JPS6034991A - Ｃ末端アミド環を有するレニン阻害物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 当発明はレニンを阻筈する新規ペプチドに関連する。

当発明は又、上述新規ペプチドを活性成分として含有す
る薬剤組成物、レニン関連の高血圧症及び高アルドステ
ロン症の治療法、当発明の新規ペプチドを利用する診断
法及び当発明の新規ペプチド製造法に関連する。

レニンは分子量約４０，０００　のタンパク質分解酵素
で、腎臓で生産及び分泌される。金糸球体細胞で分泌さ
れ、プラスマ基質、アンジオテンシノーゲンに作用し、
デカペプチド、アンジオテンシン■を生ずる。これは更
に、強い昇゛圧剤、アンジオテンシンＨに変換される。

このようにしてレニン−アンジオテンシン系は、正常な
心臓脈管の恒常性の維持及び成る型の高血圧症に重要な
役割を持つ。

従来、レニン−アンジオテンシン系を調節、又は操作す
る試みはアンジオテンシンＩＫ換酵素の阻害剤？用いて
行われて来た。この点においては、アンジオテンシン■
生成を最終的に調節する（すなわち基質上でのレニンの
作用）　？１ｉ＋１限酵素過程の特異的阻害剤をハ」い
ればどれも均等に、うまく行くと考えるのは妥当と思わ
れる。このようにレニンの効果的阻害剤は、治療剤とし
ても、又、研究試薬としても古くから、さがしめられて
来た。

何十年もの間、有益なレニン阻害剤の合成に関して、実
質的に興味が持たれて来た。以下の表に、従来の主要な
レニン阻害剤と、その阻害定数（Ｋｉ）を示す。

主要レニン阻害剤　Ｋｉ（Ｍ） レニン抗体　約１０−６ ペプスタチン　１０−６〜１０′ リン脂質　１０−３ 基質同族体 テトラペプチド　１０−３ オクタ〜トリデカペプチド　１０′　〜１０″ウメザワ
（Ｕｍｅｚａｗａ　）　等は、Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ。

（Ｔｏｋｙｏ　）　２３　：　２５９−２６２　、　１
９７０において、ペプシン、カテプシンＤルニンの如き
、アスパルチルタンパク分解酵素の阻害物であるペプチ
ドを放線菌（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ　）から単離した
と報告している。

ペプスタチンとして知られるこのペプチドはクロス（Ｇ
ｒｏｓａ　）等は、５ｉｃｅｎｃｅ　１７５　：６５６
、　１９７１中に、腎切除ラットにブタレニンを投与す
ると血圧が降下する事を報告している。しかしながら、
ペプスタチンは峻溶性で、レニン以外の酸性タンＩ（り
質分解酵素も阻害するため、研究試薬としては広い応用
性を持たなかった。ペプスタチンの構造を以下に示す。

ＨＯＨＯＨＯＨＯ 今日まで、基質同族体に基ずく特異的阻害剤の製造に多
くの努力がなされて来た。ヒトのレニン基質はごく最近
明らかにされたばかりなので（テウクスバリー（Ｔｅｗ
ｋｓｂｕｒｙ　）　等、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　５９
　、６０　＋第■版：　１３２．１９７９年１０月）、
従来は基質同族体は既知のブタのレニン基質を用いてい
た。ヒト及びブタのレニン基質は同一ではないが、ブタ
のレニンに基ずく基質は、２種のレニンの活性が良く類
似している為、ヒトレニン阻害活性を表わすものと、当
業者は考えて来た。ブタレニンはヒトレニン基質を分解
しないが、ヒトのレニンはブタのレニン基質を分解する
。

ポールセン（Ｐｏｕｌｓｅｎ　）　等のＢｉｏｃｈｉｍ
Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　４５２　：　５３３〜５
３７　、１９７６における報告及びスケッグス（Ｓｋｅ
ｇｇｓ　）　Ｊｒ、等のＪ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　１
０６　：　４３９−４５３　、１９５７中の報告を参照
。さらにヒトレニン阻害活性を有する当発明のぺ゛ブチ
ドは、ブタレニンに対し強力な阻害効果を示す手が明ら
かとなシ、ヒト及びブタレニン活性間の相関性が証明さ
れた。

例えば、ブタレニン基質同族体を用い、全体のテトラデ
力ペブチトレニン基質中、ヒスチジン−６からチロシン
−１３までのオクタペプチド配列は基質全体に比べ、そ
の速度論的パラメーターが、実質的に同一である事が判
明した。ブタレニン基質のオクタペプチドにおけるアミ
ノ配列は、次のとうりである。

６　７　８　９　１０　１１　１２１３−Ｈ４５−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ｈ４５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ
−レニンはこの基質のＬｅｕｌｏとＬｅｕ”の間を分解
する。

コクブ（Ｋｏｋｕｂｕ　）等はＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ。

２２　：　３２１７−３２２３　、　１９７３　中で、
残基１０〜１３の間のテトラペプチドの同族体を種々合
成し、その阻害作用を調べた結果、阻害効果は有するが
、阻害定数が、たかだか１０−３Ｍである事を報告して
いる。

レニン基質のもつと大きな同族体も合成されている。

ハードン（Ｂｕｒｔｏｎ　）等、Ｂｉｏｃｈｅｔｎｉｓ
ｔｒｙ　１４　：３８９２−３８９８　、　１９７５　
；ポールセン（Ｐｏｕｌｓｅｎ）等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　１２　：　３８７７３８８２　、１９７３゜
イン　ビホ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）で有益な効果的レニン
阻害剤を得るために克服しなければならない２個の主要
な障害は溶解性の欠如と低結合性（阻害定数が犬）であ
った。溶解性を増すために改良を加えた結果、ペプチド
の阻害性は種々のアミノ酸残基の疎水性に顕著に依存し
、Ｒ油性アミノ酸を親水性アミノ酸残基に変えて、溶解
性を増すと、効果が減少する事が明らかとなった。溶解
性を増すだめの他の試みはほとんど成功しなかった。レ
ニンへの結合性を増すための種々の試みもなされたが、
やはり、はとんど成功しなかった。レニンの効果臼３阻
筈剤を製造するだめの過去の努力については、バーバー
（Ｈａｂｅｒ　）及びハードン（Ｂｕｒｔｏｎ　）によ
るＦｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　Ｆｅｄ、　Ａｍ、　Ｓｏｃ。

Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、３８　：　２７６８−２７７３　
、１９７９年中に詳細に記載されているので参照された
い。

