JPS6033425B2 - ５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホンアミドの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５ーアセチル−２−アルキルベンゼンスルホン
アミドの製造法に関する。

さらに詳しくは４ーアルキルアセトフェノンをスルホン
化し、これを塩素化して得られた５ーアセチルー２ーア
ルキルベンゼンスルホニルクロラィドをアンモニアと反
応させて５ーアセチルー２ーアルキルベンゼンスルホン
アミドを製造する方法に関するものである。

５ーアセチルー２ーアルキルベンゼンスルホンアミドは
心臓薬として知られるフェニルェ夕／ールアミン誘導体
製造の中間原料として有用な化合物である。

従来５ーアセチルー２−アルキルベンゼンスルホンアミ
ドを製造する方法は種々知られている。

例えばＩｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１班２７７〜９（
１９７９）には４一メチルアセトフエノンをクロロホル
ム中でクロルスルホン酸と加熱反応させて５−アセチル
−２ーメチルベンゼンスルホニルクロライドとなしこれ
をアンモニアと反応させて５ーアセチル−２−メチルベ
ンゼンスルホソアミドを得る方法が記載されているが、
その収率は３０％と低い。またＧｆｒ．Ｏｆｆｅｎ．２
８４３０１６（１９７９）には３ーアミノー４一メチル
アセトフェノンを低温でジアゾ化した後、氷錯酸中で塩
化鋼の存在下に亜硫酸中で塩化銅の存在下に亜硫酸ガス
と反応させて５−アセチル−２−メチルベンゼンスルホ
ニルクロライドとなし、これをアンモニアと反応させて
５−アセチルー２ーメチルベンゼンスルホンアミドを製
造する方法が記されているが、原料が高価な上、ジアゾ
化反応は低濃度で行なうため容積効率が悪く、かつ全体
の工程が長いため工業的に有利な反応とは云えない。本
発明者らはこのような状況に鑑み、工業的に入手しやす
い４ーアルキルアセトフェノンを原料として５−アセチ
ルー２−アルキルベンゼンスルホニルクロライドを経て
５−アセチルー２ーアルキルベンゼンスルホアミドを製
造する方法について鋭意検討を重ねてきたが、４−アル
キルアセトフェノンを濃硫酸中で無水硫酸または発煙硫
酸と反応させ、さらに塩化チオニルと反応させて得られ
た５−アセチル−２ーアルキルベンゼンスルホニルクロ
ラィドをアンモニアと反応させれば工業的に収率よく５
−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホンアミドが得
られることを知り本発明に到つた。

即ち本発明の目的は工業的に有利な５−アセチル−２−
ァルキルベンゼンスルホンアミドの製造法を提供するに
あり、その要旨は４ーアルキルアセトフェノンを濃硫酸
中で無水硫酸または発煙硫酸と反応させてスルホン化し
、得られたスルホン酸またはスルホン酸塩に塩化チオニ
ルを反応させて５ーアセチル−２−アルキルベンゼンス
ルホニルクロラィドとなし、これをアンモニアと反応さ
せることを特徴とする５−アセチルー２ーアルキルベン
ゼンスルホンアミドの製造法である。

即ち本発明の特徴は上記反応式のごとく４ーアルキルア
セトフェノンに硫酸を配位させて硫酸コンプレックスを
生成せしめ、低温でＳ０３を作用させ選択的に５−アセ
チル−２ーアルキルベンゼンスルホン酸を合成し、これ
に塩化チオニルを作用させて５−アセチルー２ーアルキ
ルベンゼンスルホニルクロラィドとなし、さらにアンモ
ニアと反応させて５−アセチル−２−アルキルベンゼン
スルホンアミドを製造する方法である。その作用機構は
充分詳かでないが、スルホン化反応において４ーアルキ
ルアセトフェノンに硫酸を配位させることにより選択的
に５ーアセチルー２ーアルキルベンゼンスルホン酸を収
率よく得ることができるのは画期的にすぐれた方法であ
る。４ーアルキルァセトフェノンを濃硫酸を使用しない
で無水硫酸または発煙硫酸と反応させるとアセチル基が
スルホン化され５ーアセチル−２ーメチルベンゼンスル
ホン酸はほとんど得られない。

