JPS6033409B2 - ベンズアゼピン誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性成分としてペンズアゼピン譲導体を含む新
規医薬組成物に関する。

本発明の活性成分である７−・８−ジヒドロキシー１−
フエニル−２・３・４・５ーテトラヒドローＩＨ−３ー
ベンズアゼピンまたはその医薬上許容される酸付加塩は
抗パーキング症候群作用を有する。

パーキンソン氏病は、運動機能減少症、無動症、振せん
および手足の硬直に特徴づけられる神経的障害である。
パーキンソン症候群は脳におけるドーパミン作用性およ
びコリン作用性神経経路間の生化学系の不均衡によって
起ると考えられている。パーキンソン症候群の患者では
、脳におけるドーパミンの消耗が観察され、これは黒条
（ｎｉｇｒｏ−ｓｔｒｉａ）ドーパミン作用性神経の進
行性変質を起す。副作用のない抗パーキンソン症候群作
用を生ずる化合物および絹成物が非常に要望されている
。

脳ドーパミンの有力な原料であるＬ−ドーパはパーキン
ソン症候群の治療に臨床的に有用であることがよく知ら
れている。Ｌードーパはドーパミンの前駆体で、脳にお
いて脱炭酸され、これにより患者のドーパミン濃度が上
昇する。しかし、Ｌ−ドーパミソは、例えば、０厘気、
０瞳吐および食欲不振のような副作用があり、パーキン
ソン症候群の治療における理想的な化合物としては適当
でない。したがって、本発明の目的は、Ｌ−ドーパの有
する副作用のない抗パーキンソン症候群作用を有するド
ーパミン作用様化合物を提供することである。

該活性成分の遊離塩基の有用性を有する医薬上許される
酸付加塩は公知の方法によって製造され、例えば、マレ
ィン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パー
モ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスル
ホン酸、ェタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピ
オン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、
アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ィタコ
ン酸、グリコール酸、Ｐーアミノ安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シ
クロヘキシルスルフアミン酸、リン酸、硝酸のような無
機または有機酸から形成される。

１ーフヱニル−２・３・４・５ーテトラヒドロ−ＩＨ−
３−ペンズアゼピン類は一般的な製法と共に、米国特許
第３３９３１９２号、英国特許明細書第１１１８６８８
号およびスイス国特許第５５斑３１号に記載されている
。

しかし、かかる化合物のドーパミン作用性および抗パー
キンソン症候群性ならびに本発明の有用性は全く開示さ
れていない。明らかなように、該活性成分の化合物はジ
アステレオマーとして存在し、ｄ・１−光学異性体に分
割できる。

光学異性体の分割は、光学活性酸との塩を適当な溶媒か
ら分別結晶して都合よく行なえる。本明細書においては
特に断らない限り、分離されたものまたはその混合物に
かかわらず全ての異性体を包含する。異性体から分離す
ると、所望の薬効は通常、一方の異性体に卓越している
。本発明の医薬組成物の活性成分として用いる７・８−
ジヒドロキシー１ーフエニルー２・３・４・５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３ーベンズアゼピンは、例えば、Ｎ−〔
２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチル〕−２−フ
エニルー２−ヒドロキシェチルアミンの分子内環化によ
って製造される。好ましくは、４８％臭化水素酸と、還
流温度で２〜４時間反応させて漆化を行う。これにより
該メトキシ基の脱メチル化が同時に起こる。該エチルア
ミン中間体は、当モル量のスチレンオキシドと対応する
フェネチルアミンをそのままあるいはテトラヒドロフラ
ンのような不活性有機溶媒中で過熱して製造される。こ
の加熱は蒸気浴上または還流温度で１２〜２餌時間行な
うのが好ましい。必要なスチレンオキシドは、水素化ナ
トリウムとョウ化トリメチルスルホニウムから得られる
ィリド誘導体と適当なべンズアルデヒドを反応させて都
合よく得られる。本発明において活性成分として用いる
ペンズアゼピン化合物の抗パーキンソン症候群作用はウ
ンゲルステツトら〔Ｕｎ袋ｒｓにｄｔ ｅｔａｌ．、Ｂ
蛇ｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ、２嶺蓋、４８５〜４９３頁（
１９７０手）〕により記載されている標準的な薬理学動
物試験の変法により示される。

