５のとに溶かし
、メタンスルホニルクロリド０．６８８夕をピリジン３
泌に溶かした溶液を加えて、室温で６時間かきまぜたの
ち、２日間放置する。 反応液中に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を
水で２回、飽和食塩水で１回洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥する。酢酸エチルを留去して、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、１′ーメシルー
１′日ースピロ〔シクロプロバンー１・２ーィンドリン
〕−３′ーオン０．６４夕を得る。エタノールより再結
晶する。融点１４２−１４＊○。元素分析値 Ｃ，．日
，．Ｎ０３ＳとしてＣ日Ｎ 計算値 ５５．６３４．６７、５．９１ 実測値 ５５．５９４．６９５．８８ 実施例 ２７ １′日ースピロ〔シクロプロパンー１・２ーインドリン
〕−３′−オン１．４４夕をピリジン１５Ｍに溶かし、
ｐートルエンスルホニルクロリド２．５８夕をピリジン
９の‘に溶かした溶液を加えて、２日間放置する。 反応液中に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を
水で２回、飽和食塩水で１回洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥する。酢酸エチルを蟹去して、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、１′−トシルー
１′日ースピロ〔シクロプロパンー１・２−インドリン
〕一３−オン２．５夕を得る。メタノールより再結晶す
る。融点１２５一１２６００。元素分析値 Ｃ，７日，
が０３として Ｃ日Ｎ 計算値 ６５．１７、４．８２、４．４７実測値 ６５
．３７、４．６４、４．３１実施例 ２８ アルゴンガスを通じながら５０％油性水素化ナトリウム
０．５７６夕と乾燥ジメチルスルホキシド１０私の混合
物を室温でかさまぜながら、１′日ースピロ〔シクロプ
ロパンー１・２ーインドリン〕−３′ーオン０．４７８
夕を乾燥ジメチルスルホキシド５の【に溶かした溶液を
加える。 室温で３０分間かきまぜたのち、２ージメチルアミノェ
チルクロリド塩酸塩０．８６５夕の乾燥ジメチルスルホ
キシド５の‘懸濁液を加えて、室温で３び分間、５ぴ○
で１時間かきまぜる。反応液中に氷水を加えて、クロロ
ホルム抽出し、抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。クロロホルムを蟹去して、残留物をエタノール
３０泌に溶かし、シュウ酸０．２７夕をエタノール３０
泌に溶かした溶液を加える。析出する結晶を炉敬し、エ
タノールとエチルエーテルで洗い、１′−（２−ジメチ
ルアミノヱチル）−１′Ｈ−スピロ〔シクロプロパン−
１・２′−インドリン〕−３′−オンのシュウ酸塩０．
７９５夕を得る。９５％水性エタノールより再結晶する
。 融点１８３ｑｏ（分解）。元素分析値 Ｃ，６日２Ｎ２
０５としてＣ日Ｎ 計算値 ５９．９９６．２９８．７５ 実測値 ５９．８３６．３５８．９６ 実施例 ２９ アルゴンガスを通じながら５０％油性水素化ナトリウム
１．１６夕と乾燥ジメチルスルホキシド２０の‘の混合
物を室温でかさまぜながら、１′Ｈ−スピロ〔シクロプ
ロパンー１・２−インドリン〕一３′ーオン１．２８夕
を乾燥ジメチルスルボキシド１０の‘に溶かした溶液を
加える。 室温で３０分間かきまぜたのち、２−ジエチルアミノエ
チルクロリド２．０７夕を加えて、室温で３時間かきま
ぜる。反応液中に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸酸
エチルを留去して、残留物をエタノール４０の‘に溶か
し、シュウ酸０．７２夕をエタノール４０叫に溶かした
溶液を加える。析出する結晶を炉取し、エタノールとエ
チルエーテルで洗い、１′−（２−ジェチルアミノエチ
ル）−１′日ースピロ〔シクロプロパンー１・２′ーイ
ンドリン〕−３′−オンのシュウ酸塩２．１４夕を得る
。エタノールより再結晶する。融点１５６００（分解）
。元素分析値 Ｃ，８日２４Ｎ２０５としてＣ日Ｎ 計算値 ６２．０５６．９４８．０４ 実測値 ６１．８２、６．９ふ８．０５ 実施例 ３０ アルゴンガスを通じながら５０％油性水素化ナトリウム
