JPS6032633B2 - 新規イソキノリン誘導体及びこの誘導体を含有する心臓機能不全治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ８−受容器遮断作用を行なう一連の物質、即ち３−受容
器を刺激せずに、これを抑制する物質は公知である。

しかしこれらの化合物は、そのＢ−遮断作用が器官に対
し特異的でないか又はその相溶性が最適ではなくもしく
は治療有効量と毒性容量との間の差（袷療価係数）は非
常に大きいとはいえないという欠点を有する。本発明の
目的は一般式： 〔式中Ｒ，は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は水
素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子又
はメトキシ基を表わしかつＲ４はィソプロピル基又はに
ｒｔーブチル基を表わす〕の新規インキノリン議導体並
びに生理学的に許容される酸とのその塩に関する。

更に本発明の目的は一般式１の新規インキノリン誘導体
又は生理学的に許容される酸とのその塩を含有する心臓
機能不全治療剤である。

本発明による１式の化合物の製造は、式ロ：〔式中Ｒ，
，Ｒ２及びＲ３は前記ものを表わしかつＲ４は基又は日
脚一ＣＨ２−ＣＨＯＨ −〔式中日ａｌはハロゲン原子を表わす）である〕の化
合物を一般式Ｒ４ＮＨ２〔式中Ｒ４は前記のものを表わ
す〕のアミンと反応させかつそのようにして得られた化
合物を場合により生理学的に許容される酸によりその塩
に変換して行なう。

この反応は、溶剤の存在又は不存在で実施することがで
きる。

例えば、適当な溶剤は鍵級アルコール、殊にィソプロパ
ノールである。反応は有利にも溶剤の沸点で実施するが
、室温で実施することもできる。本発明による新規物質
を製造する際の原料物質として有用である。

従釆未公知のェポキシー及びクロルヒドリン−化合物は
公知方法で相応するインキノリン誘導体をェピクロルヒ
ドリンと反応させることにより製造することができる。
本発明による新規化合物はそのままで又は生理学的に許
容される酸とその塩の形で適用することができる。

例えば、適当な酸は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、マロン酸
、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ジアミドスルホ
ン酸、粘液酸及びマレィン酸である。本発明による新規
化合物は、高い８−受容器遮断作用及び低い毒性により
優れている。

このＢ−受容器遮断有効作用は心、血管系及び気管支系
の８一受容器で確認することができる。若干の新規化合
物は、特に心の８−受容器を遮断し、これは心臓機能不
全に対し使用するのに好適であるように思われる。特に
心に対する８−受容器遮断有効作用は血管系と比較する
際にモルモットで、ＥＫＧを測定するかもしくは血圧、
を測定することにより確認した〔Ｊ．Ｒ．Ｃ．舷；ｒｄ
及びＪ．Ｌｉｎｎｅｌｌ共著、‘‘ジャーナル・オブ・
ファーマシー・エンド・ファーマコロジ−”（Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．）第＊２４葦、８８０〜８８
５頁（１９７２年）並びに日．Ｒ．及びＭ．ＡＣｏｍｍ
ａぬｔｏ共著、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
エンド・エクスベリメンタル・テラビユーテツクス”（
Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅ×ｐ．Ｔｈｅｒ．）１８５巻
、３９５〜４０５頁（１９７３手）参照〕。気管支拡張
作用系薬剤に対する作用効果の試験にはモルモットの気
管支系でィソプレナリン作用の抑制を利用する〔日．Ｋ
ｏｎｚｅｔｔ，日．及びＲ．Ｒｏｓｓｌｅｒ共著，“ア
ーチプ・フユア・エクスベリメンテレ・パトロギー・ウ
ント・ファーマコロギー”（Ａｒｃｈ．ｅｘｐ．Ｐａｔ
ｈ．Ｐｈａｍａｋ．）、第１９５巻、７１〜７４頁（１
９４０年）参照〕。試験に次の物質を使用した： ２ーアセチル−１，２，３，４ーテトラヒドロ−６一（
２ーヒドロキシ−３ーイソプロピルアミノープロポキシ
）ーイソキノリン（Ａ）、２ーアセチル−１，２，３，
４ーテトラヒドロー６一（２ーヒドロキシー３−イソプ
ロピルアミノープロポキシ）一７−〆トキシーイソキノ
リン（Ｂ）、２ーホルミルー１，２，３，４ーテトラヒ
ドロー５一（２ーヒドロキシ−３ーイソプロピルアミノ
ープロポキシ）ーイソキノリン（Ｃ）、２ーホルミル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−５一（２ーヒドロキシ
ー３一ｔｅｎーブチルアミノープロポキシ）ーィソキノ
リン（Ｄ）。

