JPS6034989A - トリチウムで標識付けした放射性エストラジエン誘導体、それらの製造法、この製造法の中間体並びに生物流体中のステロイドの検査及び放射線免疫定量への使用 - Google Patents
トリチウムで標識付けした放射性エストラジエン誘導体、それらの製造法、この製造法の中間体並びに生物流体中のステロイドの検査及び放射線免疫定量への使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の主題は、トリチウムで標識付けした放射性エス
トラジェン誘導体、それらの製造法、この製造法の中間
体並びに生物流体中のステロイドの検査及び放射線免疫
定量へのこれらの使用にある。
トラジェン誘導体、それらの製造法、この製造法の中間
体並びに生物流体中のステロイドの検査及び放射線免疫
定量へのこれらの使用にある。
詳しくは、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）＋Ｈ
（ここで、３Ｈはトリチウムを表わし、Ｒは水素原子、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は１〜１０
個の炭素原子を有するアシル基を表わす） を有するトリチウムで標識付けした放射性エストラジェ
ン前導体にある。
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は１〜１０
個の炭素原子を有するアシル基を表わす） を有するトリチウムで標識付けした放射性エストラジェ
ン前導体にある。
Ｒの意味のうちでは、
ａ） メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、８ｅｅ−ペンチル、ｔ−Ｆブチル、ネオペンチル
、ヘキシル、イソヘキシル、８ｅｅ−ヘキシｋ又はｔ−
ヘキシル基、 ｂ） ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
インブチリル、バレリル、カプロイル、ベンゾイル、カ
プリリル、メトキ７カルボニ）ｖ又はエトキシカルボニ
ル基 があけられる。
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、８ｅｅ−ペンチル、ｔ−Ｆブチル、ネオペンチル
、ヘキシル、イソヘキシル、８ｅｅ−ヘキシｋ又はｔ−
ヘキシル基、 ｂ） ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
インブチリル、バレリル、カプロイル、ベンゾイル、カ
プリリル、メトキ７カルボニ）ｖ又はエトキシカルボニ
ル基 があけられる。
一般式（Ｉ）の化合物のうちでは、特に、１７β−ヒド
ロキシ−１１β−（４−ジメチルアミンフェニル）−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−
６−オン（６，７−”Ｈ）（これは以下では化合物へと
いう）があけられる。
ロキシ−１１β−（４−ジメチルアミンフェニル）−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−
６−オン（６，７−”Ｈ）（これは以下では化合物へと
いう）があけられる。
一般式（Ｉ）の化合物は、特に、非放射性の１７β−ヒ
ドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オン（これは以下では化合物Ｂという）の検査及
び放射線免疫定量を可能にさせる。
ドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オン（これは以下では化合物Ｂという）の検査及
び放射線免疫定量を可能にさせる。
また、本発明は、前記の一般式（Ｉ）に相当する化合物
の製造法を主題とする。この方法は、次式（ここで記号
ＡＨはトリチウムを表わす）の化合物の５位のケトン官
能基をケタール化剤でブロックし、生じた次の一般式（
ＩＩＩ）（ここでＡは環状の又は開いたケタールの形で
ブロックされたオキソ基を表わす） の化合物にプロピニル化剤を作用させて次の一般式（Ｉ
Ｖ） Ｈ の化合物を得、この化合物にエポキシ化剤を作用させて
次の一般式（ｖ） ’Ｈ の化合物を得、この化合物にハロゲン化４−ジメチルア
ミノフェニルマグネシウムを作用させ、得られた次の一
般式（Ｖｌ） の化合物を加水分解して、Ｒが水素原子を表わす一般式
（Ｉ）の化合物を得、必要ならばこの化合物の１７位ヒ
ドロキシル官能基をエーテル化又はエステル化すること
を特徴とする。
の製造法を主題とする。この方法は、次式（ここで記号
ＡＨはトリチウムを表わす）の化合物の５位のケトン官
能基をケタール化剤でブロックし、生じた次の一般式（
ＩＩＩ）（ここでＡは環状の又は開いたケタールの形で
ブロックされたオキソ基を表わす） の化合物にプロピニル化剤を作用させて次の一般式（Ｉ
Ｖ） Ｈ の化合物を得、この化合物にエポキシ化剤を作用させて
次の一般式（ｖ） ’Ｈ の化合物を得、この化合物にハロゲン化４−ジメチルア
ミノフェニルマグネシウムを作用させ、得られた次の一
般式（Ｖｌ） の化合物を加水分解して、Ｒが水素原子を表わす一般式
（Ｉ）の化合物を得、必要ならばこの化合物の１７位ヒ
ドロキシル官能基をエーテル化又はエステル化すること
を特徴とする。