最近、ツエルケ（５ｚｅｌｋｅ　）等は、欧州特許出願
番号４５，６６５　；　Ｎａｔｕｒｅ　、　２９９　、
　５５５（１９８２）　；　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
　４　、第２版、５９゜１９８１　；英国特許番号１，
５８７，８０９　；及び「レニンの新規遷移状態同族体
阻害剤」、第８回米国ペプチドシンポジウム、１９８３
年５月２２−２７日、アリン′ナカへ　タクソン（Ｔｕ
ｃｓｏｎ）、における研究の記載で、レニン分解するＬ
ｅｕ−Ｌｅｕ　部位を他のアミノ酸に置換すると、良好
な効果を持つ化合物となる事を報告している。

パワース（Ｐｏｗｅｒｓ　）等は、「酸タンパク質分解
酵素、構造、機能及び生物学」プレナムプレス（Ｐｌｅ
ｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　）社、１９７７年、１４１−１５
７において、ペプスタチンにおいてスタチンはペプシン
基質の分解部位における両側の２個のアミノ酸の空間を
占める事を記載している。タン（Ｔａｎｇ　）等はＴｈ
ｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｂｉｏ　ｃｈｅｍ。

Ｓｃｉ、　、１　：　２０５−２０８　（１９７６）及
びＪ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　２５１　：　７０８８−９４．１９７６に
おいて、ペプスタチンのスタチン残基はぺ・プチド結合
のペプシン加水分解に対する遷移状態に類似しているも
のと提唱している。しかしながらレニン阻害物に対する
この概念の適用性は、これら引用文献中には示唆されて
おらず、高度のレニン酵素の特異性によるものと推測さ
れている。

ベーパー（Ｖｅｂｅｒ　）及びリッチ（Ｒ４ｃｈ　）に
よる、米国特許番号４，３８４，９９４及び、欧州特許
用ｗ番号０，０７７．０２９　；　ｘバンス（Ｅｖａｎ
ｓ）及びリトル（Ｒ４ｔｔｌｅ　）による米国特許番号
４．３９７，７８６　；ベーパー（Ｖｅｂｅｒ　）及び
ホーガ−（１３ｏｇｅｒ　）による欧州特許出願番号０
，０７７゜０２８；ポーガー（Ｂｏｇｅｒ　）等による
Ｎａｔｕｒ６　、。

３０３　：　８ｌ−８４（１９８３）　中にはスタチン
を含むレニン阻害ペプチドについて記載されている。し
かしながら、このどれも、当発明のレニン阻害物及び、
゛これにより得られるレニン阻害活性の増加については
記載されていない。

レニン阻害物を発明する従来の試みを記述した他の文献
は、マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ　）によるＦｅｄｅ
ｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　３５　：　２４９４−２５
０１　。

１９７６　；バートン（Ｂｕｒｔｏｎ　）等によるＰｒ
ｏｃ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　７７　：
　５４７６５４７９１９８０年９月；スケタ（５ｕｋｅ
ｔａ　）　にょるＢｉｏｃｋｅｍｉｓｔｒｙ　、　１４
　：　３１８８　、１９７５年；　スワレス（Ｓｗａｉ
ｅｓ　）によるＰｈａｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、７　：１
７３−２０１．１９７９年；コクブ（Ｋｏｋｕｂｕ　）
等によるＮａｔｕｒｅ　、　２１７　：　４５６−４５
７　、１９６８年２月３日；マツシタ（Ｍａｔｓｕｓｈ
ｉｔａ　）等、Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　、　２８　：　１０１６−１
０１８　、１９７５年１２月；レーサー（Ｌａｚａｒ　
）等にょるＢｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａ、　、　２１　：　２９４１−２９４４．
１９７２　；　ハーバ−（Ｈａｂｅｒ　）　、Ｃ１１ｎ
ｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　、５９　ニア５−１９ｓ、
１９８０　；リッチ（Ｒｉｃｈ　）等にょるＪ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、　４３　：　３６２４　、　１９７８
及びＪ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２３　：　２７　、１９８０　
；バートン（Ｂｕｒｔｏｎ　）　等による、米国特許番
号４，２６９゜８２７；カスドロ（Ｃａ５ｔｒｏ　）　
等による、米国特許番号４，１８５，０９６　；及びサ
ンキョー（ｓａｎｋｙｏ）Ｊａｐ、　Ｐａｔ、番号、　
７６−０６７００１　を参照されたい。

当発明は、次式のレニン阻害ペプチドおよび薬学的に許
容し得るその塩に関する。

３ Ｒ１ａ及びＲ’ｂは同種又は異種のもので、水素：　ｙ
　（ＣＨ２）Ｐ−又は Ｙ（ＣＲ２）　’　−ＣＨ−ＣＨ−（ＣＨｖ　）ｐｔｔ
、であすＹはＣｌ−４アルキル；水素；アリール：　Ｃ
３−７シクロアルキル；又は、Ｃ１−８アルキル、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、及
びハロより成る群から独立的に選出し り基の５個以下で置換されたＣ３−７シクロアルキル又
はアリール；Ｐは〇 〜５；ｐ′及びｐ”はそれぞれ独立し て０〜２；ただしＸが一〇−の場合 Ｒ’ａ又ＵＲ’ｂのうちの１個のみが存在する。

Ｂは、存在しない；グリシル：サルコシル：２ １　ＩＩ 　Ｏ 素；Ｃ１，アルキル：ヒドロキシＣｌ−４アルキル；ア
リール；ｃ、−。アルキル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、 Ｃ１−４アルコキシ、ハロよシ成る群から選出した基の
３個以下により置換 されたアリール；インドリル；４− イミダゾリル；アミノＣ２−４アルキル；グアニジルＣ
２−３アルキル；又はメチルチオメチル； り で２は−（ＣＨ２）ｔＸｌは１又は２；又は−Ｓ−； ６ 　Ｏ は水素；　Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１
−４アルキル；又はアリール部位がＣ１−４アルキル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃｌ−４アルコキシ
、゛ハロから成る群から選出しだ 基の３個以下によジ置換されたアリ −ルＣ１−４アルキル又はアリール； Ｆは、存在しない；又はグリシル； Ｒ３は、Ｃ３−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；
アリール；又はＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシ、及び７１０より成
る群か ら選出した基の３個以下で置換され たＣ３−７シクロアルキル又はアリール；Ｃ１−４アル
キル；ヒドロキシ；またはＣ３−７シクロアルキル；Ｒ
６は上述で定義したもの； 定義したもの；又は−（ＣＨ２）、−Ｒ８、ｑはＯ又は
１〜４；　Ｒ８は複素環； Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
ｃ、−４アルコキシ、ノ入口、アリール、アリールＣ１
−４フルキル、アミノ及びモノ−１又は、ン Ｃ１−４アルキルアミノから成る群から独立的に選出し
た基の５個以下によ り置換された複素環；グアニジル Ｃ２−３アルキル；又はアミノＣ１−４アルキル； ｍは１〜４； ｎは０〜４； Ａ、Ｂ、Ｄにおける不整炭素原子以外の全ての不整炭素
はＳ配位であり、Ａ、Ｂ、Ｄの不整炭素原子はＳ又はＲ
配位であることができる〕。