対照物質としてプリンドロール（Ｅ）、プロペラノロー
ル（Ｆ）、プラクトロール（Ｇ）と使用する。第１表に
Ａ，Ｂ及びＦに関し実験的に確定した静脈内用量を掲載
する：制限用量（′Ｏ）、最高許容用量（血管）、ＥＤ
（気管支系）第１表 ＡのＬＤ５０ニ１３０の９／ｋ９ ＢのＬＤ５０：１００ｍｃ／ｋ９ 制限用量（′Ｄ）：ィソプレナリンは麻酔処置したモル
モットに静脈内投与した後で瀕椿症を誘発する。

正常なモルモットの心棒数は約３００回／分である。

ィソプレナリン０．１山ｇ／ｋ９を静脈内に投与後、心
椿数は滋．７回／分だけ上昇して、３３８．７回／分と
なる。更に同じ動物にそれぞれ３分間隔でィソプレナリ
ン１．０ムｇ／ｋ９、１０山ｇ／ｋ９及び１００一ｇ／
ｋ９を静脈内投与すると心棒数はそれぞれ３４８．５回
／分、４４６回／分及び５０９国／分に上昇する。

ィソプレナｌｊンの最初の３回の投与、つまり０．１山
ｇ／ｋ９、１．０山ｇ／ｋｇ及び１０仏ｇ／ｋ９の投与
により上昇した心棒数を１００回／分に“制限する”た
めの作用物質の用量を表わす。最高許容用量（血管）：
モルモットに、血管もしくは血圧の反応が確認されるま
でに投与することのできる用量を表わす。

ＥＤ（気管支系）：ＥＤ５ｏを表わす。

この表から、これらの物質に関して次の有効作用比が明
らかである：第２表 ＡおよびＢに関する割合から、対照化合物について測定
したそれよりも著しく有利であることが明らかである。

これは特に心−と気管支有効作用量と比に該当し、つま
り、心有効作用量の投与により気管支系に対する不利な
影響は生じない。第３表に、公知のＢ−受容器遮断剤と
比較して、新規物質の優れている治療範囲を示す。第１
欄の数値は第１表のそれら、制限用量（′Ｏ）に相応す
るが、一般に数値は低い。それというのも動物をレセル
ピンで前処置したからである。毒性試験は、白鼠を使っ
て静脈内投与で行った。得られた数値は第０欄に記載し
た。第３表 第３表から、Ｃ及びＤの作用は高く、毒性が低い、つま
り対照化合物Ｅ，Ｆ及びＧに比較して著しく有利な治療
範囲、つまり有効量と篭性用量との有利な関係を有する
ことが明らかである。

これは新規化合物に関してはＬＤ５ｏ：制限用量（′Ｄ
）の比は約８００〜３０００を上廻るまでであり、これ
に対し対照化合物に関しては約３０から約３００を上廻
るまでである。新規化合物の適用分野としては、心臓機
能不全、例えば頬博ないいま心陣冗進、頻犠牲の心博周
期障害、期外収縮、狭Ｄ症、機熊冗造に伴なう心臓障害
等が該当する。

投与形としては、錠剤、カプセル剤及び経口的又は非経
口的に投与可能な溶液が適当である。用量は１人及び１
日当り経口投与する際には約１〜２００の９、静脈内投
与する際には約０．１〜２０の９である。従来記載され
ていない原料物質の製造： Ａ Ｎ−アシルーィソキノリン議導体 ａ１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシーイ
ソキノリンーヒドロブロミド４６．雌、融点１８５．５
〜１８６午○（エタノール）が得られる。

