JPS6033099B2 - 新規なナフチルプロピオン酸エステル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中、Ｒは‘ィーハロゲン原子または低級アルキル基
で置換されたフェニル基、または【ローピリジル基を意
味する〕で表わされる新規なナフチルプロピオン酸ェス
テル誘導体に関するものである。

前記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は文献未
戦の新規化合物であり、顕著な鍵補作用、抗炎症作用及
び解熱作用等の薬理作用を有し医薬品として産業上有用
な化合物である。前記一般式（１）における置換基Ｒに
ついて更に具体的に説明すると、Ｒは、塩素、臭素、沃
素、鞠素等のハロゲン原子またはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等の低級ァルキル基で置換されたフェニル
基を意味し、ピリジル基は２ーピリジル基、３−ピリジ
ル基、４ーピリジル基を表わす。

従来、外用消炎剤としては副腎皮質ホルモン製剤が大部
分を占めている。

しかし、ステロイド製剤は長期連用すると外用でも重纂
な副作用を発現するため、副作用の少ない非ステロイド
系外用消炎剤の開発が望まれているのが現状である。そ
こで本発明考等は非ステロイド系の新規化合物を求めて
鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（１）で表わされる
ナフチルプロピオン酸ェステル誘導体が経口投与及び局
所適用において顕著な鎮痛作用及び抗炎症作用を有し、
且つ経口投与で胃腸管における副作用が少なく、内服薬
としても有用であることを見出し本発明を完成したので
ある。次に本発明に係る化合物の製造法に就いて述べる
。本発明の化合物は下記に記載する方法によって収率よ
く得ることが出来るがこれらの製造法は一例にすぎず当
然他の化学的類似方法によって製造出来るものである。
製造法Ａ 一般式（ｏａ） で表わされる化合物及びその反応性誘導体に一般式（ｍ
）ＲＣＨ２０日 （ｍ）〔式中、Ｒ
は前記と同じ意味を有する〕で表わされるアルコールを
反応させる方法、製造法Ｂ 一般式（ロｂ） 〔式中、Ｍはアルカリ金属を意味する〕で表わされる化
合物に一般式（Ｗ）ＲＣＨ２×
（Ｗ）〔式中、Ｘはハロゲン原子又は有機スルホニルオ
キシ基を、Ｒは前記と同じ意味を有する〕で表わされる
化合物を反応させる方法、製造法Ｃ 一般式（ロｃ） 〔式中、Ｒ′は低級アルキル基を意味する〕で表わされ
る化合物に一般式（ｍ）で表わされるアルコールを反応
させ、ェステル交換させる方法、等が挙げられる。

次に本発明の実施方法を更に具体的に説明する。

製造法Ａは２一（６ーメトキシ−２−ナフチル〕プロピ
オン酸（Ｕａ）及びその反応性誘導体（例えば酸ハラィ
ド、酸無水物等）にアルコール類を反応させることによ
って行なわれる。

化合物（ロａ）とアルコール類（ｍ）の反応は硫酸、ポ
リリン酸、ｐ−トルェンスルホン酸等の脱水剤の存在下
、ベンゼン、トルェン、キシレン等の有機溶媒中、還流
下に反応させるか又は使用するアルコールが安価の場合
は溶媒を兼ねて反応させればよい。（ｏａ）の反応性誘
導体として酸無水物を使用する時は、化合物（ｍ）を３
〜１０モル過剰に使用し少量の酸の存在下に加熱すれば
よい。又、酸ハラィドを使用する場合は脱酸剤（例えば
ピリジン、トリメチルアミン、トリェチルアミン等）の
存在下テトラヒドロフラン、ジグリム、アセトン、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルェン等の反応に関与しない有
機溶媒中で冷却下又は室温で反応させればよい。製造法
Ｂは一般式（ｏｂ）で表わされる金属塩に一般式（Ｗ）
で表わされる化合物をテトラヒドロフラン、ジグリム、
ジオキサン、アセトン、クロロホルム、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中
で加熱すればよい。

製造法Ｃは一般式（ｏｃ）で表わされる化合物に一般式
（ｍ）で表わされるアルコールを過剰モル使用し、直接
又は少量のアルカリ金属の存在下に加熱すればすみやか
にェステル交換反応が進行する。

次に、本発明の化合物に関する薬理実験結果を示す。

実験例 １ ラットでのカラゲニン足浮腫抑制作用試験（実験方法）
：体重１４０〜１５０夕のＷｉｓｔａｒ系雄性ラツトを
１群５匹として、１錨時間給食後、試験化合物を経口授
与１時間後に、ラットの足藤に１％カラゲニン水溶液０
．１私を皮下注射した。

趣炎剤注射３時間後に、足容積を測定し、下記の式より
足浮腫率および浮腫抑制率を求めた。なお、試験化合物
は、０．５％トラガントゴム水溶液に懸濁し、対照群に
は溶媒のみを投与した。浮腫率（％）＝カラゲニン注射
後足容積−カラゲニン注射前足容積ＸＩ。

〇カラゲニン注射前足容積浮腫抑制率（％）＝ 対照群の浮腫率−薬物処置群の浮腫率 対照群の浮腫率 実験結果を表１に示す。

（実験に用いた化合物） ｛１）〔２一（６ーメトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸−Ｐーメチルベンジンェステル〕……以下、実施例
Ａの化合物という。

