JPS6034920A - ビアリール化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ビアリール（ｂｉａｒｙｌ　）化合物に関し
、さらに、特にビアリール化合物を製造するためのアリ
ールカップリング方法に関する〇米国特許明細書第３，
９９２．４５９号（ユートネ（σｔｎｅ　）等）、英国
特許出願第２０６５６５５Ａ（アブジョン（Ｕｐｊｏｈ
ｎ　）　Ｊ、および日本国公開特許昭−５７（１９８２
）−１６８３０号（サガミ（Ｓａｇａｍｉ　））に開示
されているように、アルキルナイトライド、酸および銅
触媒の存在下で、アニリンと第二のアリール化合物とを
反応させることによってビフェニル化合物が製造できる
ことは公知である。ユートネ等は、彼等のアルキルナイ
トライド反応で使用する酸の世は、アニリン化合物１モ
ル当り１．１〜１．５モルでなければならないことを教
示しており、彼等の発明のこの態様を示す実施例、すな
わち、実施例５には、アニリン化合物１モル当り約１．
５モルの酸の使用が開示されている。アゾジョンおよび
サガミの広義の教示では、彼等のアルキルナイトライド
法において使用されるべき酸の址が明記されていないが
、彼等の関係ある実施例ではアニリン化合物１モル当り
約１．５〜２．３モルの酸の使用が示されており、収量
の増加が生成物の収量を増加させることも示唆されてい
る。

前記の参照文献の各々は、各種のアニリン化合物と他の
アリール化合物とをカップリングさせる方法の適用性を
広範に教示しているが、その実施例では、そのアニリン
がジノ１０アニリンまたはカルブアルコキシハロアニリ
ンである方法に限定しており、そして、両者のいずれも
、その実施例の範囲外でのアリールアミンと芳香族化合
物との有効なカップリングができるようにその教示を改
良する方法に関しては示唆されていない。ユートネ等、
アブジョンおよびサガミの実施例で使用して込るものと
異なるアリールアミン、例えば、以後酸に敏感な（ａｃ
ｉｄ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　）　ｆｐｆ、換基と称する
、銅／酸触媒に対して敏感なアセトニトリルまたは他の
置換基を有するアリールアミンを使用すると、ユートネ
等、アブジョンおよびサガミの方法によって得られるよ
りはるかに低い収率、例えば６〜３０％のビアリール化
合物の収率になる、従って、かようなアリールアミンと
芳香族化合物とのカップリングによって得られるビアリ
ール化合物の収率の向上方法およびその触媒組成物中で
盛装とされる敏社な増加させずにかような収率を向上さ
せる方法を見出すことは明らかに望ましいことであろう
。

本発明では、アリールアミンと芳香族化合物とをカップ
リングさせる擬似ボンバーブ法（ｐｓθｕｃＬｏ−Ｇｏ
ｍｂ、ｅｒｇ　ｐｒｏｃｅｓｓ　）において、特殊の銅
／酸触媒の臨界量を使用する方法が提供される。特に、
アルキルナイトライド、２５°Ｃで少なくとも約１．７
　Ｘ　１０−５の解離定数を有する、アリ−ルアミツ１
モル当Ｄ　Ｏ，０４〜０．６モルの酸および０．０８〜
１．３モルのハロダン化第−銅触媒の存在下で、アリー
ルアミンと芳香族化合物とをカップリングさせることを
特徴とする方法である。

本発明の実施に当って利用できるアリールアミンは、ジ
アゾ中間体を経て他の芳香族化合物とカップリングでき
る任意のアリールアミンである。

しかし、本発明の特別の有用性は、銅／ｅ触媒を利用す
る擬似ボンバーブ反応を行ったとき、通常ではビアリー
ル化合物の収率が悪いアリールアミン、すなわち銅／酸
触媒の使用によって不利な影響を受ける傾向があるシア
ノアルキル基、カルボキシアルキル基、アルキルカルシ
アルコキシ基などのような酸に敏感なａｒ−置換基、１
種またはそれ以上を有するアリールアミンの処理方法に
ある。