好ましい実施方法において、上記の製造法は、３位の官
能基をブロックするケタノール化剤が、１〜４個の炭素
原子を有するアルカノール又は１若しくは２個のアルキ
ル基（例えばメチル）で置換された若しくは置換されて
いない２個の炭素原子を有するグリコールであり、そし
て操作が不活性雰囲気下に行われ、 一般式（ＩＩＩ）の化合物に作用させるプロピニル化剤
が臭化プロピニルマグネシウムであり、そして操作が不
活性雰囲気下で行われ、 一般式（ＩＶ）の化合物に作用させるエポキシ化剤がｍ
−クロル過安息香酸のような過酸又はヘキサフルオルア
セトン水和物の存在下での過酸化水素であり、そして操
作が不活性雰囲気下で行われ、一般式（Ｖ）の化合物に
作用させるハロゲン化４−ジメチルアミノフェニルマグ
ネシウムが臭化物であり、そして操作が不活性雰囲気下
に行われ、一般式（Ｍ）の化合物が塩酸により加水分解
され、そして操作が不活性雰囲気下に行われることを特
徴とする。
能基をブロックするケタノール化剤が、１〜４個の炭素
原子を有するアルカノール又は１若しくは２個のアルキ
ル基（例えばメチル）で置換された若しくは置換されて
いない２個の炭素原子を有するグリコールであり、そし
て操作が不活性雰囲気下に行われ、 一般式（ＩＩＩ）の化合物に作用させるプロピニル化剤
が臭化プロピニルマグネシウムであり、そして操作が不
活性雰囲気下で行われ、 一般式（ＩＶ）の化合物に作用させるエポキシ化剤がｍ
−クロル過安息香酸のような過酸又はヘキサフルオルア
セトン水和物の存在下での過酸化水素であり、そして操
作が不活性雰囲気下で行われ、一般式（Ｖ）の化合物に
作用させるハロゲン化４−ジメチルアミノフェニルマグ
ネシウムが臭化物であり、そして操作が不活性雰囲気下
に行われ、一般式（Ｍ）の化合物が塩酸により加水分解
され、そして操作が不活性雰囲気下に行われることを特
徴とする。
Ｒが水素原子を表わす一般式（Ｉ）の化合物の１７位ヒ
ドロキシル基のエーテル化又はエステル化は、通常の方
法により行うことができる。例えば、エーテル化は、ハ
ロゲン化アルキル若しくはアリール又は硫酸ジアルキル
のようなエーテル化剤により行うことができる。また、
エステル化は、例えば、酸クロリド又は無水物のような
酸の官能性肪導体の如きエーテル化剤により行うことが
できる。
ドロキシル基のエーテル化又はエステル化は、通常の方
法により行うことができる。例えば、エーテル化は、ハ
ロゲン化アルキル若しくはアリール又は硫酸ジアルキル
のようなエーテル化剤により行うことができる。また、
エステル化は、例えば、酸クロリド又は無水物のような
酸の官能性肪導体の如きエーテル化剤により行うことが
できる。
また、本発明の変法（もちろん、これも本発明の目的を
なすが）によれば、前記したような式（Ｉ）の化合物の
３位のケトン官能基を一般式Ｒ，ＯＨ（ここでＲ１は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）のケタ
ール（ヒ剤により開いたケタールの形でブロックし、得
られた次の一般式（■） の化合物にプロピニル化剤を作用させて次の一般式（■
） の化合物を得、この化合物のケタール官能基のケタール
交換反応な酸媒体中で式Ｒ２ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨＲ３の
グリコールによって次の一般式（１）ＯＲ３ （ここでＲ７及びＲ３は、同−又は異なっていてよく、
それぞれ水素原子又はメチルのようなアルキル基を表わ
す） の化合物を得、この化合物に前記した製造法に従ってエ
ポキシ化剤を作用させ、生じた化合物にハロケン化４−
ジメチルアミノフェニルマグネシウムを作用させ、次い
で加水分解し、必要ならば１７位のヒドロキシル官能基
をエーテル化又はエステル化して一般式（Ｉ）の放射性
エストラジェン誘導体が得られる。
なすが）によれば、前記したような式（Ｉ）の化合物の
３位のケトン官能基を一般式Ｒ，ＯＨ（ここでＲ１は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）のケタ
ール（ヒ剤により開いたケタールの形でブロックし、得
られた次の一般式（■） の化合物にプロピニル化剤を作用させて次の一般式（■
） の化合物を得、この化合物のケタール官能基のケタール
交換反応な酸媒体中で式Ｒ２ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨＲ３の
グリコールによって次の一般式（１）ＯＲ３ （ここでＲ７及びＲ３は、同−又は異なっていてよく、
それぞれ水素原子又はメチルのようなアルキル基を表わ
す） の化合物を得、この化合物に前記した製造法に従ってエ
ポキシ化剤を作用させ、生じた化合物にハロケン化４−
ジメチルアミノフェニルマグネシウムを作用させ、次い
で加水分解し、必要ならば１７位のヒドロキシル官能基
をエーテル化又はエステル化して一般式（Ｉ）の放射性
エストラジェン誘導体が得られる。
好ましい実施方法によれば、本発明の変法は、式（ＩＩ
）の化合物の３位のケトン官能基をブロックするケター
ル化剤がメタノールであり、そして操作が不活性雰囲気
下に行われ、 一般式（■）の化合物に作用させるプロピニル化剤が臭
化プロピニルマグネシウムであり、そして操作が不活性
雰囲気下に行われ、 一般式（■１）の化合物のケトン官能基のケタール交換