同様にして、２ーホルミルー１，２，３，４ーテトラヒ
ドロー６ーヒドロキシー７ーメトキシーィソキノリン、
融点１７２．５〜１７４ｑｏが得られる。

ｂ 塩化メチレン３００必中の１，２，３，４ーテトラ
ヒド。一６ーヒドロキシーイソキノリンーヒドロブロミ
ド５７．６ｇ、無水酢酸ナトリウム２２．６ｇ及び無水
酢酸７６．６ｇの混合物を１時間還流沸騰させる。水３
００私を加え、有機相を分離しかつ水相を塩化メチレン
で再度抽出する。塩化メチレン抽出物の蒸発濃縮後、残
澄を稀カセィソーダ中に溶かし、「沸騰水浴上３雌ふ間
凝拝しかつ反応生成物を二酸化炭素の導入により沈殿さ
せる。吸引猿取した物質をエタノールから再結晶させる
。２−アセチルー１，２，３，４−テトラヒドロー６ー
ヒドロキシーイソキノリン４３．滋、融点１３５〜１３
６℃（エタノール／ジイソプロピルエーテル）が得られ
る。

同様にして、２−アセチルー１，２，３，４ーテトラヒ
ドロー６ーヒドロキシ−１−メチルーィソキノリン、融
点１６１〜１６が○が得られる。

ｃ１，２，３，４ーテトラヒドロー６−ヒドロキシ−７
ーメトキシーイソキノリンーヒドロクロリド８６．３ｇ
、炭酸カリウム１紙．滋、塩‐化メチレン６００の【及
び水４８０奴の混合物に塩化プロピオニル５５．舵を室
温で１時間で滴下する。

更に１報時間後燈拝し、有機相を分離しかつ水相を塩化
メチレンで２回抽出する。塩化メチレン抽出物を乾燥し
かつ蒸発濃縮する。１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ヒドロキシー７ーメトキシ−２ープロピオニルーイソ
キノリン６５．鍵、融点１１６〜１１が０（酢酸エチル
ェステルノジィソプロピェーテル）が得られる。

ｄ ５ーベンジルオキシ−１，２，３，４ーテトラヒド
ロー６ーメトキシーイソキノリン−ヒドロクロリド１２
２．総、蟻酸１４０舷及びホルムアミド７００の‘を２
．虫時間還流加熱する。

その後、氷２ｋ９上に注ぎかつ塩化メチレンで抽出する
。塩化メチレン溶液を減圧下に蒸発乾固した後で、残澄
をメタノール／水から再結晶させる。５ーベンジルオキ
シ−２−ホルミルー１，２，３，４ーテトラヒドロ−６
ーメトキシーィソキノリン１０２．滋、融点１１７．５
〜１１８．５ｏｏが得られる。

５ーベンジルオキシ−２ーホルミルー１，２，３，４−
テトラヒドロー６−〆トキシーィソキノリン８９．礎を
氷酢酸４５０の‘中に熔解しかつ５％ーパラジゥム／木
炭４．５ｇの存在で室温及び常圧で水素添加する。

水素吸収の終結後に触媒から吸引櫨取しかつ減圧下に蒸
発乾固する。残湾をエタノールから再結晶することによ
り２−ホルミルー１，２，３，４−テトラヒドロ−５ー
ヒドロキシー６ーメトキシーィソキノリン５７．彼、融
点１７２．５〜１ね．５００力乳得られる。同様にして
、２−ホルミルー１，２’３’４−テトラヒドロー６ー
ヒドロキシー７ーメトキシー１−メチルーィソキノリン
、融点１７５〜１７６００が得られる。

ｃ ５ーベンジルオキシー１，２，３，４ーテトラヒド
ロー６ーメトキシーイソキノリンーヒドロクロリド１２
２．滋、酢酸ナトリウム３６．１ｇ、無水酢酸８１．７
ｇ及び塩化メチレン５００の‘から成る混合物を１時間
沸騰加熱時に磯拝する。

冷却後、水５００机を加え、有機相を分離し、減圧下に
蒸発乾固する。２−アセチルー５−ペンジルオキシー１
，２，３，４ーテトラヒドロ−６ーメトキシーイソキノ
リン９９．斑、融点９４〜９５０Ｃ（酢酸エチルェステ
ル／ジィソプロピルェーテル）が得られる。