この方法は黒質の一側性病変を有するラットの薬剤によ
り誘発される回転に基づいている。要約すると、このテ
ストは、黒条ドーパミン系の６−ヒドロキシドーパミン
病変を起させたラットの回転動作を定量的に記録するこ
とからなる。左黒質における一側脳病変は左尾部におけ
るドーパミン受容体を感覚過敏とし、黒質細胞体の退化
を起させる。これらの病変は尾部における神経伝導物質
、ドーパミンの源を破壊するが、尾部細胞体およびその
ドーパミン受容体は無傷のままで残す。これらの受容体
の、脳の病変側に関して反側性の回転を起させる薬剤に
よる活性化が該薬剤の中枢ドーパミン作用活性の測定に
使用される。パーキンソン症候群の抑制に臨床的に有効
であるとして知られている、例えば、Ｌードーパおよび
アポモルヒネのような化合物もこのラット回転テストで
効力を示す。

これらの化合物はドーパミン受容体を直接活性化し、病
変ラツトの反側性回転を起させる。回転活性は、投与（
通常、腹腔内）後、２時間の間に５００回の反側性回転
を起させる化合物の能力として定義される。

２時間当り５０の司の反側性回転に対応する用量をＲＤ
５の値として規定する。

７・８−ジヒドロキシー１−フヱニル−２・３・４・５
−テトラヒドローＩＨ一３ーベンズアゼピンをラツトに
おいて前記のようにテストしたところ、腹腔内のＲはの
は１．２のｏ／ｋ９であった。

さらに、この化合物はラツト回転テストにおいて有効な
用量も幅吐も常同行動も起させない。本発明の組成物は
、動物に所望の効果を起すのに充分な非議性量の７・８
−ジヒドロキシ−１−フエニル−２・３・４・５ーテト
ラヒドローＩＨ−３ーベンズアゼピンもしくはその医薬
上許容される塩を、許容される方法に従って非毒性医薬
担体と合してなる通常の投与単位形に製造される。

抗パーキンソン症候群作用を生じさせるための組成物は
１投与単位当り約２５〜約１００の９の範囲から選ばれ
る非毒性、薬効量の活性成分を含有することが好ましい
。用いる医薬担体は、例えば、固体でも液体でもよく、
固体担体の例としては、乳糖、白胸士、ショ糖、タルク
、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。

液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ
油、水などが挙げられる。同様に、坦体または稀釈剤に
は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸
グリセリルの単独またはワックスと併用のような公知の
遅延物質も包含される。種々の剤形とすることができる
。

すなわち、固体担体を用いる場合は、錠剤、ハードゼラ
チンカプセル入り粉剤もしくは額粒剤またはトロ−チも
しくはロゼンデの剤形とすることができる。固体担体の
量は広範に変えることができるが、約２５雌〜約１夕が
好ましい。液体担体を用いる場合、シロップ、乳剤、ソ
フトゼラチンカプセル、アンプル入りのような滅菌注射
液もしくは静脈内注入剤または水性もしくは非水性液体
懸濁剤の剤形とすることができる。これらの製剤は、所
望の最終製品に通した成分の混合、要すれば額粒化およ
び打錠または種々の混合および溶解を包含する通常の製
薬法によって製造される。

本発明の抗パーキンソン症懐群作用を起させる方法は、
該作用を生ずるに充分な非毒性量の該活性成分を、通常
、医薬担体として該作用を必要とする動物に投与するこ
とからなる。

該活性成分は、約２５〜約１００の９の範囲から選ばれ
る非毒性、薬効量を投与単位形で投与することが好まし
い。投与経路は経口でも非経口でもよく、経口が好まし
い。有利には、１日当りの用量約５０〜約３００の９の
範囲で１日２または３回同じ量を投与する。この方法に
よれば最少の副作用で抗バーキンソン症涙群作用を生じ
させることができる。つぎに実施例を挙げて本発明の医
薬組成物およびその使用法をさらに詳しく説明するが、
これらに限定されるものではない。

実施例 １ 成 分 の９／カプセル ７・８ージヒドロキシ−１ーフエニ ル−２・３・４・５−テトラヒドロ ーＩＨ−３ーベンズアゼピン（酸付 加塩として） ２５（遊離
塩基）ステアリン酸マグネシウム ２乳
糖 ２００この成分
をよく混合し、ハードゼラチンカプセルに入れる。