反応を行うグリコールがエチレングリコールであり、そ
して操作が不活性雰囲気下に行われることを特徴とする
。
）の化合物の３位のケトン官能基をブロックするケター
ル化剤がメタノールであり、そして操作が不活性雰囲気
下に行われ、 一般式（■）の化合物に作用させるプロピニル化剤が臭
化プロピニルマグネシウムであり、そして操作が不活性
雰囲気下に行われ、 一般式（■１）の化合物のケトン官能基のケタール交換
反応を行うグリコールがエチレングリコールであり、そ
して操作が不活性雰囲気下に行われることを特徴とする
。
本発明の方法は、さらに次の特徴を有する。
本発明の実施にあたっては不活性雰囲気としてアルゴン
を選択するのが好ましい。
を選択するのが好ましい。
ハロゲン化４−ジメチルアミノフェニルマグネシウムは
、第一銅塩の存在下に一般式（Ｖ）の化合物に作用せし
められる。
、第一銅塩の存在下に一般式（Ｖ）の化合物に作用せし
められる。
３位の官能基をブロックするケタール化剤としてのアル
カノールは、ｐ−トルエンスルホン酸−塩酸混合物又は
塩酸−ビリジン混合物のような酸媒体中で、そして必要
ならば脱水剤の存在下に作用せしめられる。
カノールは、ｐ−トルエンスルホン酸−塩酸混合物又は
塩酸−ビリジン混合物のような酸媒体中で、そして必要
ならば脱水剤の存在下に作用せしめられる。
３位の官能基をブロックするケタール化剤としてのグリ
コールは、脱水剤の存在下に作用せしめられる。
コールは、脱水剤の存在下に作用せしめられる。
プロピニル化剤は、一般式（１）の化合物に対してテト
ラヒドロフラン中で操作することにより作用せしめられ
る。
ラヒドロフラン中で操作することにより作用せしめられ
る。
一般式（ＦＶ）の化合物に対して作用させるエポキシ化
剤はｍ−クロル過安息香酸である。
剤はｍ−クロル過安息香酸である。
臭化４−ジメチルアミノフェニルマグネシウムは、一般
式（■）の化合物に対してテトラヒドロフラン中で第一
銅塩の存在下に実施するととＫより作用せしめられる。
式（■）の化合物に対してテトラヒドロフラン中で第一
銅塩の存在下に実施するととＫより作用せしめられる。
グリコールによる一般式（■）の化合物のケタール論能
基のケタール交換反応は、酸性媒体、例えばピリジン塩
酸塩中で行われる。
基のケタール交換反応は、酸性媒体、例えばピリジン塩
酸塩中で行われる。
また、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物、特に化
合物Ａの人又は動物の生物流体中の化合物及びその代謝
産物の検査及び放射線免疫定量に使用することにある。
合物Ａの人又は動物の生物流体中の化合物及びその代謝
産物の検査及び放射線免疫定量に使用することにある。
また、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物、特に化
合物Ａからなる化合物Ｂ及びその代謝産物の検査及び放
射線免疫定量用手段にある。
合物Ａからなる化合物Ｂ及びその代謝産物の検査及び放
射線免疫定量用手段にある。
化合物Ａは、これを投与した後に、薬理学的及び臨床学
的研究中の生物流体中におけるその進化及び挙動を追跡
す、ることかできる。
的研究中の生物流体中におけるその進化及び挙動を追跡
す、ることかできる。
これらの研究中に、化合物Ａは、実際の定量に進む前に
クロマトグラフィーによる分離精製法に頼る必要もなく
、生物流体１−当り数１０ピコグラム程度の量の特異的
な定量を特に容易にさせる。
クロマトグラフィーによる分離精製法に頼る必要もなく
、生物流体１−当り数１０ピコグラム程度の量の特異的
な定量を特に容易にさせる。
非放射性１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−（１−７’。
アミノフェニル）−１７α−（１−７’。
ビニル）エストラ−４，９−ジエン−６−オン（化合物
Ｂ）を検査し、放射線免疫法により定量するためには、
まず、後者より出発し、これをそれ自体知られた方法に
よって牛血清アルブミン（ＢＳＡ）又は人血清アルブミ
ン（Ｈ８Ａ）と結合させることにより抗原が調製される
。
Ｂ）を検査し、放射線免疫法により定量するためには、
まず、後者より出発し、これをそれ自体知られた方法に
よって牛血清アルブミン（ＢＳＡ）又は人血清アルブミ
ン（Ｈ８Ａ）と結合させることにより抗原が調製される
。
生じた抗原は、これを補助剤と共に動物に注射すると抗
体を発生させることができる。したがって、これらの抗
原は抗体を含有する血清を得るのを可能にさせる。
体を発生させることができる。したがって、これらの抗
原は抗体を含有する血清を得るのを可能にさせる。
しかして、これらの抗体は、放射性化合物及び（又は）
非放射性化合物の受容体として、即ち、一般式（Ｉ）の
化合物、特に１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン（６，７−”Ｈ）（
化合物Ａ）並びに非放射性１７β−ヒドロキシ−１１β
−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−５−オン（化合
物Ｂ）の受容体として作用する。
非放射性化合物の受容体として、即ち、一般式（Ｉ）の
化合物、特に１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン（６，７−”Ｈ）（