これからｄと同様にして２−アセチルー１，２，３，４
−テトラヒドロ−５ーヒドロキシー６ーメトキシーイソ
キノリン、融点１８６〜１８７．ｙｏが得られる。

Ｂ（３ークロルー２−ヒドロキシーブロポキシ）−及び
（２，３一ェポキシープロポキシ）−Ｎ−アシルーィソ
キノリソ一義導体ａ ２−ホルミル−１，２，３，４ー
テトラヒドロー６ーヒドロキシーイソキノリン２６．６
ｇ及びェピクロルヒドリン４２．強から成る混合物に水
９０泌中の水酸化ナトリウム６．腿の溶液を６０℃で１
時間で滴放する。

反応混合物を更に１時間この温度に保持し、冷却させか
つ数回塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾
燥した有機相を蒸発濃縮しかつ磯澄をジェチルェーテル
で擦る。６−（２，３一ェポキシープロポキシ）一２ー
ホルミルー１，２，３，４−テトラヒドローイソキノリ
ン２９．雌、融点７８〜７９ｑ０（酢酸エチルェステル
／ジェチルェーテル）が得られる。

０ 同様にして次のものが得られる：２−アセチル
ー６一（２，３一エポキシープロポキシ）一１，２，３
，４ーテトラヒドローイソキノリン、融点６９〜７０３
０（酢酸エチルエステル／ジエチルエーテル）。

５ ６−（２，３−エポキシープロポキシ）−２−ホ
ルミルー１，２，３，４ーテトラヒドロ−７ーメトキシ
ーィソキノリン、融点１２１〜１２１．ｙｏ（酢酸エチ
ルェステル）。

２ーアセチルー６一（２，３ーエポキシーｏ プロポキ
シ）−１，２，３，４ーテトラヒドロー７ーメトキシー
ィソキノリン、融点１１１〜１１２０（酢酸エチルェス
テル／ジィソプロピルエーテル）。

６一（２，３一エポキシープロポキシ）−夕 １，２，
３，４ーテトラヒド。

一７−メトキシ−２ープロピオニルーイソキノリン、融
点６７〜母子○（ジヱチルエーテル）。２ーアセチル−
６一（２，３一エポキシープロポキシ）−１，２，３，
４ーテトラヒド０ ローメトキシ−１−メチルーイソ
キ／リソ融点１２４ｑｏ（酢酸エチルェステル／ジィソ
プロビルエーテル）。

２ーホルミル−５一（２，３一エポキシープロポキシ）
一１，２，３，４ーテトラヒドロー６ーメトキシーイソ
キノリン、融点６７〜聡℃（ジエチルエーテル）。

２−アセチルー５一（２，３−エポキシ −、プロポキシ）一１，２，３，４−テトラヒドロー６
ーメトキシーィソキノリン、融点８６．５〜８７０（酢
酸エチルェステル／ジイソプロピルエーテル）。

２ーアセチルー６一（２，３ーエポキシ−ブロポキシ）
一１，２，３，４ーテトラヒドロー７ーメトキシー１ー
メチルーイソキノリン、融点１１９〜１２３午○（酢酸
ェェチルェステル／ジイソプロピルエーテル）。

２ーアセチルー７一（２，３ーエポキシ−プロポキシ）
一１，２，３，４ーテトラヒドローィソキノリン、融点
８０．５〜８２０（酢酸エチルエステル／ジイソプロピ
ルエーテル）。

ｂ ２−アセチルー１，２，３，４ーテトラヒドロー６
−ヒドロキシ−７ーメトキシーイソキノリン２２．１ｇ
、ェピクロルヒドリン２７．礎及びピベリジン０．２の
‘から成る混合物を１００℃で１斑時間渡洋下に反応さ
せる。減圧下に蒸発乾固した後で残溝をクロロホルム７
５の【中に取り、塩化水素を導入しかつ改めて黍発乾団
する。得られた２ーアセチルー６−（３ークロル−２−
ヒドロキシープロポキシ）一１，２，３，４ーテトラヒ
ドロ−７−メトキシ−インキノリンを精製せずに更に処
理する。

ｃ ２ーホルミル−１，２，３，４ーテトラヒドロ−５
ーヒドロキシーイソキノリン５３．２ｇ及びェピクロル
ヒドリン８３．３ｇから成る混合物に水１８物上中の水
酸化ナトリウム１３．６ｇの溶液を６０ｏｏで１時間で
滴加する。