‘２’〔２一（６−メトキシー２ーナフチル）プロピオ
ン酸−４ーピリジルメチルェステル〕・・・・・・以下
、実施例Ｂの化合物という。

【３’〔２−（６ーメトキシ−２ーナフチル）プロピオ
ン酸−ｍ‐フルオロベンジンェステル〕…・・・以下、
実施例Ｃの化合物という。

‘４１（６−メトキシー２ーナフチルー２メテル酢酸メ
チル）・・・・・・以下、比較化合物という。

表１．ラットでのヵラゲニン足浮腫抑制作用試験＊＊：
危険率１％で対照群に比較して浮腫率にて有意差がある
ことを示す。実施例 ２ ラットでの異漬傷惹起作用試験 体重１７０〜１８０夕のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを１
群７匹として、２岬時間絶食後、試験化合物を経口経与
３．虫時間後にラットを放皿致死させ、胃を摘出した。

１％ホルマリン液ｌｏｗ‘を胃内に注入、固定後、胃を
切開し、ェロジオンの有無を観察した。なお、試験化合
物は０．５％トラガントガム水溶液に懸濁し、対照群に
は溶媒のみを投与した。実験結果を表２に示す。尚、実
施例Ａ、Ｂ、Ｃの各化合物及び比較化合物とは実験例１
で用いた化合物と同一のものを示す。

表２ ラソトでの胃債場惹起作用試験 以上の実験例１および２の実験結果より、本願発明の化
合物は顕著な抗炎症作用を有し、しかも非ステロイド抗
炎症剤に多く発生する胃潰湯がほとんど見られず、非常
に副作用が緩和された安全性の高い薬物であることが判
明した。

以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが勿論
本発明はこれら実施例中の化合物のみ限定されるもので
はない。

実施例 １ ２−（６ーメトキシ−２ーナフチル）プロピオン酸２．
３夕と塩化チオニル３．６夕と無水ベンゼン３０机の混
合物を３時間加熱還流した。

反応終了後、過剰の塩化チオニルとベンゼンを減圧下に
蟹去して得られる油状物を無水テトラヒドロフラン４０
舷に溶かしｏ−フルオロベンジルアルコール１．５夕を
加えた。氷冷下にトリェチルアミン２私を加えた後、室
温で３０分間縄拝した。反応終了後、テトラヒドロフラ
ンを減圧下に留去し、残澄に水を加えて得られた油状物
質を塩化メチレンで抽出し無水硫酸マグネシウムで脱水
後、溶媒を蟹去し得られた物質をエーテルと石油エーテ
ルの混合溶媒から再結晶して、無色針状晶の２一（６ー
メトキシー２ーナフチル）プロピオン酸一ｏ一フルオロ
べンジルェステル２．７夕を得た。この物質の融点及び
元素分析値は次の通りであった。

融点 ７２〜７４℃ 元素分析値 Ｃ２，日，８Ｆ０３ 理論値 Ｃ：７４．離 日：５．６６ 実測値 Ｃ：７４．１５ Ｈ：５．５２実施例 ２ ２一（６−メトキシー２ーナフチル）プロビオン酸２．
３夕をジメチルホルムアミド３０地に溶かし５０％水素
化ナトリウム０．６夕を加え室温で３０分間燈拝した。

次にｏ−クロロベンジルクロラィド３．２夕を加えて２
時間１００００で加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下
に留去し、残澄に水を加えて得られた油状物質を塩化メ
チレンで抽出し無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を
蟹去し得られた物質をエーテルと石油エーテルの混合溶
媒から再結晶して、無色針状晶の２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロピオン酸−ｏ−クロロベンンジルェ
ステル２．８夕を得た。この物質の融点及び元素分析値
は次の通りであつた。

融点 ７９〜８０℃ 元素分析値 Ｃ２，日，９ＣＩ０３ 理論値 Ｃ：７１．雌 Ｈ：５．４０ 実測値 Ｃ：７０．８９ Ｈ：５．３２以下、実施例
１〜２の方法に準じて下記の化合物を合成した。

２一（６−メトキシー２ーナフチル）プロピオン酸−２
−ピリジルメチルェステル融点 ８８〜８９２一（６ー
メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸−３ーピリジル
メチルェステル融点 鼠〜６げ０ ２一（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸−４
−ピリジルメチルェステル融点 ７６〜７軌○ ２一（６−メトキシ−２ーナフチル）プロピオン酸−ｍ
ークロロベンジルェステル樹上点 ４３〜４５℃ ２−（６ーメトキシ−２ーナフチル）プロピオン酸−ｐ
ーク。

ロベンジルェステル融点 ７８〜８ぴ○ ２一（６−メトキシー２ーナフチル）ブロピオン酸−ｍ
−フルオロベンジルェステル繭虫点 ３５〜３７０ ２一（６−メトキシー２ーナフチル）プロピオン酸−ｐ
ーフルオロベンジルェステル融点 ６１〜６多○ ２一（６−メトキシー２−ナフチル）プロピオン酸−ｏ
ーメチルベンジルェステル鷲＆点 ７９〜８１℃ ２一（６−メトキシ−２−ナフチル）ブロピオン酸−ｍ
−メチルベンジルヱステル融点 ４５〜４６℃ ２一（６−メトキシー２ーナフチル）プロピオン酸−ｐ
ーメチルベンジルェステル図虫点 ８９〜９０℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは（イ）ハロゲン原子または低級アルキル基
   で置換されたフエニル基、または（ロ）ピリジル基を意
   味する）で表わされるナフチルプロピオン酸エステル誘
   導体。