実施例 ２ 成 分 の９／錠 ７・８ージヒドロキシー１ーフエニ ルー２・３・４・５−テトラヒドロ ーＩＨ−３ーベンズアゼピン（酸付 加塩として） １００（遊
離塩基）トウモロコシ殿粉
１５ポリビニルピロリジノン ６トウモ
。

コシ殿粉 ８ステアリン酸マ
グネシウム ３はじめの３成分をよく混合
し、額粒化する。得られた額粒を乾燥し、残りのトウモ
ロコシ殿粉およびステアリン酸マグネシウムと混合し、
錠剤とする。この実施例１または２で得られたカプセル
または錠剤は前記の用量範囲で抗パーキンソン症候群作
用の必要な動物に経口投与される。

参考例 １ ３・４ージメトキシフエネチルアミン７２９（０．４モ
ル）およびスチレンオキシド４８夕（０．４モル）の混
合物をアルゴン雰位気下、蒸気浴上で一夜加熱する。

この反応混合物に酢酸エチル一石油エーテル（２：１）
２００私を加え、Ｎ−〔２一（３・４ージメトキシフエ
ニル）エチル〕一２−フェニルー２ーヒドロキシェチル
アミンの種晶を加える。冷却しながら１８分間燭拝し、
Ｎ−〔２−（３・４ージメトキシフエニル）エチル〕一
２−フェニル−２ーヒドロキシェチルアミソを結晶させ
る。融点９４．５〜９６００得られたエチルアミン１０
０夕（０．３３２モル）および４８％臭化水素酸７００
の‘の混合液を２時間還流させる。

室温まで冷却し、生成物、７・８ージヒドロキシ−１−
フエニル−２・３・４・５ーテトラヒドロ−ＩＨ−３−
ペンズアゼピン臭化水素酸塩を結晶させる。融点２８２
〜２８３００この塩を、痕跡のアスコルビン酸を加えた
メタノールまたは水中で、アルカリで中和し、ついでエ
ーテルまたは酢酸エチルで抽出して遊離塩基を得る。

ついでこれを前記の他の塩に変えることができる。塩酸
塩の融点２９４〜２９５００（分解）参考例 ２Ｎ−〔
２−（３・４−ジメトキシフエニル）エチル〕−２−フ
エニルー２−ヒドロキシヱチルアミン３０．１９（０．
１モル）のトリフルオロ酢酸１２０の‘中溶液および濃
硫酸８．２のを２時間還流させる。

室温まで冷却した後、トリフルオロ酢酸を減圧下で除去
し、氷水１００の乙を加える。この混合液を１０％水酸
化ナトリウム溶液でｐＨ９〜１０の塩基性とし、酢酸エ
チルでよく抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発させて油状
の７・８ージメトキシ−１ーフエニル−２・３・４・５
ーテトラヒドローＩＨ−３−ペンズアゼピンを得る。こ
の遊離塩基から種々の塩を容易に製造することができる
。例えば、この塩基５夕（０．０１７６モル）を乾燥エ
ーテルに溶解し、沈殿が生じなくなるまでメタンスルホ
ン酸を適下する。固体を炉敬し、乾燥エーテルで洗縦し
て７・８ージメトキシー１ーフェニルー２・３・４・５
ーテトラヒドローＩＨ一３−ペンズアゼピンメタンスル
ホン酸塩を得る。融点１３３〜１３６０○参考例 ３ ７・８−ジメトキシー１ーフエニルー２・３・４・５−
テトラヒドローＩＨ−３−ペンズアゼピン３．歌夕（０
．０１２６モル）のギ酸１５叫およびホルムアルデヒド
１０の上中溶液を１錨時間還流させる。

この反応混合液を蒸発乾固させ、鮒塩酸２０肌上を加え
、再度この溶液を蒸発乾固させて液体を得る。これを１
０％ナトリウム溶液２０机【で処理し、この混合液をエ
ーテルで抽出する。この乾燥した抽出液を蒸発させて液
体の７・８ージメトキシー３ーメチル−１−フエニル−
２・３・４・５ーテトラヒドローＩＨ−３−ペンズアゼ
ピンを得る。得られた３−メチルベンズアゼピン２．６
夕（０．００８７５モル）を乾燥塩化メチレン１２０Ｍ
に溶解し、一１び０で三臭化ホウ素６．８９（０．０２
７モル）を滴下する。