反応混合物を尚１時間この温度に保持し、冷却させかつ
数回塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥
した有機相を蒸発濃縮しかつ残澄をカラムクロマトグラ
フイーにより合湿珪酸ゲル（水１１．５％）を介して精
製する。クロロホルム／酢酸エチルェステル（３０：１
）の混合物で溶離しかつ蒸発濃縮することにより５−（
２，３一エポキシープロポキシ）一２ーホルミルー１，
２，３，４ーテトラヒドローイソキノリン５９．７ｇが
無色油状物として得られる。同様にして次のものが得ら
れる： ２−アセチルー５一（２，３ーエポキシ−プロボキシ）
一１，２，３，４ーテトラヒドローィソキノリン（無色
油状物）。

２ーアセチルー６一（２，３−エポキシ−プロポキシ）
一１，２，３，４ーテトラヒドロー１一メチルーィソキ
ノリン（無色油状物）。

２ーホルミルー６一（２，３−エポキシーブロポキシ）
−１，２，３，４−テトラヒドロー７−メトキシー１ー
メチルーイソキノリン、融点１０１〜１０２．ｙｏ（酢
酸エチルェステル／ジエチルエーテル）。

２ーホルミルー８−（２，３一エポキシープロポキシ）
−１，２，３，４ーテトラヒドロー７ーメトキシーィソ
キノリン、融点７３〜７４ｑｏ（酢酸エチルェステルノ
ジィソプロピルエーテル）。

２ーアセチル−８−（２，３一エポキシープロポキシ）
一１，２，３，４ーテトラヒドロー７ーメトキシーィソ
キノリン（無色油状物）。

次に本発明を実施例につき詳説する。

例１ ２ーアセチルー６−（２，３−エポキシープロポキシ）
−１，２，３，−４−テトラヒドローイソキノリン２４
．７ｇ及び第三ブチルアミン７３．１ｇから成る混合物
を７幼時間沸騰還流下に保持する。

減圧下に蒸発乾間しかつ残澄をジェチルェーテル中に取
る。冷却及び吸引櫨過後に、２−アセチル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−６−（２−ヒドロキシー３−ｔｅ
れ−ブチルアミノーブロボキシ）ーイソキノリン２５．
１ｇ、融点７４〜７５００（酢酸エチルェステル／ジエ
チルェーテル）が得られる。同様にして次のものが得ら
れる： ２ーアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロー６一（
２ーヒドロキシー３一にｒｔープチルアミノープロポキ
シ）一７ーメトキシーイソキノリン、融点９７〜９がｏ
（酢酸エチルェステル／ジィソプロピルェーテル）、収
率：理論量の８５％。

２ーホルミル−１，２，３，４ーテトラヒドロ−５一（
２ーヒドロキシ−３一にｒｔ−ブチルアミノープロポキ
シ）一６−メトキシーイソキノリン、融点６７〜６８ｑ
０（ジェチルェーテル／ジィソプロピルェーテル）、収
率：理論量の８５％。

２−アセチルー１，２，３，４ーテトラヒドロー５−（
２−ヒドロキシー３一にｒｔ−ブチルアミノーブロポキ
シ）−６−メトキシーイソキノリン、融点５７〜５８０
０、収率：理論量の５５％。

２ーホルミルー１，２，３，４−テトラヒドロー６一（
２ーヒドロキシ−３一にｒｔーブチルアミノープロポキ
シ）一７−メトキシー１−メチルーィソキノリン、融点
１３３．５〜１３５．５午○（酢酸エチルェステル／ジ
ィソプロピルェーテル）、収率：理論量の８０％。

２ーアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（
２−ヒドロキシ−３一にｒｔ−ブチルアミノープロポキ
シ）一７ーメトキシー１一メチルーイソキノリン、融点
７７〜７８℃（ジェチルェー７ル）、収率：理論量の４
０％。

２−アセチルー１，２，３，４ーテトラヒドロー７一（
２ーヒドロキシー３一にｒｔ−ブチルアミノープロポキ
シ）−インキノリン、融点総〜８９．５℃（酢酸エチル
ェステル／ジィソプロピルヱーブル）、収率：理論量の
９８％。