かような化合物は、ベンゼン、ナフタレンなどのような
炭素環式化合物の誘導体またはぎＩノジン、チオフェン
などのような複素環式化合物でもよく、また、これらは
アミノおよび酸に敏感な置換基以外の置換基を持たない
ものか、またはこれら７５玉アルキル、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニル、シクロアルキル、フェニル、フェ
ノキシ、ニトロ、ハロ、シアムなどの各基のようなイ也
の置換基を１種またはそれ以上有するもＱ）でもよい。

本発明の好ましい態様は、１種またはそれ以上の酸に敏
感な置換基を有するアミノノ−ロベンゼンであるアリー
ルアミンのカップリングへのその応用である。かような
化合物は、その芳香環上に少なくとも１個のノ・口置換
基と、少なくとも１イ固のＶに敏感な置換基を有するア
ニリンである。そのハロ置換基はブロモ、クロロ、ヨー
Ｐまたはフルオロの各基でもよく、酸に敏感な置換基は
、式、（式中、Ｒは水素またはアルキル基、一般に１〜
６個の炭素のアルキル基であり、Ｙけ−ＯＮ、、Ｒ’が
アリール、シクロアルキル、アルキル（一般に、１〜６
個の炭素のアルキル基である）などの各基である一〇〇
ＯＲ’などである）に相当する任意の基でよい。かよう
な化合物の適例は、２−（アミノフルオロベンゼン）プ
ロピオニトリルのようなアミノ−ハロベンゼンハロニト
リルおよびアルキル−２−（７ミノフルオロベンゼン）
プロピオネートのようなアルキルナミノノｈロベンゼン
酢酸エステルである。特に好ましいアミノハロベンゼン
は２−（４−アミノ−３−フルオロベンゼン）プロピオ
ニトリルおよびアルキル２−（４−アミノ−３−フルオ
ロベンゼン）プロピオネートであり、これらは本発明の
方法によってフルルビプロフェン中間体の製造に理想的
に適している。

本発明の方法によってアリールアミンとカップリングさ
せることができる芳香族化合物は、ベンゼン、ナフタレ
ン、ピリジン、チオフェンなどのような置換、未置換の
炭素環式および複素環式化合物であり、任意の置換基は
、一般にヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アルキル、アルコ
キシ、アルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニル
、フェニル、シアノまたはシクロアルキルの各基であり
、任意の有機置換基は、一般に１０個よシ多くない炭素
、好ましくは４個より多くない炭素を含有する。好まし
い芳香族化合物は、ベンゼン化合物であり、最も好まし
くはベンゼン自体である。反応混合物のこの成分の機能
は、溶剤として並びに反応体としてであり、使用される
量が得られる生成物の収量に影響を及ぼすから、アリー
ルアミンと結合するに要する量より過剰に使用する。一
般に、使用される芳香族化合物の址は、アリールアミン
１−Ｌニル当り１０〜６００モル、好ましくは５０〜１
５０モルの範囲内である。

前記のアリールアミンなジアゾ化するのに使用されるア
ルキルナイトライドハ、擬似ボンバーブ反応に普通に使
用される任意のアルキルナイト２イトでよく、一般に、
ｎ−ブチル、インブチル、イソアミル、などのナイトラ
イドのような１〜６個の炭素のアルキルナイトライドで
ある。使用されるべきアルキルナイトライドの景は、反
応混合物の希釈の程度および使用される温度によって変
化するが、反応混合物が多く希釈されたとき、および（
または）高められたジアゾ化温度が使用されるときは比
較的多量のアルキルナイトライドを必要とする。使用さ
れるアルキルナイトライドは、−４に、アリールアミン
１モル当り１〜５モル、好ましくは１〜２モルの範囲内
である。

本発明の実施において有用な酸は、比較的強酸、すなわ
ち、２５°Ｃで少なくとも１．７　Ｘ　１０−”、好ま
しくは少なくとも１．ＯＸ　１０−”の解離定数を有す
る酸である。かような酸には、硫酸、塩酸などの無機酸
および安息香酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロ
ロ６′酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸が含ま
れる。本発明の好ましい態様においては、前記の酸は、
トリクロロ酢酸である。