化合物Ａ）並びに非放射性１７β−ヒドロキシ−１１β
−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−５−オン（化合
物Ｂ）の受容体として作用する。
これらの抗体の存在は、一般式（Ｉ）の化合物により、
特に化合物Ａにより示される。
特に化合物Ａにより示される。
次いで、周知の放射線免疫法、例えば
Ｓ、 Ａ、 Ｂｅｒｇｓｏｎ及びＲ，Ｓ、 Ｙａｌｏｎ
両氏、ｒ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｊ ４、ｐ、５５７（１９
６４）、Ｃ，Ｅ、 Ａｂｒａｈａｌｉ氏、「Ｊ、 ｏｆ
Ｃｈｅｍ。
両氏、ｒ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｊ ４、ｐ、５５７（１９
６４）、Ｃ，Ｅ、 Ａｂｒａｈａｌｉ氏、「Ｊ、 ｏｆ
Ｃｈｅｍ。
Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ＋ Ｍｅｔａｂ、 Ｊ ２９、ｐ
ｓ ８６（１９６９）に記載の方法に従って化合物Ｂ
の定量が行われる。
ｓ ８６（１９６９）に記載の方法に従って化合物Ｂ
の定量が行われる。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａは、目的
とする組織の細胞中の糖性コルチコイド、プロゲスタゲ
ン及びアンドロゲン受容体のようガステロイド受容体を
定量し、その位置を見定めるのに用いることができる。
とする組織の細胞中の糖性コルチコイド、プロゲスタゲ
ン及びアンドロゲン受容体のようガステロイド受容体を
定量し、その位置を見定めるのに用いることができる。
これらの受容体の定量及び存在測定の決定は、通常の方
法、例えば Ｊ、 Ｐ、 Ｒａｙｎａｎｄ氏他、「Ｊ、 ｏｆ Ｓｔ
ｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ ６ （１９７５）、
ｐ６１５−６２２、Ｍｏｇｕｉｌｅｗｓｋｙ氏他、「Ｊ
、 ｏｆ ５ｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ１２
（１９８０）、ｐ３０９−３１４ に記載の方法に従って行うことができる。
法、例えば Ｊ、 Ｐ、 Ｒａｙｎａｎｄ氏他、「Ｊ、 ｏｆ Ｓｔ
ｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ ６ （１９７５）、
ｐ６１５−６２２、Ｍｏｇｕｉｌｅｗｓｋｙ氏他、「Ｊ
、 ｏｆ ５ｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ１２
（１９８０）、ｐ３０９−３１４ に記載の方法に従って行うことができる。
また、本発明の主題は、新規な工業用化合物、特に本発
明の方法を実施するのに必要な中間体としての下記の化
合物にある。
明の方法を実施するのに必要な中間体としての下記の化
合物にある。
６．３−ジメトキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−５Ｑｆｊ）、９αυ−ジエ
ン（６，７−”Ｈ）、 ３６３−エチレンジオキシ−１７β−ヒドロキシ−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−５鱈。
１−プロピニル）エストラ−５Ｑｆｊ）、９αυ−ジエ
ン（６，７−”Ｈ）、 ３６３−エチレンジオキシ−１７β−ヒドロキシ−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−５鱈。
９（１１）−ジエン（６，７−４Ｈ）、３．３−エチレ
ンジオキシ−５α、１０α−エポキシ−１フβ−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９Ｑ］）
−エン（６，７−”Ｈ）、６．３−エチレンジオキシ−
５α、１７β−ジヒドロキシ−１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−９Ｑυ−エン（４７−”Ｈ）。
ンジオキシ−５α、１０α−エポキシ−１フβ−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９Ｑ］）
−エン（６，７−”Ｈ）、６．３−エチレンジオキシ−
５α、１７β−ジヒドロキシ−１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−９Ｑυ−エン（４７−”Ｈ）。
下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら制
約しない。
約しない。
シー５ＱＯ１，９Ｑυ−ジエン（へ７−”Ｈ）不活性雰
囲気下に８Ｃｉ、即ち４０■の３．１７−シオキソエス
トラー５ａ〔，９αυ−ジエン（６，７−＊Ｈ）を０．
５−のアセトンジメチルケタールに導入し、次いでｃＬ
５ｇの塩化アセチルを含有する５０μノのメタノールを
加え、反応混合物を約１５分間放置し、２０μｌのトリ
エチルアミンを加えた後、減圧下に乾燥する。得られた
所期生成物は、そのまま次の合成工程に用いる。
囲気下に８Ｃｉ、即ち４０■の３．１７−シオキソエス
トラー５ａ〔，９αυ−ジエン（６，７−＊Ｈ）を０．