得られた溶液を室温に加溢し、２時間鷹拝する。氷冷し
ながらメタノールを通下して過剰の三臭化ホウ素を分解
する。この溶液を蒸気裕上で還流させて臭化水素を除去
し、黍発乾固させて７・８ージヒドロキシ−３ーメチル
ー１ーフエニルー２・３・４・５ーテトラヒドローＩＨ
一３ーベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点２４７
〜２４ぱ○参考例 ４ ７・８ージメトキシー２・３・４・５ーテトラヒドロー
３ーメチルー１−フヱニルーＩＨ一３−ペンズアゼピン
の分割（士）一７・８ージメトキシー２・３・４・５ー
テトラヒドロ−３−メチル一１ーフエニル−ＩＨ一３ー
ベンズアゼピン１１６．０夕（０．３９モル）のエタノ
ール１．５爪‘中溶液にジベンゾィル−ｄ−酒石酸・水
化物〔天然の酒石酸より、〔Ｑ〕奇＝１０５ｏ（ｃ＝１
．ふＥｔＯＨ）〕１５０．４夕〔０．４モル）のエタノ
ール１．５そ中溶液を加える。

この溶液を冷却し、固体を炉取し、少量の袷エタノール
で洗膝し、乾燥して無色の結晶１０６．４夕（融点１７
８〜１７９℃）を得る。炉液は保存しておく。この結晶
を水１〆中に懸濁させ、水性アンモニアでアルカリ性と
し、混合液を酢酸エチルで抽出する。

この酢酸エチル溶液を乾燥し、濃縮する。残経をエーテ
ル一石油エーテルから再結晶させて無色の結晶４６．５
夕を得る。融点１０３〜１０５℃、〔Ｑ〕客＝十３１．
８０（ｃ＝１、ＣＨ３０Ｈ）前記の７・８ージメトキシ
ー２・３・４・５−テトラヒドロー３ーメチルー１ーフ
エニルーＩＨ一３ーベンズアゼピン・ジベンゾイルーｄ
一酒石酸塩を含むエタノール性炉液を水に懸濁させ、水
性アンモニアを加え、混合液を酢酸エチルで抽出する。
この乾燥抽出液を濃縮し、半結晶状の該ペンズアゼピン
誘導体７９．６夕を得る。これを、前記のラセミ酸塩を
得ると同様に、わずかに過剰のジベンゾィル−１一滴石
酸（非天然の酒石酸より）で処理し、該塩基を遊離させ
、再結晶させて（一）一７・８−ジメトキシ−２・３・
４・５ーテトラヒドロー３ーメチル−１ーフエニルーＩ
Ｈ−３−ペンズアゼピンの無色結晶５１２を得る。融点
１０４〜１０５午０、〔Ｑ〕色５＝−３１．７ｏ （ｃ
＝１、ＣＨ３０Ｈ）参考例 ５ （十）−７・８ージメトキシ−２・３・４・５ーテトラ
ヒド。

一１ーフエニルーＩＨ一３ーベンズアゼーピン（十）−
７・８−ジメトキシ−２・３・４・５ーテトラヒドロ−
３ーメチルー１ーフエニル−ＩＨ一３−ペンズアゼピン
２９．７夕（０．１モル）のベンゼン５００地中溶液に
臭化シアン１１．７９（０．１１モル）を加える。

得られた混合液を５０〜５５ｑＣで４時間郷拝し、結晶
を炉取し、炉液を濃縮して得られた結晶と合する。これ
を、酢酸４００の上、１１Ｎ塩酸および水２５０の‘の
混合液と共に雛梓下、２蝿時間還流させる。この溶液を
濃縮し、残澄を水に溶解する。この溶液を水性アンモニ
アでアルカリ性とし、エーテルで抽出する。抽出液を乾
燥後、濃縮して黄色粘調液体２５．０夕を得る。〔Ｑ〕
色５＝十１８．４０（Ｃ＝１・ＣＨ３０Ｈ）（一）−７
・８−ジメトキシー２・３・４・５−テトラヒドロ−３
−メチル一１−フエニルーＩＨ−３−ペンズアゼピンか
らその鏡像体について記載したと同様な方法で（一）−
７・８−ジメトキシー２・３・４・５−テトラヒドロー
１ーフェニル−ＩＨ−３−ペンズアゼピンを得る。