酸は、アリールアミン１モル当り０．０４〜０．６モル
、好ましくは０．２〜０．４モルになるような量で使用
される。

本発明のハロゲン化第−銅触媒は、最初からノ１０ｒン
化物として使用される塩化第一銅、臭化第一銅などのよ
うな任意のハロダン化第一銅またはその前駆体でもよい
。本発明の好ましい一態様では、ハロゲン化第−銅触媒
の前駆体として粉末銅を使用し、反応に使用する前に酸
と反応させ前記の触媒を形成する。反応混合物中のこの
成分は、アリールアミン１モル当り０．０８〜１．６モ
ル、好マシくは０．４〜０．９モルになるような量で使
用される。

前記の成分に加えて、反応混合物には、無水硫酸マグネ
シウム、シリカゲル、珪藻土などのよう水を吸収できる
微細に分割された不活性固体のような所望成分を＠有す
ることができろ。

前記のような本発明の変更態様以外にも、本発明の方法
は、擬似ゴンパーグ反応で普通に使用される任意の条件
下で行うことができる。しかし、一般に、アリールアミ
ンが実質的に完全にジアゾ化されるまで、０〜１５℃、
好ましくは５〜１００Ｃの温度を使用し、次いで、例え
ば室温または還流温度にその温度を上昇させるのが好ま
しい。

表ＪＬ例Ｊ− ０，７モル比率の銅粉末、０．３モル比率のトリクロロ
酢酸および６．９モル比率のベンゼンを窒素下で混合し
、約１８時間撹拌して触媒スラリーを製造した。次いで
、９０．５モル比率のベンゼンを前記の触媒スラリーに
添加し、次に１．５モル比率の硫酸マグネシウムを添加
した。この混合物を３Ｄ分攪拌してから、２モル比率の
ベンゼン中の１モル比率の２−（４−アミノ−６−フル
オロベンゼン）プロピルニトリル（ＡＦＩ）Ｎ　）を＠
有する粗混合物の溶液を、５分間で前記の混合物中に徐
々に滴下した。次いで、添加濾斗を追加の２モル比率の
ベンゼンで洗い流した。反応混合物を、次いで１０〜１
５℃に冷却し、１．２モル比率のイソゾロビルナイトラ
イドを１０分間に徐々に添加し、ＡＦＰＮをジ′アゾ化
した。ジアゾ化が完結した後、溶液を４時間室温に暖め
、生成物を単離した。この反応′″Ｃは、９５％収率の
２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオニトリ
ル（ＦＢＰＮ　）が得られた。

実施例■ ０．９モル比率の銅粉末、０．３モル比率のトリクロロ
酢酸および６．９モル比率のベンゼンを混合し、混合物
を一晩撹拌し、９０．５モル比率のベンゼンと１．５モ
ル比率の硫酸マグネシウムを攪拌している混合物に添加
して触媒の製造開始から４８時間後まで混合物の攪拌を
続けた。次すで、２モル比率のベンゼン中の１モル比率
のＡＦＰＮを’Ｆｋ７にする粗混合物の浴液を、１５分
間に前記の触媒スラリー中に滴下し、そして追加の２モ
ル割合のベンゼンを添加濾斗のフラッシュ用として添加
した。反応混合物を１０〜１５°Ｃに冷却し、１．２モ
ル比率のイソゾロビルナイトライドを１０分間で滴下で
添加してＡＦＰＮをジアゾ化した。ジアゾ化が完結後、
前記の溶液を、４＃間の間に室温に温め、生成物を単離
した。この反応ではＦＢＰＮの収率は、８８％であった
。

実施例■ 前記の実施例とほぼ同じ方法を使用して、銅粉末とベン
ゼン中のトリクロロ酢酸との反応によって製造した触媒
スラリーを使用する数種の追加実験において、ＡＦＰＮ
とイソプロピルナイトライドおよびベンゼンとを反応さ
せた。前記の実施例の場合と同様に、この反応を１．５
モル比率の硫酸マグネシウムの存在下で行い、１．２モ
ル比率のイソプロピルナイトライドを使用した。ＡＦＰ
Ｎのモル比率当りの使用した銅、酸およびベンゼンのモ
ル比率、並びに得られたＦＢＰＮの収率を第１表に示す
。