５−のアセトンジメチルケタールに導入し、次いでｃＬ
５ｇの塩化アセチルを含有する５０μノのメタノールを
加え、反応混合物を約１５分間放置し、２０μｌのトリ
エチルアミンを加えた後、減圧下に乾燥する。得られた
所期生成物は、そのまま次の合成工程に用いる。
７５−２５シクロヘキサン／酢酸エチル系を溶離剤とす
るシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ ＝ ０
．２５であった。
るシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ ＝ ０
．２５であった。
出発物質は、Ｌ、Ｓａ１ｍｏｎ氏による報文「トリチウ
ム標識付けした１７α−メチルトリエノロンの合成と応
用Ｊ（１９７０年３月１１〜１３日５ａｃｌａ７で開か
れた薬力学における核技術の進歩に関スるシンポジウム
。Ｍａａｓｏｎ氏他１ａ、ｐ２ｓｐ−２４８）に記載さ
れている。
ム標識付けした１７α−メチルトリエノロンの合成と応
用Ｊ（１９７０年３月１１〜１３日５ａｃｌａ７で開か
れた薬力学における核技術の進歩に関スるシンポジウム
。Ｍａａｓｏｎ氏他１ａ、ｐ２ｓｐ−２４８）に記載さ
れている。
工程Ｂ ： ３．３−ジメトキシ−１７β−ヒドロキシ
−１７α（１−７’ロピニル）エストラ−５α切、９０
υ−ジエン（へ７−”Ｈ） 上記工程で得た生成物を不活性雰囲気下に０．５−のテ
トラヒドロフランで溶解し、０．５ｄの１Ｍ臭化プロピ
ニルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液を加え、反応
混合物を周囲温度で約１時間かきまぜる。次いで１ ｍ
ｌの１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出し、水洗し、減圧下に乾固させた後、所期生成物
を得、これはそのまま次の工程に用いる。
−１７α（１−７’ロピニル）エストラ−５α切、９０
υ−ジエン（へ７−”Ｈ） 上記工程で得た生成物を不活性雰囲気下に０．５−のテ
トラヒドロフランで溶解し、０．５ｄの１Ｍ臭化プロピ
ニルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液を加え、反応
混合物を周囲温度で約１時間かきまぜる。次いで１ ｍ
ｌの１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出し、水洗し、減圧下に乾固させた後、所期生成物
を得、これはそのまま次の工程に用いる。
７５−２５シクロヘキサン／酢酸エチル系を溶離剤とす
るシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ＝１２２
であった。
るシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ＝１２２
であった。
工８Ｃ１，３−エチレンジオキシ−１７β−ヒドロキシ
−１７α−（１−プロピニル）エストラ−５（１０）、
９Ｑυ−ジエン（６，７−’Ｈ）上記工程で得た生成物
を不活性雰囲気下に１−の無水グリコールで溶解し、０
．５ Ｆｌのピリジン塩酸塩を加え、反応混合物を６０
℃で約３０分加熱する。２ ｔｒｏｔの水を加え、酢酸
エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、乾固させた後、所期
化合物を得た。
−１７α−（１−プロピニル）エストラ−５（１０）、
９Ｑυ−ジエン（６，７−’Ｈ）上記工程で得た生成物
を不活性雰囲気下に１−の無水グリコールで溶解し、０
．５ Ｆｌのピリジン塩酸塩を加え、反応混合物を６０
℃で約３０分加熱する。２ ｔｒｏｔの水を加え、酢酸
エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、乾固させた後、所期
化合物を得た。
７５−２５シクロヘキサン／酢酸エチル系を溶離剤とす
るシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ ＝ ０
．２であった。
るシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ ＝ ０
．２であった。
この生成物は、シクロヘキサン／酢酸エチル（ａ０６９
ｇの水を含む）／トリエチルアミン系（７５：２４：１
）を溶離剤とするソリ力ての高性能液体クロマトグラフ
ィーにより精製できた。
ｇの水を含む）／トリエチルアミン系（７５：２４：１
）を溶離剤とするソリ力ての高性能液体クロマトグラフ
ィーにより精製できた。
Ｚ４４Ｃｉ、即ち１５〜のＤ［期生成物が得られた。
工程り二４３−エチレンジオキシ−５α、１０α−エポ
キシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フロビニル
）エストラ−９Ｑυ−エン（４７−’Ｈ）不活性雰囲気
下Ｋ、上記工程で得た１５岬の生成物をα５−の塩化メ
チレンに溶解し、１０ηの酸化マグネシウムを加える。
キシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フロビニル
）エストラ−９Ｑυ−エン（４７−’Ｈ）不活性雰囲気
下Ｋ、上記工程で得た１５岬の生成物をα５−の塩化メ
チレンに溶解し、１０ηの酸化マグネシウムを加える。