当発明のペプチド中のＢ及びＤ置換基における不整炭素
原子の、Ｓ及びＲの両配泣が、渦発明のペプチド中に存
在するが、好適な配位は以下の記述中に示される。

上述の定義で、「アルキル」とは、そこに示した数の炭
素原子を育する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を表わ
す。

「ハロ」とはフルオロ、クロル、ブロム、ヨウドを表わ
す。

アリール置換基はフェニル及びナフチルを表わす。

上述の複素環置換基は、窒素、酸素、イオウから成る群
より選出した１〜３個のへテロ原子を含む、５−又は６
員芳香環；糧々の飽和度のもの；及び上述複素環がベン
ゼン環に縮合した２環式基をＭするものを表わす。ペテ
ロ原子が窒素である複素環置換基が良好であり、このう
ち１個の窒素原子を含むものが好適である。完全に飽和
した複素環置換基も又、良好である。ピペリジンが好適
な複素環置換基である。他の良好なものは：ピリール、
ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル
、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾ−リニル、
イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニ
ル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキ
サシリル、オキサゾリジニル、インオキサシリル、イン
オキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾ
リジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル、イン
ドリル、キノリニル、インキノリニル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサシリル、フリー
ル、チェニル、ベンゾチェニルである。

複素環基自体が置換されている場合、その置換基はアリ
ールＣ１イアルキルか良好である。

当発明の新規レニン阻害ペプチドは又、次式に従い、一
般のアミノ酸成分及び、その近縁同族体によって表わす
事が出来る。

Ａ−Ｂ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−３ｔａ　−Ｈ−Ｉ　−Ｆ　（
旧Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ成分は式■と同じ部分に相当する
。

式Ｈの３ｔａは、変ったアミノ酸スタチン及びその近縁
同族体を表わしており、その存在により当発明のレニン
阻害ペプチドの独特な態様を形成している。スタチンは
４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
へブタン酸と命名され、次式で表わされる。

式■で示されるように、天然スタチンのデルタ置換基は
イソプロピルであり、実質的には、ロイシン側鎖である
。式■のＲ３で示すようにイソプロピル基は炭素数６ま
での高級アルキル、炭素数３−７のシクロアルキル、ア
リール及び、Ｃｌ−４アルキル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシ、フルオロ、クロル、
ブロム、ヨウドから成る群よシ選出した３個までの基で
置換されたＣ３−７シクロアルキル又はアリールで置換
する事が出来る。

フェニル置換基及びシクロヘキシル置換基が好適である
。これら、天然並スタチン構造の修飾は、全ペプチドの
阻害活性を保つために必要と考えられる疎水性と一致し
ている。

式（ｎ）の残りの一般アミノ酸成分は以下のとうシであ
る。

Ａ　上の式■で定義したものと同一； Ｂ　ｉｓ　Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　
Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、　Ｔｒｐ、　Ｈｉｓ。

Ｌｙｓ、　Ｏｒｎ、　Ａｒｇ、又はＭｅｔ　；１）ｉｓ
　Ｐｒｏ； Ｅ　ｉｓ　Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、又
はＴｒｐ　；Ｇｉｓ　環状構造の１末端；　Ｌｙｓ、　
Ｏｒｎ、　ＨＬｙｓ（２Ｓ−アミノ−６−アミノ−へブ
タン酸）又はＤＡＢ（２８−アミノ−４−酪酸）； Ｈｉｓ　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　Ｉ
ｌｅ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｐｈｅ。

Ｔｙｒ、又はＴｒｐ　； ■は　Ｈと同−及び、さらにＬｙｓ、　Ｏｒｎ、　Ａｒ
ｇ。

又はＨｉｓ　； Ｆは　Ｇｌｙ及び環状構造の他の末端又はＦが無い場合
はＩが他の末端となる。

上述の一般アミノ酸の関連同族体、例えば、α−アミノ
酪酸の如き、Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ及びＩＬｅ以
外の脂肪族アミノ酸、及びＰｈｅの置換フェニル誘導体
も、当発明で式Ｉ及びその定義で表わされる新規レニン
阻害ペプチドの広範な態様中に包含される事を理解され
たい。

式■におけるＲ３　の定義で表わされる、天然産スタチ
ンの誘導体を含む式■のペプチド及びその定義は当発明
の良好なペプチドを表わしている。

当発明の良好なレニン阻害ペプチドは次のとうりである
。

ＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−８ｔａ−
Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｏｒ
ｎ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙし一一一一一一一
］ ＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−８ｔａ−
Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧｌｙＩＶＡ６−Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｌｙｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−ｐｈｅＩＶＡ−Ｈｉ　
ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈｅ−ｊ、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙａ−ＡＣＨＰＡ−Ｉ　
１ｅ−Ｈ４５ＩＶＡ−Ｈｉ　５−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
Ｌｙｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈｌｓ−
Ｐ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ　５−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈｅＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｐ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ　５−Ａ
ＣＩ（ＰＡ−１１ｅ−Ｈｉｓｌ、ＩＢＵ−イソ−ブチリ
ル； ２、ＤＡＢ　＝　２３−アミノ−４−アミノ酪酸；３、
ＨＬｙｓ−ホモリジン、２Ｓ−アミノー６−アミノへブ
タン酸； ４．　ＢＯＣ＝　ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル；５
、ＡＨＰＰＡ＝　（３Ｓ、　４　Ｓ、）−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸；６、ＩＶＡ
−イソ−バレリル； ７、ＰＯＡ＝フェノキシアセチル１ ｓ、ＡＣＨＰＡ＝　（３Ｓ、　４　Ｓ　）−４−アミノ
−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシペンタン酸。

当発明のレニン阻害ペプチドは、レニンがＬｅ　ｕ　”
とＬｅｕ”の間を切断するブタのレニン基質のオクタペ
プチド配列部位と並べて式Ｉを示すと、基質類似性が良
く理解されよう。

Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｔ
ｙｒ７　８　９　１０　（１１）　１２　１３　（１４
）Ｈ（１，） スタチン 上で明らかな如く、当発明の独特で本質的な態様はブタ
レニン基質におけるＬｅｕｌｏ−Ｌｅｕ”の２個のアミ
ノ酸配列をスタチンアミノ酸成分で直換することである
。１個のロイシンより両方のロイシンアミノ酸を置換し
た方が、単一ロイ太ン成分に比べてスタチンの直線性が
太きいために、良好な基質類似性であると考えられる。

こうして、スタチンは直線性がＬｅｕ−Ｌｅｕに接近し
、レニン酵素によく適合する。

当発明のレニン阻害ペプチドは、レニンがｌｅｕ’°と
Ｌｅｕ”の間を切断するヒトのレニン基質のオクタペプ
チド配列部位と並べて式■を示すと、基質類似性が良く
理解されよう。

Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｈ
ｉｓ７　８　９　１０　（１１）　１２　１３　（１４
）３ ■ スタチン 上で明らかな如く、当発明の独特で本質的な態様はヒト
レニン基質におけるＬｅｕ”　−Ｖａｌ”の２個のアミ
ノ酸配列をスタチンアミノ酸成分で置換することである
。ロイシンのみよりもロイシン及びバリンアミノ酸を置
換した方が、単一ロイシン成分に比べてスタチンの直線
性が大きいために、良好な基質類似性であると考えられ
る。こうして、スタチンは直線性がＬｅｕ−Ｖａｌ　に
近づきヒトレニン酵素によく適合する。

ペプチドの阻害活性を増加させるため、内因性の基質に
おいてｖａ１１２の代りにＬｅｕ　、　Ｔｙｒ１３の代
りにＰｈｅを置換すると良好である。

式■の化合物は、無機又はＭ機酸及び塩基の形で用いる
事ができる。このような酸付加塩は、アセテート、アジ
ペート、アルキネート、アスパルテート、ヘンシェード
、ヘンセンスルホネート、ビスルフエート、ブチレート
、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート
、シクロペンタンスルホネート、シクルコネート、ドデ
シルスルフェート、エタンスルホネー、ト、フマレート
、グルコヘプタノエート、クリセロホスフェート、ヘミ
スルフエート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホネート、乳酸塩、７Ｌ／エート、メタンスル
ホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート
、オキザレート、パモエート、ペクチネート、パースル
フェート、３−フェニルプロピオネート、ビクレート、
ピバレート、プロピオネート、スクシネート、酒石酸塩
、チオシアネート、トシレート、ウンデカノエートであ
る。塩基塩は為アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの如き有機塩基に
よる塩、アルキニン及びリジンの如きアミノばによる塩
である。又、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プ
ロピル及びブチルのクロライド、ブロマイド、ヨウシト
の如き低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジ
ブチル及びシアミルのスルフェートの如きジアルキルス
ルフェート；ドデシル、ラウリル、ミリスチル、ステア
リルのクロライド、ブロマイド、ヨウシトの如き、長鎖
ハライド；ペンシル、フェネチルのブロマイドの如き、
アラールキルハライド、により四級塩とする事ができる
。

当発明は又、式■の新規レニン−阻害ペプチドを、利尿
剤、α及び／又はβ−アドレナリン性遮断剤、ＣＮ５−
作動剤、アドレナリン性神経遮断剤、血管拡張剤、アン
ジオテンシン■転化酵素阻害剤、カルシウムチャンネル
遮断剤、その他の降圧剤、より成る群から選出した１棟
以上の血圧降下剤と併用する事が出来る。