本発明のスルホン化に用いる濃硫酸は９８％程度のもの
を用い、４ーアルキルアセトフェノン１モルに対し３〜
１５モル、望ましくは４〜８モルを混合する。

３モルより少ないと収率が低下し、１５モル以上を用い
てもさしたる効果が無いので不経済である。

濃硫酸と混合した後に添加する無水硫酸もしくは発煙硫
酸中のＳ０３の量は４ーアルキルアセトフェノン１モル
に対し、２〜１５モル、望ましくは４〜１０モルが適当
である。

２モル未満では収率が低く、１５モルを越えてもさした
る効果がない。

この際の反応は２０こ０以下の低温で行なうのがよく、
就中０〜１０午０の範囲で行なうと好結果が得られる。
２０００を超えると収率が低下するので好ましくなく、
また０℃以下の低温は工業的実施に困難を伴う。

反応で得られたスルホン酸のままでは分離に困難である
ので、その塩の形で取出すのが望ましい。経済的にはア
ルカリ特に必要量の水酸化ナトリウムを加え、スルホン
酸ナトリウムとして取出すのがよい。次に塩素化反応に
は触媒として例えばジメチルホルムアミド、ピリジン、
Ｎーメチルピロリドン、ジメチルアセトアミド等第３級
窒素を有する塩基を存在させると好結果を得られる場合
もあるが、無触媒でも充分反応する。

反応は通常有機溶媒中で行なう。溶媒としては活性水素
を有しない有機溶媒であれば如何なるものでも使用でき
るが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、アニソール、エチレングリコールジメチル
エーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどが工業的使用に便利であ
る。反応に用いる塩化チオニルは５−アセチル−２ーア
ルキルベンゼンスルホニル酸に対し等モル以上望ましく
は１．１〜１．５モルの範囲が好結果を与える。

また反応温度は１０〜１００ｏｏ、望ましくは４〜８０
ｑｏに加熱して行なうのがよい。低すぎると反応速度が
おそく、高すぎると副反応などのために収率が低下する
場合があるので好ましくない。次にアミド化反応におい
ては前記反応により生成した５ーアセチル−２−アルキ
ルベンゼンスルホニルクロラィドを単離することなく、
そのままアンモニアを添加して反応させることができる
。アンモニアは通常アンモニア水の形で用いるのがよく
経済性を考えると２８％安水を用いるのが好ましい。反
応温度は一般に低温がよく、前記スルホン化の場合と同
様０〜２０午０の範囲で行なうのが望ましい。２ぴ０を
超えると収率が低下するので好ましくなく、０℃以下に
保つには工業的実施に困難を伴う。

本発明の反応においてスルホン化に際し、一旦硫酸を配
位せしめることにより選択的に３の位置をスルホン化す
ることに特徴を有し、また塩素化剤として塩化チオニル
、アミド化剤としてアンモニアを用いることにより収率
よく、５ーアセチルー２ーアルキルベンゼンスルホンア
ミドを得ることができるのはこれまでに見られないすぐ
れた方法である。

なお本発明の方法に適用されるアルキル基としてはＣ，
〜Ｃ５の低級アルキル基が一般に用いられるが、その他
ァルコキシ基、アリール基などの炭化水素を含む基にも
広く利用できる。

以下実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、
これが本発明を限定するものではない。

実施例 １９８％硫酸５３０夕（５．３モル）中に、４
一メチルアセトフェノン１３４夕（１．０モル）を１５
ｏのこ保持しながら滴下し、３０分間同温度に保って櫨
拝を続けた。