０．２１６夕と乾燥ジメチルスルホキシド１０叫の混合
物を室温でかきまぜながら、１′Ｈ−スピロ〔シクロプ
ロパン−１・２′ーインドリン〕一３′ーオン０．４７
８夕を乾燥ジメチルスルホキシド１０肌に溶かした溶液
を加える。 室温で２０分間、かきまぜたのち、２ークロロアセトピ
ベリジン０．５８２夕を乾燥ジメチルスルホキシド１０
泌に溶かした溶液を加えて、室温で１．現時間かきまぜ
る。反応液中に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチ
ルを鍵去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、１′日ースピロ〔シクロブロパン−
１・２′ーインドリン）−３′ーオンー１′ーアセトピ
ベリジド０．６３７夕を得る。ベンゼンより再結晶する
。融点１４８．５一１４９．５午０。元素分析値 Ｃ，
７日２ぶ２０２としてＣ日Ｎ 計算値 ７１．８０、７．０９ ９．８５実測値 ７１
．８９７．１ス９．８２ 実施例 ３１ アルゴンガスを通じながら、５０％油性水素化ナトリウ
ム０．２１６夕と乾燥ジメチルスルホキサィド１０凧‘
の混合物をかきまぜながら、１′Ｈ−スピロ〔シクロプ
ロパンー１・２−インドリン〕一３−オン０．４７８夕
を乾燥ジメチルスルホキシド５の‘に溶かした溶液を加
える。 この混合液を室温で２０分間かきまぜ、ついでイソブチ
ルブロマイド０．８２３夕を乾燥ジメチルホルムアミド
５の‘に溶解した溶液を加える。混合液を室温で６時間
かきまぜる。氷水を加え、クロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製すると、１′ーィソブチル−
１′日ースピロ〔シクロプロパンー１・２−インドリン
〕−３−オンが油状物として得られる。赤外線吸収スペ
クトル（液状フィルム） １６８５伽‐１（ケトン）、１６１５伽‐１（芳香族炭
化水素）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３中、胸）、
０．９０（二重線、細）、１．２０（一重線、』Ｈ）、
１．６−２．４（多重線、ＩＨ）、２．９２（二重線、
が）、６．６‐７．８（多重線、４Ｈ）参考例 １ ァソトラニル酸６８．６夕、炭酸ナトリウム１３２．２
夕、水４００机の混合液を室温で１時間かきまぜ、つぎ
に氷冷下Ｑーブロムーｙーブチロラクトン１０３．２夕
を滴下する。 氷冷下で５時間、室温で２４時間かきまぜたのち、塩酸
を加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを蟹去して、残留
物にエチルエーテルを加えて結晶化させ、析出する結晶
を炉取してＱ−〔（２−カルボキシフェニル）アミノ〕
−ッーブチロラクトンを得る。融点１９７一１９８。○
元素分析値 Ｃ，．日，．Ｎ０４として Ｃ日Ｎ 計算値 ５９．７２、５．０１、６．３３実測値 ５９
．３２、４．９９６．１８ 参考例 ２ 参考例１の方法においてアントラニル酸の代わりにＮ−
メチルアントラニル酸を反応させて、Ｑ一〔（２ーカル
ポキシフエニル）メチルアミ／〕一ｙ−ブチロラクトン
を得る。 融点１１２．５一１１４℃元素分析値 Ｃ，２日，３Ｎ
０４としてＣ日Ｎ 計算値 ６１．２７、５．５７、５．９６実測値 ６１
．３７、５．５９５．８５ 参考例 ３ 参考例１の方法においてアントラニル酸の代わりに５一
メトキシアントラニル酸を反応させて、Ｑ一〔（２−力
ルボキシー４ーメトキシフヱニル）アミノ〕−ｙーブチ
ロラクトンを得る。 融点２０６．５一２０８００（分解）。元素分析値 Ｃ
，２日，３ＮＱとして Ｃ日Ｎ 計算値 ５７．３１、５．２２、５．５８実測値 ５７
．２２、５．３７、５．５０参考例 ４ 参考例１の方法において、アントラニル酸の代わりに４
・５ージメトキシアントラニル酸を反応させて、Ｑ一〔
（２ーカルボキシー４・５−ジメトキシフエニル）アミ
ノ〕−ｙーブチロラクトンを得る。 融点２１４午○（分解）。元素分析値 Ｃ，３日，５Ｎ
０６として Ｃ日Ｎ 計算値 ５５．５１、５．３８４．９８ 実測値 ５５．５９５．３０、４．９７ 参考例 ５ Ｑ−（２ーカルボキシフエニル）アミノ〕一ｙーブチロ
ラクトン２．２２夕を無水トリフルオロ酢酸１ｏｗ上に
とかし、室温で４時間かきまぜる。 減圧で反応液を濃縮し、得られる残留物に無水酢酸２０
叫とトリェチルアミン４の‘を加えて油浴中１１５ｏｏ