例えば、当発明の化合物（１、以下に示す化合物、その
塩又は他の誘導体と併用して投与できる。すなわち、 利尿剤：アセトアゾラミト；アミロライト；ヘントロフ
ルメチアシド；ベンツチアジト：ブメタニト；クロロチ
アジド；クロルタリトン；シクロチアジド；エタクリン
酸；フロセミド；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメ
チアジド；インダクリノン（ラセミ混合物又は、（イ）
又は（→エナンチオマー単一、又は上述エナンチオマー
の調節された比率、（例えば９：１、の混合物）；メト
ラゾン；メチルクロチアジド：ムゾリミン；ポリ−チア
ジド；キネタゾン；ナトリウムエタクリネート；ナトリ
ウムニトロプルシト；スピロノラクトンチクリナフエン
；トリアムテレン；トリクロロメチアジド； α−アドレナリン１生迦断斉ｊ：ジヘナミン；フエント
ラミン；フェノキシベンスアミト；プラゾシン：トラゾ
リン； メトプロロール；ナドロール；プロプラノロール；チモ
ロール； Ｎ：ｌ；ｌ　２　［３−（ｔｅｒｔ−ブチルｙミ／）−
２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−フラン−アニリド）
（アンカロロール）； （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）ヘンシフランＨα）（ベフノロ
ール）； （（→−１−（イソプロピルアミン）−３−（ｐ−（２
−シクロプロピルメトキシエチル）＝フェノキシ）−２
−プロプラノールＨα）（ベタキソロール）； （１−Ｃ（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］−
３−（ｍ−トリロキシ）−２−プロパツールＨα）（ベ
フノロール）； （（（１）−１−（４−（（２−インプロポキシエトキ
シ）メチル）フェノキシ）−３−イソ−プロピルアミノ
−２−プロパツール）フマレート）（ピップロ□ロール
ン； （４−（２−ヒドロキシ−３−Ｃ４−（フェノキシメチ
ル）−ピペリジノコプロポキシ）−インドール）； （カルハソ′リルー４−オキシ−５，２−（２−メトキ
シフェノキシ）−エチルアミノ−２−プロパツール）； （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
（２〜メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）
−２−プロパノールヘンゾエート）（ホビントロール）
； （１−（２−エキソビシクロ［２，２，１：）−ヘプト
−２−イルフェノキシ）−３−Ｃ（１−メチルエチル）
アミノクー２−プロパツールＨα）（ホビントロ−ル）
； （ｏ−［２−ヒドロキシ−３−Ｃ（２−インドール−３
−イル−１，１−ジメチルエチル）−アミノ〕プロポキ
シ〕ベンゾニトリルＨｃｌ）（ブチントロール）； （α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル〕−７〜エ
チルー２−ベンゾフランメタノール）（ブフラロール）
； （３−４３−アセチル−４−Ｃ３−（ｔｅｒｔ　−ブチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−フェニル）　
−１，１−ジエチル尿素ＨＱり　（セリプロロール）； （（＋；ｌ−２−（２−Ｃ３−Ｃ（１，１−ジメチルエ
チル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−フェノ
キシ）−Ｎ−メチルアセトアミドＨｃ／り（セタモロー
ル）； （２−ベンズイミダプリル−フェニル（２−イソプロピ
ルアミノプロパノール）； （（（１）−３′−アセチル−４’−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−アセトアニリ
ドＨＱり　（ジアセトロール）；（メチル−４−〔２−
ヒドロキシ−３−〔（１−メチルエチル）アミノプロポ
キシ〕〕−ヘンゼンブロパノエートＨｃｌ）（エスモロ
ール）； （エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イ
ロキシ）−３−イソプロピルアミノ−ブタン−２−オー
ル）； （１（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［：ｏ−（２−
プロビニロキシ）フェノキシヨー２−プロパツール）（
パルゴロール）； １−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（：ｏ−（６−
ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシツー２−プ
ロパノールニ塩酸）（ピリダジニル）； （（−）−２−ヒドロキシ−５−〔（貝−１−ヒドロキ
シ−２−〔（匂−（１−メチル−３−フェニルプロピル
）アミノ〕エチル〕ベンズアミド　）　； （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソ
プロピルアミン）−プロポキシ〕−７−メチル−５Ｈ−
７０［３，２−ｇ］（：１）ヘンゾピランー５−オン）
（イブロクロロール）； （（ハ）−５−（ｔｅｒ’ｔ−ブチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ］　−３，４−シしドロー１−　（
２Ｈ）−ナフタレノンＨα）（レポブノロール）； （４−（’２−ヒドロキシー３−イソプロピルアミノ−
プロポキシ）　−１，２−ベンゾ−イソチアゾールＨα
）： （４Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロポキシツーＮ−メチルイソ−カルボスチリルＨα
）； （（（１）−Ｎ−２−［４−（’２−ヒト°ロキシー３
−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル〕−エチル
ーＮ′−イソプロピル尿素）（パフエノロール）； （３−［（２−１リフルオロアセトアミ日エチル〕アミ
ノ〕−１−フェノキシプロパン−２−オール： （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シフロビル）−Ｎ’−（４’１０ロー２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミン）
； （（（１）−Ｎ−〔３−アセチル−４−〔２−ヒドロキ
シ−３−（：　（１−メチルエチル）アミノ〕−プロポ
キシ〕フェニル〕ブタナミド）（アセブトロール）； 〔（助−４’Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−
ヒドロキシプロポキシシスピロ−〔シクロヘキサン−１
，２′−インダン〕−１７−オン）（スピレンドロール
）； （７−４３−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチル
インドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕−アミノ〕
ブチル〕チオフィリン）（チオプロロール）； （（劫−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオクロ
マン−８−イロキシ）−２−プロパツール）（デルタト
ロール）； （（劫−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（２，３−
キシリロキシ）−２−プロパツールＨｃ１．）（キシベ
ノロール）； （８−Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシシー５−メチル−クマリン）（ブクモロ
ール）； （２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ）ベンゾニトリルＨの）（ブクモロ−ル
）： （（刀−２’　Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフェノ
ン）（ブトフィロロール）；（１−（カルバゾール−４
−イロキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロ
／くノール）（カルゾ−ル）１ （５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
）プロポキシ−３，４−ジ巳ドローカルホスチリルＨα
）（カルテオロール）；（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）　−２−７
’ロＩくノール）（クロラノロール）； （１−（インデン−４（又は７）−イロキシ）−３−（
イソプロピルアミン）−２−プロｌ（ノールＨα）（イ
ンデノロール）； （１−イソプロピルアミノ−３−４（ｚ−メチルインド
ール−４−イル）オキシシー２−プロパツール）（メビ
ントロール）； （１−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェ
ノキシ）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−２−オ
ール）（メチプラノロール）；（１−（イソプロピルア
ミン）−３−（ｏ−メトキシフェノキシ）−３−［：　
（１−メチル−エチル）アミンヨー２−プロパツール）
（モプロロール）； （（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ１−３−［（５゜６、
７．８−テトラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシー
１−ナフチル）オキシシー２−プロパツール）（ナドロ
ール）； （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
−Ｃ（１，１−ジメチルエチル）−アミノコ−２−プロ
パツールサルフェート（２：　１　）　）（ペンブトロ
ール）； ４’−Ｃ１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチルコメタ
ンスルホンアニリド）（ソタロール）：２−メチル−３
−４４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノプロポキシ）−フェニル〕−７−メドキシーイソキノ
リンー１−（２Ｈ）−オン）； （１−（４−（２−（４−フルオロフエニロキシ）エト
キシ）フェノキシ）−３−インプロピル−アミノ−２−
プロパツールＵ　Ｃｔ　）　；（（→−ｐ−［３−［：
（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］′−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル）
（パクリノロール）； （（＝ｆ；ｌ　２　（３’　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
２７−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５’−カルバ
モイル−２′−チェニル）チアゾールＨα）（アロチノ
ロール）； （（→−１−Ｃｐ−Ｃ２−（シクロプロピルメトキシ）
エトキシ〕フェノキシ）−３−（イソプロピルアミノ）
−２−プロパツール）（シクロプロロール）； （（→−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール−
４−イル）オキシ’：ｌ−３−Ｃ（２−フェノキシエチ
ル）アミノコ−２−プロパツール）（インデノロール）
； （（→−６−ＣＩ：２−（：’［３−（ｐ−ブトキシフ
ェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−アミノ〕エチ
ル〕アミン〕−１，３−ジメチルウラシル）（ピレポロ
ール）； （４−（シクロへ・キシルアミノ）−１−（１−ナフト
レニロキシ）−２−ブタノール）；（１−フェニル−３
−Ｃ２−Ｃ３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−アミノエチル〕ヒダントインＨα）；
（３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−３−二トロキシ−２Ｈ−
１−ヘンゾピラン）にプラトロール）； （（（１）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−Ｃ
ｏ−［：２−（３−メチル−５−インオキサシリル）−
ビニル〕フェノキシ〕−２−プロパツール）（インキサ
プロロール）； （１−イソプロピルアミノアミノ−３−（４−（２−ニ
トロキシエトキシ）フェノキシ）−２−プロパツールＨ
α）； （４−ヒドロキシ−α−［３−（４−メトキシフェニル
）−１−メチルプロピル］−アミノーメチル：］−３−
（メチルスルフィニル）−ベンズメタノールＨα）（ス
ルフイナロール）： （５−［１−ヒドロキシ−２−［（２−（。