２−ホルミル−１，２，３，４ーテトラヒドロー６一（
２−ヒドロキシー３一にｒｔープチルアミノープロポキ
シ）−７ーメトキシーイソキノリン、融点１１４．５〜
１１５．５００（酢酸エチルェステル／ジェチルェーテ
ル）、収率：理論量の８７％。

２ーアセチル−１，２，３，４ーテトラヒドロ−６−（
２−ヒドロキシー３ーイソプロピルアミノープロポキシ
）一７ーメトキシーイソキノリン、融点９０〜９１℃（
酢酸エチルヱステルノジェチルェーテル）、収率：理論
量の９０％。

１，２，３，４ーテトラヒドロ−６一（２ーヒドロキシ
ー３ーイソプロピルアミノープロポキシ）一７ーメトキ
シー２ープロピオニルーイソキノリン、融点８０〜８０
．５ｑＣ（酢酸エチルェステル／ジェチルヱーテル）、
収率：理論量の９４％。

２ーアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロー５一（
２−ヒドロキシー３−イソプロピルアミノープロポキシ
）ーィソキノリン、融点９２〜９３℃（酢酸エチルェス
テルノジィソプｏピルェーブル）、収率：理論量の９３
％。

２−アセチルー１，２，３，４ーテトラヒドロ−５−（
２−ヒドロキシー３−企てｔ−ブチルアミノープロポキ
シ）ーィソキノリン、融点９９〜１００℃（酢酸エチル
ェステル／へキサン）、収率：理論量の８６％。

２−ホルミル−１，２，３，４ーテトラヒドロー５一（
２−ヒドロキシー３ーイソプロピルアミノープロポキシ
）−６ーメトキシーイソキノリン、融点９２〜９２．５
ｏｏ（酢酸エチルェステル／ジヱチルェーテル）、収率
：理論量の９３％。

２−アセチルー１，２，３，４ーテトラヒドロ−６−（
２ーヒドロキシー３−イソプロピルアミノープロポキシ
）一１一メチルーイソキノリン、融点９９〜１００℃（
酢酸エチルェステルノジィソプロピルェーテル）、収率
：理論量の４１％。

２ーホルミルー１，２，３，４ーテトラヒドロー６一（
２ーヒドロキシー３ーイソプロピルアミノープロポキシ
）一７−メトキシー１−メチルーィソキノリン、融点１
１０〜１１１℃（酢酸エチルェステル／へキサン）、収
率：理論量の６４％。

例２６−（２，３一エポキシープロポキシ）−２−ホル
ミルー１，２，３，４ーテトラヒドローイソキノリン２
３．滋及び第三ブチルァミン７３．１奴１ら成る混合物
を例１と同様に反応させる。

その際に粗製塩基が無色の油状物として得られる。中性
の粘液酸塩に変換するに当り、残澄を１の音量のエタノ
ール中で当量の粘液酸１０．舷と共に還流下に３０分間
加熱する。冷却後に、２ーホルミル−１，２，３，４ー
テトラヒドロー６一（２ーヒドロキシー３一にｒｔ−ブ
チルアミノープロポキシ）ーイソキノリンー粘液酸塩３
４．後、融点１７３〜１７４．５℃（水性メタノールノ
ジェチルェーテル）が得られる。同様にして次のものが
得られる：１，２，３，４ーテトラヒドロー６一（２ー
ヒドロキシー３−ｔｅｎープチルアミノープロポキシ）
−７−メトキシー２ープロピオニルーイソキノリン−粘
液酸塩、融点１６７〜１６８００（分解）（水／アセト
ン）、収率：理論量の９１％。

２ーホルミルー１，２，３，４ーテトラヒドロー５一（
２−ヒドロキシ−３一にｒｔーブチルアミノープロポキ
シ）ーィソキノリン−粘液酸塩、融点２１５〜２１がｏ
（分解）（水／アセトン）、収率：理論量の９３％。

２ーホルミルー１，２，３，４−テトラヒドロー８一（
２ーヒドロキシー３一把ｒｔ−ブチルアミノープロポキ
シ）一７ーメトキシーイソキノリンー粘液酸塩、融点２
０１〜２０２℃（分解）（水／アセトン）、収率：理論
量の私％。