で２ひげ間かきまぜる。反応液中に冷水を加えて、クロ
ロホルム抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
クロロホルムを蟹出して、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、４．５ージヒドロー１′
日ースピロ〔フラン一３（祖）・２−インドリン〕‐２
・３‐ジオンを得る。融点１３６．５−１３７．５℃。
元素分析値 Ｃ，．日９Ｎ０３として Ｃ日Ｎ 計算値 ６５．０２、４．４０６．８９ 実測値 ６４．６８４．３３６．８１ 参考例 ６ Ｑ一〔（２−力ルボキシフエニル）アミノ〕−ｙーブチ
ロラクトン６．６４夕、無水酢酸９０の‘、トリェチル
アミン１８の【の混合物を窒素ガスを通じながら１時間
加熱還流する。 減圧で濃縮し、残留物に氷水を加えて、析出する結晶を
炉取し、水でよく洗い、乾燥後、１′ーアセチルー４・
５ージヒドロー１′日ースピロ〔フラン−３（９Ｈ）・
２−インドリン〕−２・３ージオン６．７夕を得る。エ
タノールより再結晶する。融点１５９−１６０００。元
素分析値 Ｃ．３日，．Ｎ０４としてＣ日Ｎ 計算値 ６３．６７、４．５２、５．７１実測値 ６３
．７０４．４３５．６３ 参考例 ７ Ｑ一〔（２ーカルボキシフエニル）メチルアミノ〕−ｙ
−ブチロラクトン０．４７１夕、無水酢酸５舷、トリェ
チルアミン１泌の混合物を窒素ガスを通じながら３０分
間加熱還流する。 減圧で濃縮し、残留物に氷水を加えて、析出する結晶を
炉取し、水でよく洗い、乾燥後、４・５ージヒドロ−１
′ーメチル一１′Ｈ‐スピロ〔フラン‐３（細）・２′
‐インドリン〕一２・３ージオン０．３６３夕を得る。
エタノールより再結晶する。融点１８４一１８５ｏｏ。
元素分析値 Ｃ，２日，．Ｎ０３としてＣ日Ｎ 計算値 ６６．３ふ５．１ｕ６．４５ 実測値 ６６．３＆４．７１、６．３０ 参考例 ８ 参考例６の方法において、Ｑ一〔（２−カルボキシフエ
ニル）ーアミノ〕−ｙ−ブチロラクトンの代わりにＱ一
〔（２−カルポキシー４ーメトキシフェニル）アミノ〕
−ｙープチロラクトンを反応させて、１′−アセチルー
４・５−ジヒドロ−５ーメトキシー１′日ースピロ〔フ
ラン一３（細）・２‐インドリン〕‐２・３‐ジオンを
得る。 融点１３６−１３８００。元素分析値 Ｃ，４日，３Ｎ
Ｑとして Ｃ日Ｎ 計算値 ６１．０９４．７０５．０９ 実測値 ６１．１３４．６０４．９６ 参考例 ９ 参考例６の方法において、Ｑ−〔（２ーカルボキシフヱ
ニル）アミノ〕−ｙ−ブチロラクトンの代わりにＱ一〔
（２ーカルボキシー４・５ージメトキシフエニル）アミ
ノ〕一ｙーブチロラクトンを反応して、１′ーアセチル
−４・５−ジヒドロ−５・６ージメトキシー１′日ース
ピロ〔フラン一３（３Ｈ）・２−インドリン〕−２・３
−ジオンを得る。 融点２２６−２２８ｑ０。元素分析値 Ｃ，５日，５Ｎ
０６として Ｃ日Ｎ 計算値 ５９．０１、４．９う４．５９ 実測値 ５８．鰍〆 ４．７４４．５５ 参考例 １０ ４．５ージヒドローｒＨ−スピロ〔フラン−３（汎）・
２′‐インドリン〕‐２・３‐ジオン０．６１夕を９９
％ギ酸９の‘に溶かし、氷冷下、かきまぜながら無水酢
酸３の‘を加える。 氷袷下３０分間、室温で２時間かきまぜたのち、氷水を
加えて析出する結晶を炉取し、水洗後、得られた粗結晶
をェタ／ールより再結晶して、１′ーホルミルー４・５
−ジヒドロ‐１′Ｈ−スピロ〔フラン‐３（細）・２‐
インドリン〕−２・３ージオン０．４６１夕を得る。融
点１９８．５−２００．５℃。元素分析値 Ｃ，２日９
Ｎ０４として Ｃ日Ｎ 計算値 ６２．３４３．９２、６．０６ 実測値 ６２．５０３．８７、５．９６ 参考例 １１ ４・５−ジヒドロー１′Ｈ−スピロ〔フラン−３（班）
・２‐インドリン〕‐２・３‐ジオン０．６１夕、重炭
酸ナトリウム０．３７５夕、４ークロロベンゾイルクロ
リド１．０５夕、塩化亜鉛０．０１夕、クロロホルム１
０の‘の混合物を４時間加熱還流する。 （２時間後と３時間後塩化亜鉛０．０１夕を追加する。
）冷後反応液中に氷水を加えて、クロロホルムで抽出し
、抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１
′−（４ークロロベンゾイル）一４・５−ジヒドロ−ｒ
Ｈ−スピロ〔フラン‐３（細）・２‐インドリン〕‐２
・３‐ジオン０．８２９夕を得る。エタノールより再結