−メトキシフェノキシ）エチル〕７ミノ〕エチル〕−２
−メチルベンセンスルホンアミドＨＣｌ）； （５−［１−ヒドロキシ−２−〔１−メチル−３−フェ
ニルプロピル）アミン〕エチル〕サリチルアミドＨの）
（ラベクロール）；（１−（（３−クロロ−２−メチル
−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）−３−（（２
−フェノキシエチル）アミノ）−２−プロパノールーヒ
トロゲンマロネート）（インエンドロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−Ｃ（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミン〕プロポキシ）−ベンゼンアセ
トアミド）； （１−（３−Ｃ３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロキ
シプロピルコアミノ〕−３，３−ジメチル−プロピルシ
ー２−ヘンゾイミダゾリノン）；　・ （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェ
ニルエチル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキ
シ）キノキサリン−２（ＩＨ）−オン）； ＣＮ５−作動剤：クロニジン；メチルドパ；レセルピン
；その他しシンナミンの如きラウオルフイアアルカロイ
ド； 血管拡張剤ニジアシキシド；ヒドララジン；ミノキシジ
ル； １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）； （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（’Ｒ。

Ｒ）−ジメチルブタノイル）インドリン−２（Ｓ）−力
ルホキシル叡）； （２−［：２−［：Ｃ１−（エトキシカルボニル−３−
フェニル−プロピル〕アミノ：］−１−オキソプロピル
〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−インキノリン
カルボキシル酸）；（（ｓ）−１−［−Ｃ（１−（エト
キシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミン〕−
１−オキソプロピル〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール
−２−カルボキシル酸Ｈα）；（Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−（３−（２，２−ジメチル−１−、オキソプロピル
）チオール−２−メチル−１−オキソプロピル）グリシ
ン）（ピバロメチル）； （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−
３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアソ′リ
ジンカルボキシル酸）：（１−（Ｎ−［１（Ｓ）−二ト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−ア
ラニル）−シス、５ｙｎ−オクタヒドロインドール−２
（Ｓ）　−カルボキシル酸Ｈα）； （（→−（ｓ）　−１−Ｃ（ｓ）　−３−メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−インドリン−２−
カルボキシル酸）； （［１（Ｓ）、　４ｓ：］−］１−ａ−（ベンゾイルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−フェニ
ルチオ−Ｌ−プロリン； （３−（〔１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（
ＩＳ）−プロピルコアミノ）−２゜３、４．５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンゾアセピン−
１−酢酸Ｈα）；（Ｎ−（２−ペンシル−３−メルカプ
トプロパノイル）−８−エチル−Ｌ−システィン）及び
そのＳ−メチル体； （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンマレエート）
（エナラプリル）； Ｎ−（：１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル］−Ｌ−アラニル−１−プロリン；Ｎ２−　［１−（
Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）Ｔ−Ｌ−リ
ジル−し−プロリン（リジノブリル）； カルシウムチャンネル遮断剤： α−Ｃ３−（［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕メチルアミノ〕プロピル〕−３，４−ジメトキシ
−α−（１−メチルエチル）ベンゼンスセトニトリル（
ベラパミル）；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルニ
４−（２−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジン−ジ
カルボキシル酸ジメチルエステルにフエジピン）； ２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（
ベルヘキシリン）； Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−γ−フェニ
ルベンゼンプロパナミン（プレニラミン）； ３−（アミンスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３
−ジヒドロ−２−メチル−ＩＨ−インドール−１−イル
）ベンズアミド（インダパミト）； （２’−（２〜ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニ
ルプロピオフェノン（エタフエノン）；＜　４−　（：
　４．４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル）−
Ｎ−（２，６−シメチルフエニル）−１−ピペラシノア
セトアミト）（リトフラジン）； （２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチ
ル−２，６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレー
トＨα）にカルシビン）； （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン
−２−プロピルアミノ−１゜１、３．３−テトラオキサ
イド（チアパミル）；（５，６−シメトキシー２−（３
−（α−（３゜４−ジメトキシ）フェニルエチル）−メ
チルアミノコプロピル）フタルイミジン）（ファリパミ
ル）； （β−Ｃ（２−メチルプロポキシンメチル−Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−フェニルメチル−１−ピロリジシエタナミンＨ
α１水和物）（ベプリジル）； （（イ）−シス−３−（アセチロキシ）−５−［２−（
ジメチルアミノ）エチル）　−　２．　３−ジヒドロ−
２−　（４−メトキシフェニル）　−　１。

５−ベンゾチアゼピン−４−　（５Ｈ）−オン）（ジル
チアゼム）； （　（Ｅ）　−　１　−　［ビス−（ｐ−フルオロフェ
ニル）メチルツー４−シンナミルピペラジン−２Ｈα）
（フルナリジン）； （　５　−　［　３，　４−ジメトキシフェネチル）メ
チルアミノコ−２−イソプロピル−２　−　（　３，　
４。

５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル）（ガロパ
ミル） （エチルメチル（　２．　３−ジクロロフェニル）−１
．４−ジヒドロ−２．　６−シメチルー３，５−ピリジ
ンジカルボキシレート）（フエロジピン）； （イソプロピル−２−メトキシエチル−１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）　
−　３．　５−ピリジンカルボキシレート）にモジピン
）； （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−　３．　
５−ピリジンジカルボキシレート）にトレンジピン）； その他の降圧剤二アミノフィリン；クリブテナミンアセ
テート及びタンネート；デセルピジン；メレメトキシル
リンプロ力イン；パルギリン；トリメタフアンカムシレ
ート；及びそれらの混合物および組合せである。

これら併用物の１日投与量は、それらを単一に投与する
場合のその薬剤の臨床的に推せんされた最低量の１１５
から最高量である。併用投与は活性成分を正しい投与量
を含む好適な単位投与形中で混合して容易に行う事が出
来る。もちろん他の併用投与も可能である。

当発明の新規ペプチドはレニン関連篩血圧症及び尚アル
ドステロン症の治療に良好な活性を有する。

この目的に、描発明の化合物は、非経口的に、あるいは
吸入スプレーとして、あるいく″１通常の医薬として許
容される無毒性担体、補助剤、賦形系を含む剤形で、生
薬として投与できる。ここで用いる非経口とは、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨肉注射、又は注入法
である。

マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等の温血動物の治療
に加え、尚発明の化合物はヒトの治療に効果的である。