２ーアセチルー１，２，３，４−テトラヒドロ−８一（
２ーヒドロキシ−３一にｒｔーブチルアミノープロポキ
シ）一７ーメトキシーイソキノリン−粘液酸塩、融点１
８ぞ○（分解）（水性メタノール／エーテル）、収率：
理論量の４３％。

例３ ６一（２，３−エポキシープロポキシ）−２ーホルミル
−１，２，３，４ーテトラヒドローイソキノリン２３．
総をイソプロパノール１００地中のイソプロピルアミノ
５９．１ｇと５時間沸騰還流下に保持する。

それを蒸発濃縮しかつ残澄をジェチルェーテル１５０の
上で擦る。２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６一（２ーヒドロキシ−３−イソプロピルアミノー
プロポキシ）−インキノリン２７．雛、融点５６．５〜
斑℃が得られる。この塩酸塩はィソプロパノール中の塩
基の溶液にエタノール性塩酸を加えかつ酢酸エチルェス
テルを添加するとにより得られる、融点１４７〜１４８
０○。同様にして次のものが得られる： ２ーアセチル−１，２，３，４ーテトラヒドロー６一（
２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ
）ーィソキノリン、融点７５〜７がｏ（酢酸エチルェス
テル／ジェチルェーテル）、収率：理論量の７９％、融
点（塩酸塩）１２０〜１２１℃。

２ーホルミルー１，２，３，４−テトラヒドロー６−（
２ーヒドロキシ−３ーイソプロピルアミノープロポキシ
）−７ーメトキシーイソキノリン、融点１００〜１０１
℃（酢酸エチルェステル／ジィソプロピルェーテル）、
収率：理論量の９７％。

２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロー６一（
２ーヒドロキシ−３ーイソプロピルアミノープロポキシ
）一７−メトキシ−１−メチル−インキノリン、融点１
２３．５〜１２４．５００（酢酸エチルェステル／ジィ
ソプロピルェーテル）、収率：理論量の８９％。

２−ホルミル−１，２，３，４ーテトラヒドロー５一（
２ーヒドロキシー３ーイソプロピルアミノープロポキシ
）ーィソキノリン、融点５０〜５１ｑｏ（ジェチルェー
テル）、収率：理論量の７７％。

融点（粘液酸塩）１０４〜１０５℃（メタノールノジェ
チルエーテル）。例４ Ｂｂにより得られた生成物をィソプロピルアミン５９．
１ｇ及びメタノール１００奴とオートクレープ中で１０
０３０で１０時間加熱する。

減圧下に蒸発乾固した後で、残櫨をジェチルェーテルで
擦る。粗製生成物を酢酸エチルェステル／ジェチルェー
テルから再結晶させた後で、２−アセチル−１，２，３
，４ーテトラヒドロー６−（２ーヒドロキシー３ーイソ
プロピルアミノープロポキシ）−７−〆トキシーィソキ
ノリン８．９低融点８９〜９０こ０が得られる。例５ 錠剤圧搾機で常法により次の粗製の錠剤を圧搾する：２
−アセチルー１，２，３，４−テト ラヒドロー６一（２ーヒドロキシ−３ ーイソプロピルアミノープロポキシ） ーイソキノリン ２０．００
ｍｏトウモロコシ澱粉 １００．０
０の９ゼラチン
９．００の２乳 糖
３０．００雌タルク
１５．００の９アヱｏシル（蛇ｒｏｓｉｌ■）
１，５の９（限外頭徴的に微細な分散状
態の化学的に純粋な珪酸） 馬鈴薯澱粉（６％−糊として） ４．５０のｏ
例６常法で次の組成の糖衣錠を製造する： ２−ホルミル−１，２，３，４−テト ラヒドロー５−（２−ヒドロキシー３ ーイソプロピルアミノープロポキシ） −インキノリン ２．００
のｏ賦形剤 ５０．０
０の９甘味剤 ４０．０
０倣賦形剤はトウモロコシ澱粉９部、乳糖３部及びルビ
スコール（Ｌｕｖｉｓｋｏｌ■）ＶＡ６４〔ビニルピロ
リドン／酢酸ビニル−英重合体（６０：４０）、“Ｐｈ
ａｒｍ．ｌｎｄ．”、第１９６２蓋、５８６頁参照〕１
部から成る。