この混合物を一１０℃に冷却し、次いでかきまぜながら
１２■のｒｎ−クロル過安息香酸を加え、−１０℃で約
１時間かきまぜ続ける。１イの０．２Ｎチオ硫酸す）
ＩＪウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出し、水
洗し、減圧下に乾固させる。
１２■のｒｎ−クロル過安息香酸を加え、−１０℃で約
１時間かきまぜ続ける。１イの０．２Ｎチオ硫酸す）
ＩＪウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出し、水
洗し、減圧下に乾固させる。
所期生成物を得、これはそのまま次の合成工程に用いる
。
。
７５−２５シクロヘキサン／酢酸エチル系を溶離剤とす
るシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ＝α１で
あった。
るシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ＝α１で
あった。
工程Ｅ ： ３． ｓ−エチレンジオキシ−５α、１７
β−ジヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９−エ
ン（へ７−”Ｈ） 上記工程で得た生成物を不活性雰囲気下に０．５−のテ
トラヒドロフランに溶解し、２０Ｍｇのよう化第−銅を
加え、約２０分間かきまぜ、次いで０．５艷のＩＭＪＪ
化４−ジメチルアミノフェニルマグネシウムテトラヒド
ロフラン溶液を加える。反応混合物を周囲温度で約１時
間かきまぜ続け、次いで０５−の１０チ塩化アンモニウ
ム水溶液及び０２−の０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶
液により加水分解する。酢酸エチルで抽出し、水洗し、
乾燥した後、所期生成物を得た。
β−ジヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９−エ
ン（へ７−”Ｈ） 上記工程で得た生成物を不活性雰囲気下に０．５−のテ
トラヒドロフランに溶解し、２０Ｍｇのよう化第−銅を
加え、約２０分間かきまぜ、次いで０．５艷のＩＭＪＪ
化４−ジメチルアミノフェニルマグネシウムテトラヒド
ロフラン溶液を加える。反応混合物を周囲温度で約１時
間かきまぜ続け、次いで０５−の１０チ塩化アンモニウ
ム水溶液及び０２−の０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶
液により加水分解する。酢酸エチルで抽出し、水洗し、
乾燥した後、所期生成物を得た。
５０１５０シクロヘキサン／酢酸エチル系を溶離剤とす
るシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ ＝ ０
．２２であった。
るシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ ＝ ０
．２２であった。
この生成物は、０．０５％のトリエチルアミンを含壱す
るｙ ｏ ７’ ３ｏシクロヘキサン／酢酸エチル（ｏ
、 ０６ ％の水を含む）系を溶離剤とするシリカでの
高性能液体クロマトグラフィーによりＷｆ（Ｈすること
ができた。
るｙ ｏ ７’ ３ｏシクロヘキサン／酢酸エチル（ｏ
、 ０６ ％の水を含む）系を溶離剤とするシリカでの
高性能液体クロマトグラフィーによりＷｆ（Ｈすること
ができた。
１、ｏｓｃｉ、即ちｉｏ１Ｍ９の所期生成物か得られた
。
。
工程Ｆ：１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチル
アミノフエニ、ｖ）−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン（へ７− ＢＨ） １０■の上記工程Ａで得た生成物を不活性雰囲気下に０
．５−のメタノールに溶解し、かきまぜながら２０μｌ
の濃塩酸を加える。周囲温度で半時間かきまぜ続け、１
−の酢酸エチル、次いで１ｔｄの１Ｎ水酸化す） ＩＪ
ウムを加える。有機相を分離し、水洗し、乾燥し、減圧
下に乾固させ、精製の所期化合物を得だ。
アミノフエニ、ｖ）−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン（へ７− ＢＨ） １０■の上記工程Ａで得た生成物を不活性雰囲気下に０
．５−のメタノールに溶解し、かきまぜながら２０μｌ
の濃塩酸を加える。周囲温度で半時間かきまぜ続け、１
−の酢酸エチル、次いで１ｔｄの１Ｎ水酸化す） ＩＪ
ウムを加える。有機相を分離し、水洗し、乾燥し、減圧
下に乾固させ、精製の所期化合物を得だ。
ｓ ｏ ／ ５０シクロヘキサン／酢酸エチル系を溶離
剤とするシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ
＝ ０．２５であった。
剤とするシリカでの薄層クロマトグラフィーではＲｆ
＝ ０．２５であった。
この生成物は、７ ｒｉ ／ ５０シクロヘキサン／酢
酸エチル（００６％の水を含む）系を溶離剤とするシリ
カでの高性能液体クロマトグラフィーによリキメツ製す
ることができた。
酸エチル（００６％の水を含む）系を溶離剤とするシリ
カでの高性能液体クロマトグラフィーによリキメツ製す
ることができた。
’ｓ ７．５ Ｃｉ−ｍｏｌ’の比放射能を持つ６．３