薬剤組成物は無菌注射剤、例えば、無菌水性又は油性懸
濁剤の形でも良い。この懸濁液は、好適な分散剤、又は
湿潤剤及び懸濁剤を用い、既知の方法で剤形化する。無
菌注射剤は１．３−ブタンジオール中の溶液の如き、無
毒性、非経口的に適当な希釈剤又は溶媒中の無菌注射液
又は懸濁液である。用いる事のできる好適な賦形楽及び
溶媒は水、リンゲル液、等張貧塩水である。加えて、溶
媒又は懸濁媒体として無菌固定油を用いる事が出来る。

この目的として、合成モノ−又はシグリゼライトを含む
刺戟のない多くの固定油を用いる事ができる。さらに、
注射剤の製造にオレンイン酸の如き脂肪酸も用いる。

当発明のペプチドは薬物の、生薬による直腸内投与を行
う事ができる。これらの組成物は、常温で固体、直腸内
温度で液体の、好適な非刺激性賦形薬と薬物を混合して
製造し、直腸内で融け、薬物が遊離するようにする事が
できる。このような賦形系は、ココアｌ（ター及びポリ
エチレングリコールである。

１日に０．１〜４．０グラムの投与量が、上述の病気の
治療に有益である。例えば、レニン関連高血圧症及び高
アルドステロン症は、１日に体重ＩＫｆあたシ化合物を
１．０〜５０ミリグラムを投与して効果的に治療する。

担体と混合し、単一投与形にする活性成分の量は、患者
及び、投与法により変化する。

しかしながら、患者に対する特定の投与量は用いた化合
物の活性、年令、体重、健康状態、性、食事、投与時間
、投与経路、排泄速度、併用薬、治療を行うべき病状等
の因子によって決まる。

当発明はさらに薬剤担体及び治療効果のある量の次式の
ペプチドを含むレニン関連高血圧及び高アルドステロン
症の治療用薬剤組成物を提供する、すなわち、 ３ 及び医薬として適当な、その塩、 式中のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ５及びＦは上述
式■で定義したものであり、Ａ、Ｂ。

Ｄにおける以外の全ての不整炭素原子はＳ配位であり、
Ａ、Ｂ、Ｄの不整炭素原子はＳ又はＲ配位である。

さらに、当発明に従い、治療を必要とする患者に、治療
的に効果のある量の次式のペプチドを投与する事を特徴
とするレニン関連高血圧症及び高アルドステロン症の治
療法を提供する、すなわち； ３ 及び医薬として適当なその塩、 式中のＡ、　Ｂ、　Ｄ、　Ｅ、　Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ’及
びＦは上述の式■で定義したものであり、Ａ、Ｂ。

Ｄにおける以外の全ての不整炭素原子はＳ配位であり、
Ａ、Ｂ、Ｄにおける不整炭素原子はＳ又はＲ配位である
。

当発明のレニン阻害新規ペプチドは捷た、特定の患者の
高血圧症又は高アルドステロン症における原因又は寄与
要因としてレニンの重要性を確立する目的で診断法に利
用できる。

この目的で、当発明の新規ペプチ°ドは体重ＩＫｇあた
り０．１〜１０ｍ１を一回投与する。

±２・臼（２臼）及びΩ【上」（皿 二ッ）の両方を用いることができる。インビボにおける
方法は、当発明の新規ペプチドを、非経口投与が適当で
あるが、単一投与として血圧上昇量を静脈内投与すると
、血圧の一時的な降下がみられる。この血圧降下が、み
られれば、正常値以上のプラズマレニン量を示す。

インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）による１つの方法は
体液、特にブラスマを当発明の新規ペプチドとインキュ
ベートし、脱タンパク質後、腎切除ラット中に生産され
るアンジオテンシンＨの量を測定することである。他の
インビト三（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）による方法は、ブラ
スマ又は他の体液を、当発明の新規化置物と混合し、混
合物を検定動物に注射する。ペプチドを加えたもの及び
加えないものについて、血圧応答の違いによシ、プラズ
マ中のレニン含量を決定する。

活性基準として、上述の方法において、ペプスタチンを
用いる。例えば、米国特許番号３．７８４，６８６及び
３，８７３，６８１　をこの種の診断法におけるペプス
タチンの使用について参照にされたい。

当発明の新規ペプチドは、以下に示す如く、構成アミノ
酸からペプチドを製造する、既知の良く知られた方法に
よシ、製造出来る。一般的でないアミノ酸、スタチン、
は、リッチ（Ｒｉｃｈ　）　等によるＪ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、　４３　：　３６２４（１９７８）中に記載
された方法により製造する。

製造の一般的方法を次項に述べる；種々の長さのペプチ
ドを形成するアミノ酸にたいして、全体゛のペプチド式
■中の位置に基づくのではなく、各ペプチドにたいして
順にローマ数字がつけられている。