次いで５〜１０００に冷却しながら無水硫酸５６０夕（
７．０モル）を滴下した後、５℃に保って５時間縄拝を
続けた。

水２そに得られた反応液を添加して希釈した後、４５％
水酸化ナトリウム水溶液２１８７夕（２４．６モル）を
加えて中和した。

この中和した反応液を６０℃に昇温した後、３４ｏｏま
で徐冷して生成した５−ァセチル−２−メチルベンゼン
スルホン酸ナトリウムを晶祈ごせ炉取した。収量は２２
８．５夕で純度は９５．０％であり、収率は９２．０％
であった。

得られた５−アセチル−２−メチルベンゼンスルホン酸
ナトリウム２０５夕（０．８２５モル）をテトラヒドロ
フラン９５０タ中に懸濁させ、触媒としてジメチルホル
ムアミド６．０夕（０．０８２モル）を添加し、６準０
に昇温した後、塩化チオニル１１７．８夕（０．９９０
モル）を滴下した。次いで６４〜６５００で１時間健拝
を続けた。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィ
ーで分析したところ、５ーアセチル−２−メチルベンゼ
ンスルホニルクロラィド１７７．８夕（０．７６５モル
）を得た。その収率は９２．７％であり、４−メチルア
セトフェノンに対しては８５３％であった。上記５−ア
セチル−２−メチルベンゼンスルホニルクロラィドの反
応液に１０ｑＣ以下で、２８％アンモニア水溶液２５０
夕（４．１２モル）を滴下し、１時間嬢拝した後、３５
ｑ０以下でテトラヒドロフランを減圧蟹去して、５ーア
セチルー２−メチルベンゼンスルホンアミドを晶析させ
た。

これを炉取、乾燥して５ーアセチル−２−メチルベンゼ
ンスルホンアミド１私．９夕（０．７２７モル）を得た
。

融点は１５０．５〜１５１．５ｑ０であり、収率は５ー
アセチル−２ーメチルベンゼンスルホニルクロライド‘
こ対して９５％であり、４−メチルアセトフェノンに対
して８１．０％であった。実施例 ２ 実施例１と同様にして得られた５−アセチルー２ーメチ
ルスルホン酸ナトリウム２１夕（０．０８５モル）をト
ルヱン８０タ中に懸濁させ、触媒としてピリジン０．６
７夕（０．００８５モル）を加えた後、実施例１と同様
にして塩化チオニル１１．１夕（０．０班モル）を加え
、５−アセチル−２ーメチルベンゼンスルホニルクロラ
ィド１６．８夕（０．０７２モル）を得た。

収率は８４．７％であり、４一メチルアセトフェノンに
対して７７．９％であった。上記５−アセチルー２−メ
チルベンゼンスルホニルクロラィドの反応液にジオキサ
ン２０夕、２８％アンモニア水３０夕（０．４９４モル
）を添加し、実施例１と同様にして５ーアセチルー２−
メチルベンゼンスルホンアミド１３．５夕（０．０６３
４モル）を得た。

収率は、５ーアセチルー２−メチルベンゼンスルホニル
クロライドに対して８８．１％であり、４−メチルアセ
トフェノンに対して聡．６％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４−アルキルアセトフエノンを原料とし、５−アセ
   チル−２−アルキルベンゼンスルホニルクロライドを経
   て、５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホンアミ
   ドを製造するにあたり、４−アルキルアセトフエノンを
   濃硫酸中で無水硫酸または発煙硫酸と反応させてスルホ
   ン化し、得られた５−アセチル−２−アルキルベンゼン
   スルホン酸またはスルホン酸塩に塩化チオニルを反応さ
   せて５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホニルク
   ロライドとなし、これをアンモニアと反応させることを
   特徴とする５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホ
   ンアミドの製造法。 ２ スルホン化反応を２０℃以下の低温で行なう特許請
   求の範囲１記載の方法。 ３ ５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホン酸を
   ナトリウム塩として単離した後、塩化チオニルと反応さ
   せる特許請求の範囲１記載の方法。 ４ ５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホニルク
   ロライドと反応させるアンモニアがアンモニア水である
   特許請求の範囲１記載の方法。 ５ アルキル基がメチル基である特許請求の範囲１記載
   の方法。