第１表 １　０．９　０．３　１００　８４ ２　０．９　０．３　１００　８５ ろ　０．９　０．３　１００　８８ ４　０．９　０．３　１００　８８ ５　、．１．３　０．６　１００　８９６　０、＜Ｓ　
０．３　９８　８９ ７　０．６　０．３　９８　８７ ８　０．６　０．３　９８　６７ ９　０．６０．３　４９　８４ 実施例■ 前記実施例と同じ全般的方法ケ使用し、１．５モル比率
の硫酸マグネシウムの存在下および０．５モル比率の塩
化第一銅とそれぞれ、０．０４．０．０８おＪび０．１
２モル比率のトリクロロ酢酸および若干のベンゼンとを
混合して得た触媒スラリー〇存在下で、１モル比率のＡ
ＦＰＮと１．２モル比率のイソプロピルナイトライドお
よび合計９８モル比率のベンゼンとを反応させて乙種の
実験を行った。

この反応の結果は、それぞれ８１％、７４％および８２
％のＦＢＰＮの収率であった。

実施例■ 窒素下で０．５モル比率の銅粉末と０．６モル比率のト
リクロロ酢酸および５０モル比率のベンゼンとを混合し
、１２０〜１５０分攪拌して触媒スラリーを製造した。

この間、銅は徐々に浴解させた、最初は溶液が緑色にな
り、最終的に青灰色の沈殿が形成された。次に５０モル
比率の追加ベンゼンを加え、混合物を５〜１０℃に冷却
し、次いで、その反応容器に１モル比率のＡＦＰＮ　、
　０．０５〜０．１モル比率のメタンスルホン岐および
１．５モル比率のイソプロピルナイトライドを装填した
。ジアゾ化が完結後、約９０〜１２０分以内に前記の反
応混合物を室温までにし、さらに１〜２時間攪拌し、次
いで生成物を分離し７た。前記の反応で９４％収率のＦ
ＢＰＮが得られた。

実施例■ 実施［ＺＩＪＶを繰返して６種の実験を行った。一つの
反応では、ＦＢＰＮの収率は８２％であり、他は８７チ
のＦＢＰＮ収率であった。触媒生成の間、青灰色の沈殿
が形成されなかった他の実験では、分析用として不適当
な生成物になった。これらσ）反応のうち通常の沈殿が
形成されなかった最後の反応に関連して、ノ・ロケ゛ン
化第−銅触媒形成のための銅粉末と酸との間の反応が起
らなかったもσ）と思われろ。

実施例■ １．１モル比率のインプロピルナイトライドを使用し、
ジアゾ化を室温で約１０〜１５分行い、第■表に示した
ベンゼン／　ＡＦＰＩＪモル比を使用した以外は実ＪＡ
列Ｖの方法を繰返して４独り）実験を行った。得られた
ＦＢＰＮの収率も第■衣に示す。

第■表 １１　１’００　８８ １２　５０　８２ １３　２０　５９ 実施例■ メタンスルホン酸を使用せず、ＡＦＰＮの前にインプロ
ピルナイトライドを反応混合物に添加し、ベンゼンの全
量を第■表に示すように変化させた以外は実施例Ｖの方
法を繰返して４種の実験を行った。得られたＦＢＰＮの
収率を第■表に示す。

第■表 １５　１００　８８ １６　１００　８９ １７　５０　８４ 災施列■ ０．４モル比率の銅粉末と０，６モル比率のトリク１：
２０酢酸およヒ６．７モル比率のベンゼンとを混合し、
窒素下で４０分攪拌し、別の６６．６モル比率のベンゼ
ンで希釈して攪拌を続けた。１５分後に、０．０４モル
比率のメタンスルホン酸、！＝４７．６モル比率のベン
ゼンを添加し、これに続いて１モル比率ノエチル２−Ｃ
４−アミノ−３−フルオロベンゼン）プロピオネートを
添加した。次いで、１．６モル比率のインプロピルナイ
トライドと７．６モル比率のベンゼンとを、少量の氷も
使用して温度を２０〜２５°Ｃに維持するように添加濾
斗を通して１０分間で添加した。さら［１５分攪拌を続
け、その後に反応混合物から生成物を分離した。この反
応では、７５％収率のエチル２−（２−フルオロ−４−
ビフェニル）プロピオネートが得られた。