〔Ｑ〕容＝−１７．９ｏ（ｃ＝１、ＣＨ３０Ｈ）参考例
６（一）−７・８−ジメトキシ−２・３・４・５ーテ
トラヒドロー１ーフエニルーＩＨ一３−ペンズアゼピン
２．４０夕（０．００８４８モル）、臭化ペンジル１．
５の‘（２．１８夕、０．０１２７モル）および炭酸カ
リウム１３．８夕（０．１０モル）のアセトン２００地
中混合液を蒸気裕上で３時間擬群する。

この炭酸塩を炉去し、炉液を真空下で蒸発させる。残澄
を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗練し、乾燥
し、蒸発させる。残笹を酢酸エチルに溶解し、ェーナル
で希釈し、蒸発させて（一）−３−ペンジル−７・８ー
ジメトキシー２・３・４・５−テトラヒドロー１−フエ
ニル−ＩＨ一３ーベンズアゼピンを得る。〔Ｑ〕客＝−
４６．８０（ｃ＝１、ＣＨ３０Ｈ）同機にして鏡像体を
得る。（十）−３ーベンジル−７・８ージメトキシー２
・３・４・５−テトラヒドロー１−フエニルーＩＨ一３
ーベンズアゼピン３．５夕〔０．００９４５モル）の塩
化メチレン１００必中溶液を窒素雰囲気下、一５５〜一
６５ｑ０に冷却する。

この袷溶液に、雛拝しながら三臭化ホウ素７・１夕（０
．０２８４モル）の塩化メチレン３０必中溶液を滴下す
る。添加完了後、窒素霧囲気下、室温でこの溶液を１時
間燈梓する。この反応混合液を再び一５５℃に冷却し、
メタノール１００の‘を滴下する。得られた溶液を真空
下、室温で２０の‘に濃縮する。残った液ををメタノー
ル１００奴で希釈し、櫨洋下１５分間還流させる。蒸発
させて残簿を得、水でトリチュレートし、濃アンモニア
溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。洗膝、乾燥
した抽出液を蒸発させ、残湾をシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付して精製し、（十）一３−ペンジ
ルー７・８ージメトキシー１ーフエニル−２・３・４・
５ーテトラヒドローＩＨ一３−ペンズアゼピンを得る。
〔Ｑ〕色５＝十３７．Ｍｏ（ｃ＝１、ＣＨ３０Ｈ）メタ
ノール溶液をエーテル性塩化水素で処理して塩酸塩を得
る。

この（十）異性体と同様にして、（一）−３−ペンジル
−７・８ージメトキシー１ーフエニルー２・３・４・５
ーテトラヒドローＩＨ一３ーベンズアゼピンから該（−
）異性体を得る。

（一）一３ーベンジル−７・８ージヒドロキシ−１ーフ
エニルー２・３・４・５ーテトラヒドローＩＨ−３−ペ
ンズアゼピン塩酸塩０．７７夕（０．００２０５モル）
のメタノール９０の【中溶液を、酢酸エチル１０の【中
１０％パラジウム−炭素０．７７タ上、６血．ｓ．ｉ．
の水素圧下、室温で２時間水素添加する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 薬効を有する量の７・８−ジヒドロキシ−１−フエ
   ニル−２・３・４・５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
   ズアゼピンまたはその医薬上許容される酸付加塩と非毒
   性の医薬担体からなることを特徴とする抗パーキンソン
   症候群作用剤組成物。 ２ 該化合物が遊離塩基である前記第１項の医薬組成物
   。 ３ 該化合物が臭化水素酸塩である前記第１項の医薬組
   成物。 ４ 該化合物が塩酸塩である前記第１項の医薬組成物。 ５ 経口投与に適した剤形である前記第１項の医薬組成
   物。６ 該量が１投与単位当たり約２５〜約１００ｍｇ
   範囲から選ばれる前記第１項の医薬組成物。