岬の所期化合物が得られた。
岬の所期化合物が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１次の一般式（１） （ここで％”Ｈはトリチウムを表わし、Ｒは水素原子、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は１〜１０
個の炭素原子を有するアシル基を表わす） を有するトリチウムで標識付けした放射性エストラジェ
ン誘導体。 （２）１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン（（Ｓ、７−”Ｈ）である
特許請求の範囲第１項記載の放射性エストラジェン銹導
体。 （３） 次の一般式（Ｉ） 事 （ここで、ＡＨはトリチウムを表わし、Ｒは水素原子、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は１〜１０
個の炭素原子を有するアシル基を表わす） を有するトリチウムで標識付けした放射性エストラジェ
ン銹導体を製造するにあたり、次式（Ｉｆ）３Ｈ （ここで記号３Ｈはトリチウムを表わす）の化合物の３
位のケトン官能基をケタール化剤でブロックし、生じた
次の一般式（１） （ここでＡは環状の又は開いたケタールの形でブロック
されたオキソ基を表わす） の化合物にプロピニル化剤を作用させて次の一般式 の化合物を得、この化合物にエポキシ化剤を作用させて
次の一般式（Ｖ） ＋１′ｉ の化合物を得、この化合物に／Ｓロゲン化４−ジメチル
アミノフェニルマグネシウムを作用させ、得られた次の
一般式（Ｖｌ） の化合物を加水分解して、Ｒが水素原子を表わす一般式
（Ｉ）の化合物を得、必要ならばこの化合物の１７位ヒ
ドロキシル官能基をエーテル化又はエステル化すること
を特徴とする一般式（１）の放射性エストラジェン誘導
体の製造法。 （４）５位の官能基をブロックするケタール化剤が、１
〜４個の炭素原子を有するアルカノール又は１若しくは
２個のアルキル基（例えばメチル）で置換され若しくは
置換されていない２個の炭素原子を有するグリコールで
あり、そして操作が不活性雰囲気下に行われ、 一般式（Ｉｎ）の化合物に作用させるプロピニル化剤が
臭化プロピニルマグネシウムであり、そして操作が不活
性雰囲気下で行われ、 一般式（ＩＶ）の化合物に作用させるエポキシ化剤がｍ
−クロル過安息香酸のような過酸又はヘキサフルオルア
セトン水和物の存在下での過酸化水素であり、そして操
作が不活性雰囲気下で行われ、一般式（Ｖ）の化合物に
作用させるハロゲン化４−ジメチルアミノフェニルマグ
ネシウムが臭化物であり、そして操作が不活性雰囲気下
に行われ、一般式（■）の化合物が塩酸により酸加水分
解され、そして操作が不活性雰囲気下に行われることを
特徴とする特許請求の範囲第３項記載の方法。 （５）次の一般式（Ｉ） Ｈ （ここで、３Ｈはトリチウムを表わし、Ｒは水素原子、
１〜６個の縦素原子を有するアルキル基、又は１〜１０
個の炭素原子を有するアシル基を表わす） を有するトリチウムで標識付けした放射性エストラジェ
ン誘導体を製造するにあたり、次式（ＩＩ）３Ｈ の化合物の３位のケトン官能基を一般弐Ｒ，ＯＨ（ここ
でＲ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）のケタール化剤により開いたケタールの形でブロッ
クし、得られた次の一般式（） ％式％ の化合物にプロピニル化剤を作用させて次の一般式（■
） の化合物を得、この化合物のケタール官能基のケタール
交換反応を酸媒体中で式＆ ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ＆のグ
リコールによって行って次の一般式（■）（ここでＲ２
及びＲ８は、同−又は異なっていてよく、それぞれ水素
原子又はメチルのようなアルキル基を表わす） の化合物を得、この化合物にエポキシ化剤を作用させ、
生じた化合物にハロゲン化４−ジメチルアミノフェニル
マグネシウムを作用させ、次いで加水分解し、必要なら
ば１７位のヒドロキシル官能基をエーテル化又はエステ
ル化して一般式（Ｉ）の所期化合物を得ることを特徴と
する一般式（Ｉ）の放射性エストラジェン誘導体の製造
法。 （６）式（ｎ）の化合物の３位のケトン官能基をブロッ
クするケタール化剤がメタノールであり、そして操作が
不活性雰囲気下に行われ、 一般式（■）の化合物に作用させるプロピニル化剤が臭
化プロピニルマグネシウムであり、そして操作が不活性
雰囲気下に行われ、 一般式（■）の化合物のケトン官能基のケタール交換反
応を行うグリコールがエチレングリコールであり、そし
て操作が不活性雰囲気下に行われることを特徴とする特
許請求の範囲第５項記載の方法。 Ｈ （ここで、３Ｈはトリチウムを表わし、Ｒは水素原子、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、又は１〜１０
個の炭素原子を有するアシル基を表わす） を有するトリチウムで標識付けした放射性エストラジェ
ン誘導体、特に１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）
エストラ−４，９−ジエン−３−オン（／）、 ７−３
Ｈ）を人又は動物の生物流体中の非放射性１７β−ヒド
ロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