代理人　浅　村　皓 手続補正書輸発） ＋１８和５９年５　月２を日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第　８５６１８　号 ２、発明の名称 ビアリール化合物の製造方法 ３６補正をする者 事件との関係　特γ１出願人 住　所 氏　名　ニジ、ＩＩ／　コーポレーション（名　称） ４、代理人 昭和　年　月　日 ８、補正の内容　別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　アルキルナイトライド、２５°Ｃで少なくとも
   １．７　Ｘ　１０−５の解離定数を有する、アリ−ルア
   ミツ１モル当Ｄ　Ｏ，０４〜０．６モルの酸および０．
   ０８〜１．３モルのハロダン化第−銅触媒の存在下で、
   アリールアミンと芳香族化合物とをカップリングさせる
   ことを特徴とする方法。 （２）前記のアリールアミンが、酸に敏感なａｒ−置換
   基を有するアリールアミンである特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。 （３）前記の酸に敏感な置換基が、シアノアルキル基で
   ある特許請求の範囲第２項に記載の方法。 （４）　前記の酸に敏感な置換基が、アルキルカルブア
   ルコキシ基である特許請求の範囲第２項に記載の方法。 （５）前記のアリールアミンが、アミノハロベンゼンア
   セトニトリルである特許請求の範囲第２項に記載の方法
   。 （６）　前記のアミノハロベンゼンアセトニトリルが、
   ２−（アミノフルオロベンゼン）プロピオニトリルであ
   る特許請求の範囲第５項に記載の方法。 （７）　前記の２−（アミノフルオロベンゼン）プロピ
   オニトリルが、２−（４−アミノ−６−フルオロベンゼ
   ン）プロピオニトリルである特許請求の範囲第６項に記
   載の方法。 （８）　前記のアリールアミンが、アルキルアミノハロ
   ベンゼン酢酸エステルである特許請求の範囲第２項に記
   載の方法。 （９）　前記のアルキルアミノハロベンゼン酢酸エステ
   ルが、アルキル２−（アミノフルオロベンゼン）プロピ
   オネートである特許請求の範囲第８項に記載の方法。 （１０）　前記のアルキル２−（アミノフルオロベンゼ
   ン）プロピオネートが、アルキル２−（４−アミノ−６
   −フルオロベンゼン）プロピオネートである特許請求の
   範囲第９項に記載の方法。 αυ　前記の酸が、２５℃で少なくとも約１．Ｏｘ　１
   　［１の解離定数を有する酸である特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。 ０　前記の酸が、トリクロロ酢酸である特許請求の範囲
   第１１項に記載の方法。 ０階　前記のハロゲン化第−銅触媒が、塩化第一銅であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の方法。 α４　アリールアミン１−Ｅニル当り、１０−３００モ
   ルの芳香族化合物と１．５モルのアルキルナイトライド
   とを利用する特許請求の範囲第１項に記載の方法。 α■　前記のアリールアミンが、２−（４−アミノ−６
   −フルオロベンゼン）ゾロビオニトリルであり、前記の
   芳香族化合物がベンゼンであシ、前記の方法が、ジアゾ
   中間体を径で２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プ
   ロピオニトリルを形成する特許請求の範囲第１１項に記
   載の方法。 ａω　前記の酸が、トリクロロ酢酸であり、前記のハロ
   ダン化第一銅が、塩化第一銅である特許請求の範囲第１
   ５項に記載の方法。 同　前記の塩化第一銅を、粉末鋼と前記の酸とを接触さ
   せることによって形成する特許請求の範囲第１６項に記
   載の方法。 （１８）　１〜２モル比率のアルキルナイトライドおよ
   びｏ、２−ｏ、４モル比率のトリクロロ酢酸と０６４〜
   ０．９モル比率の粉末鋼との全反応生成物の存在下で、
   １モル比率の２−（４−アミノ−３−フルオロベンゼン
   ）ゾロビオニトリルと５０〜１５０モル比率のベンゼン
   とをカプリングさせる特許請求の範囲第１７項に記載の
   方法。 （１０前記の反応を、２−（４−アミノ−６−フルオロ
   ベンゼン）プローオニトリルのジアゾ化が実質的に完結
   するまで、５〜１０℃の温度で行う特許請求の範囲第１
   ８項に記載の方法。