甘味剤はショ糖５部、トウモロコシ澱粉２部、炭酸カル
シウム２部及びタルク１部から成る。このように製造し
た糖衣錠に引続いて胃液耐性被覆を施す。例７２ーアセ
チル−１，２，３，４ーテトラヒドロ−６一（２−ヒド
ロキシー３ーイソプロピルアミノープロポキシ）−７ー
メトキシーイソキノリン５．０ｇを水２．０〆中に溶か
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ＿
   ２は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＿３は水
   素原子又はメトキシ基を表わしかつＲ＿４はイソプロピ
   ル基又はｔｅｒｔ−ブチル基を表わす〕のイソキノリン
   誘導体並びに生理学的に許容される酸によるその塩。 ２ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   −（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プ
   ロポキシ）−イソキノリンである特許請求の範囲第１項
   記載の新規イソキノリン誘導体。 ３ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   −（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポ
   キシ）−イソキノリンである特許請求の範囲第１項記載
   の新規イソキノリン誘導体。 ４ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   −（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポ
   キシ）−イソキノリンである特許請求の範囲第１項記載
   の新規イソキノリン誘導体。 ５ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   −（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プ
   ロポキシ）−イソキノリンである特許請求の範囲第１項
   記載の新規イソキノリン誘導体。 ６ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   −（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポ
   キシ）−７−メトキシ−イソキノリンである特許請求の
   範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 ７ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   −（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プ
   ロポキシ）−７−メトキシ−イソキノリンである特許請
   求の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 ８ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   −（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポ
   キシ）−７−メトキシ−イソキノリンである特許請求の
   範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 ９ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   −（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プ
   ロポキシ）−７−メトキシ−イソキノリンである特許請
   求の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 １０ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−（２−ヒド
   ロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−７−
   メトキシ−２−プロピオニル−イソキノリンである特許
   請求の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 １１ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−（２−ヒド
   ロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロポキシ）−
   ７−メトキシ−２−プロピオニル−イソキノリンである
   特許請求の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 １２ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ６−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
   ポキシ）−７−メトキシ−１−メチル−イソキノリンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導
   体。１３ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒド
   ロ−５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−
   プロポキシ）−イソキノリンである特許請求の範囲第１
   項記載の新規イソキノリン誘導体。 １４ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ５−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−イソキノリンである特許請求の範囲第１
   項記載の新規イソキノリン誘導体。 １５ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
   ポキシ）−イソキノリンである特許請求の範囲第１項記
   載の新規イソキノリン誘導体。 １６ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ５−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−イソキノリンである特許請求の範囲第１
   項記載の新規イソキノリン誘導体。 １７ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
   ポキシ）−６−メトキシ−イソキノリンである特許請求
   の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 １８ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ５−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−６−メトキシ−イソキノリンである特許
   請求の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 １９ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ５−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−６−メトキシ−イソキノリンである特許
   請求の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 ２０ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ６−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
   ポキシ）−１−メチル−イソキノリンである特許請求の
   範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 ２１ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ６−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
   ポキシ）−７−メトキシ−１−メチル−イソキノリンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導
   体。 ２２ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ６−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−７−メトキシ−１−メチル−イソキノリ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の新規イソキノリン
   誘導体。 ２３ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ６−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−７−メトキシ−１−メチル−イソキノリ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の新規イソキノリン
   誘導体。 ２４ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ７−（７−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−イソキノリンである特許請求の範囲第１
   項記載の新規イソキノリン誘導体。 ２５ ２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ８−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−７−メトキシ−イソキノリンである特許
   請求の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 ２６ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ８−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−７−メトキシ−イソキノリンである特許
   請求の範囲第１項記載の新規イソキノリン誘導体。 ２７ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子を表わし、Ｒ＿２は水素原子
   ／又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＿３は水素原子又は
   メトキシ基を表わしかつＲ＿４はイソプロピル基又はｔ
   ｅｒｔ−ブチル基を表わす〕のイソキノリン誘導体又は
   生理学的に許容される酸によるその塩を含有することを
   特徴とする心臓機能不全治療剤。