７α−（１−プロビニ／Ｉ／）エストラ−４，ｑ−ジエ
ン−６−オン及ヒソの代謝産物の検査及び放射線免疫定
量に使用する方法。 （８）人又は動物の生物流体中の非放射性１７β−ヒド
ロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−
３−オン及びその代謝産物の検査及び放射線免疫定量に
使用するだめの特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ
）の化合物。 （９）特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合
物、特に１７β−ヒドロキシ−１１β□−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９−ジエン−６−オン（４７−”Ｈ）からな
る、人又は動物の生物流体中の非放射性１７β−ヒドロ
キシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン及びその代謝産物の検査及び放射線免疫定量用試
薬。 （Ｉｌ 新規な工業用化合物としての下記の化合物のい
ずれか一つ。 へ３−ジメトキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１
−プロピニル）エストラ−５ＱＯ）、９Ｑ１）−ジエン
（へ７−ｍＨ）、 ５、５− ！チレンジオキシー１７β−ヒドロキシ−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−５００゜９０υ−
ジエン（６，７−”Ｈ）、 ４３−エチレンジオキシ−５α、１０α−エポキシ−１
７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−９０υ−エン（へ７−”Ｈ）、６．６−エチレンジ
オキシ−５α、１フβ−ジヒドロキシ−１１β−（４−
ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル
）エストラ−９０１）−エン（６，７−”Ｈ）。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR83-09812 | 1983-06-14 | ||
| FR8309812A FR2549067B1 (fr) | 1983-06-14 | 1983-06-14 | Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6034989A true JPS6034989A (ja) | 1985-02-22 |
Family
ID=9289759
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59119240A Pending JPS6011499A (ja) | 1983-06-14 | 1984-06-12 | ヨウ素標識エストラジエンの放射線誘導体、それらを製造する方法及び中間体、それらの研究及び生物学的液中のステロイドの放射線免疫学的定量への使用 |
| JP59120900A Pending JPS6034989A (ja) | 1983-06-14 | 1984-06-14 | トリチウムで標識付けした放射性エストラジエン誘導体、それらの製造法、この製造法の中間体並びに生物流体中のステロイドの検査及び放射線免疫定量への使用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59119240A Pending JPS6011499A (ja) | 1983-06-14 | 1984-06-12 | ヨウ素標識エストラジエンの放射線誘導体、それらを製造する方法及び中間体、それらの研究及び生物学的液中のステロイドの放射線免疫学的定量への使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0135400B1 (ja) |
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| FR (1) | FR2549067B1 (ja) |
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| DE59010853D1 (de) * | 1989-08-04 | 1998-12-03 | Schering Ag | 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2430953A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
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-
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- 1984-06-14 US US06/620,454 patent/US4661295A/en not_active Expired - Fee Related
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