晶する。融点１５１一１５２．５ｑ○。元素分析値 Ｃ
，８日，２Ｎ０４ＣＩとしてＣ日Ｎ計算値 ６３．２０
３．５４、４．１０ 実測値 ６３．３１、３．５０４．０６ 参考例 １２ １′−アセチルー４・５ージヒドロー１′日ースピロ〔
フラン‐３（が）・２′−インドリン〕‐２・３−ジオ
ン４．９１夕をアセトニトリル５０の【に溶かし、塩素
の３．７％Ｗ／Ｖ）アセトニトリル溶液８０羽を氷冷下
滴下する。 氷冷下で２時間、室温で１６時間かきまぜたのち、減圧
で濃縮し、得られる残留物をエタノールより再結晶して
、１′−アセチルー５−クロル−４・５−ジヒドロー１
′日ースピロ〔フラン‐３（汎）・２‐インドリン〕‐
２・３−ジオンを得る。融点１７８．５−１８０℃。元
素分析値 Ｃ，３日，ぶ０４ＣＩとしてＣ日Ｎ ・ 計算値 ５５．８３３．６０、５．０１ 実測値 ５５．９３３．４９５．０３ 参考例 １３ 参考例１の方法において、アントラニル酸の代わり‘こ
５ーメチルアントラニル酸を反応させて、Ｑ一〔（２ー
カルボキシ−４ーメチルフエニル）ァミノ〕−ｙーブチ
ロラクトンを得る。 融点１９９一２００午０。元素分析値 Ｃ．２日，３Ｎ
０４として Ｃ日Ｎ 計算値 ６１．２７、５．５７、５．９６実測値 ６１
．１３５．６１、５．９９ 参考例 １４ 参考例６の方法において、Ｑ−〔（２−カルボキシフヱ
ニル）アミノ〕一ｙ−ブチロラクトンの代りにＱ−〔（
２ーカルポキシー４ーメチルフヱニル）アミノ〕−ｙ−
ブチロラクトンを反応させて、１′−アセチルー４・５
ージヒドロ−５′−メチル−１′Ｈ−スピロ〔フラン一
３（３Ｈ）・２−インドリン〕−２・３′ージオンを得
る。 融点１７６一１７７０○。元素分析値 Ｃ，４日，３Ｎ
０４として Ｃ日Ｎ 計算値 ６４．８０５．０５５．４０ 実測値 ６４．６０４．９５５．４３ 参考例 １５ Ｑ一〔（２−力ルボキシフエニル）アミノ〕一ｙーブチ
ロラクトン６．６４夕、無水プロピオン酸２５夕、トリ
ェチルアミン１０叫の混合物をアルゴンガスを通じなが
ら、１４０ｏｏで１時間かきまぜる。 反応液中に氷水を加えて、クロロホルムで抽出し、抽出
液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホル
ムを留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製して、４・５ージヒドロ−１′ープロピオ
ニル−１′日ースピロ〔フラン−３（９Ｈ）・２−イン
ドリン〕一２・３ージオン６．３４夕を得る。エタノー
ルより再結晶する。融点１４０−１４１００。元素分析
値 Ｃ，４日，３Ｎ０４として Ｃ日Ｎ 計算値 ６４．８０５．０ふ ５．４０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なつて水素
   原子、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ
   基を、Ｚは（１）水素原子、（２）低級アルコキシ基で
   置換されたフエニル基、ハロゲンで置換されたベンゾイ
   ル基、水酸基、−ＣＯＮ（ＣＨ＿２）＿ｍ〔式中、ｍは
   ４〜６の整数を示す〕で表わされるカルバモイル基また
   はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級
   アルキル基、（３）Ｒ＾３ＣＯ−（式中、Ｒ＾３は水素
   原子、ジ低級アルキルアミノ基または−Ｎ（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ〔式中、ｎは４〜６の整数を示す〕で示される置換
   アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級
   アルコキシ基またはハロゲンで置換されたフエニル基を
   示す）、（４）Ｒ＾４ＳＯ＿２−（式中、Ｒ＾４は低級
   アルキル基または低級アルキル基で置換されたフエニル
   基を示す）あるいは（５）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ を表わす（式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６は 同一または異なつて水素原子または低級アルキル基を示
   す）〕で示されるスピロ〔シクロプロパン−１・２′−
   インドリン〕−３′−オン類及びその非毒性塩。