式■のペプチドを製造する方法、上述のペプチドが４か
ら９のアミノ酸から成り■から■とじて同定されている
こと、アミノＦ（ＡＡ）Ｉが上述ペプチドのＣ−末端に
存在すること、アミノ酸（ＡＡ）ＩＶからＩＸＵ存在す
るアミノ酸に依っており、上述ペプチドのＮ−末端に存
在し、そこには置換基Ａが付いていること、式■の上述
ペプチドがＡＡ　ＩとＡＡＩＶまたはＡＡ　Ｖとの間に
ペプチド結合によって環化している、次の工程を特徴と
している（Ａ）　Ｃ−末端アミノ酸（ＡＡＩ）　のエス
テルを上述ペプチドの隣接するアミノ酸（ＡＡ■）で処
理することにより上述アミノ酸のアミン基を縮合剤の存
在下、保護基によって保護し、２つのアミノ酸（ＡＡＩ
及び■）のジペプチドがそれによって調製される；（Ｂ
）　工程（Ａ）で作製したジペプチドをＡＡ　ＩＩのア
ミノ基から保護基を除くことによって脱保護化する； （Ｃ）ＡＡＩ及びＡＡ　１１のジペプチドをＡＡ川と処
理することにより、縮合剤の存在下、そのアミノ基を保
護基によって保護し、ＡＡ　Ｉ、　ＡＡ　ＩＩ及びＡＡ
　ＩＩＩのトリペプチドを作製する１ （Ｄ）　工程（Ｃ）で作製したトリペプチドをＡＡ　１
１１のアミノ基から保護基を除くことによって脱保護化
する； （ＩＯトリペプチドＡＡ’ｓ　ｌ−ｌｌ−１１１をＡＡ
ＩＶ　と処理することにより、縮合剤の存在下、そのア
ミン基を保護基によって保護し、ＡＡ’５Ｉ−ＩＩ−Ｉ
ｌｌ−ＩＶのクアトリペプチトを作製する；（巧　工程
（Ｑで作製したクアドリベプチトをＡＡＩＶのアミノ基
から保護基を除くことによって脱保護化する； （Ｑ　もしＡＡ　Ｉを最初に使用しない場合はＡＡのメ
チルエステルを作製する； （旬　縮合剤の存在下、ＡＡＩとＡＡＩＶＯ間にペプチ
ド結合を作製することによって環化し、Ａが水素である
式■のペプチドを生成する； が水素以外のものである式■のペプチドを生成する、こ
こにＸ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは上述したものと同じであり
、Ｗは酸ハロゲン化物、無水物または他のカルボニル活
性基である；そして随意に （Ｊ）　保護化されたＡＡ　Ｖから保護化されたＡＡＩ
Ｘ　を用いて工程（匂の操作を繰返すことによってＡＡ
　■からＡＡ　ＩＶまたはＡＡ　ＩＸの環状ペンタペプ
チドからノナペプチドまで作製し、次いでペンタペプチ
ドからノナペプチドの脱保護化することによってＡが水
素である式■のペプチドが生成する、そして上記の工程
（Ｉ）と同様にしてペンタペプチドからノナペプチドを
随意に処理するとＡが水素以外のものである式Ｉのペプ
チドが生成する：好んで完全な線状ペンタペプチドから
ノナペプチドを作製した後に環化の工程を上記の工程（
Ｆ）、（Ｇ）及び（旬に列挙されたようにして゛実行す
るが、随意に先にしてもよいし、またＡ置換基の作製の
前または後でもよい；上述の方法は必要なら成分のアミ
ノ酸ＡＡ　ＩからＡＡ　ＩＸの側鎖の保護や脱保護を最
終工程で実行することも特徴とする；上述の方法は上述
された工程のいかなる組合せができることも特徴とする
、それによってアミノ酸■から■及び置換基Ａを式Ｉの
ペプチドを製造するだめの望ましい順序を組立てること
ができる；上述の方法は固相中で上述の工程を行なって
連続的に合成することも特徴とする、それによって最初
の工程で上述のアミノ酸のアミノ基は保護しておき、選
択されたアミノ酸のカルボキシル基を合成した樹脂と結
合する、次いで保護基を除き、上述したように引続いて
工程を行ない、上述の合成した樹脂に付いたペプチドを
組立てる；次いでメタノールによるエステル交換反応に
よって上述の合成した樹脂からペプチドを除く工程を行
なうとＡＡ　ｌのメチルエステルが生成し、次いで上に
列挙したような加水分解及び環化を行なう；側鎖の保護
基の除去は上述の合成した樹脂からペプチドを除去する
前または後に実行する；上述の方法での環化及びＡ置換
基の作製の工程は上に列挙したように最小のクアトリペ
プチドの作製後ならば、直鎖の程度の異なるペプチドの
作製の間のいずれの時でもいずれの順番でも実行できる
。

優先される方法は同相の連続合成、次いでエステル交換
反応で直鎖でＮ−末端の保護されたメチルエステルを生
成することによって希望の直鎖の程度と希望のＡ置換基
を有するペプチドの製造を含んでいる。Ｎ−末端保護基
、ベンジロキシカルボニルまたはクロロヘンシロキシカ
ルボニルが好まれる、を触媒を用いた水素添加によって
除去し、次いで水とジオキサン中水酸化カリウムを用い
てメチルエステルの加水分解を行なう。次いでジメチル
ホルムアミド中′でジフェニルホスホリルアジドを用い
、塩基添加物としてはトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムを用いて環化
を行なう。

精製はシリカゲルとセファデックスカラムクロマトグラ
フィーの両方またはいずれかを用いて行なう。

スタチンのフェニル類似体、（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（ＡＨＰ
ＰＡ　）　はリッチらが二Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２３
　：　２７３３　（１９８０）　に記述した手順に従っ
て製造できる。

スタチンの他の類似体Ｉ″ｉｉ簡単法で製造できる。例
えば、スタチンのシクロへキシルアラニン類似体、（３
Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒ
ドロキシペンタンｇ　（ＡＣＨＰＡ　）　は、すぐ上の
節に述べられているようにして製造したＢＯＣ−ＡＨＰ
ＰＡの触媒を用いた水素添加（アルミナ上のＨ２／Ｒｈ
　または他の適当な触媒を用いて）によって製造するこ
とができる。その代わシに、このもの及び同様のスタチ
ン類似体はスタチンで述べたような手順に従って製造す
ることができる、そこではＢＯＣ−Ｌｅｕ　の出発物質
を希望する側鎖を含けだアミノ酸と置換する。このよう
にしてＢＯＣ−ＡＣＨＰＡも、例えばＢＯＣ−ＡＲＰＰ
Ａ　のために記述されたのと同様の方法でＢＯＣ−Ｐｈ
ｅ　の触媒還元によって製造したＢＯＣ−Ｌ−シクロへ
キシルアラニンから出発して製造することができる。

本発明の新しい抑制ペプチドは固相連続合成技術によっ
て製造される。

次の記述のうち、いくつかの簡略化した名称をアミノ酸
成分、ある種の好ましい保護基、試薬及び溶媒にたいし
て用いている。このような簡略名称の意味を下記Ｔａｂ
ｌｅ　Ｉに表わず。

表　■ ＡＲＰＰＡ　（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンクン酸 ＡＣＨＰＡ　（３Ｓ、４８）−４−アミノ−５−シクロ
へキシル−３−ヒドロキシペンタ ン酸 Ａｌａ　Ｌ−アラニン ＡｒｇＬ−アルギニン ＤＡＢ　２−８−アミノ−４−アミノブチル酸Ｇｌｙ　
Ｌ−グリシン Ｈｉｓ　ＤまたはＬ−ヒスチジン ＨＬｙｓ　ホモリジン、２Ｓ−アミノ−６−アミノ−へ
ブタン酸 工ｌｅ　Ｌ−インロイシン Ｌｅｕ　Ｌ−ロイシン ＬｙＳＬ−リジン ＩＶＩｅｔ　Ｌ−メチオニン Ｑｒｎ　’Ｌ−オルニチン ｐｈｅ　Ｌ−フェニルアラニン ３ｅｒ　Ｌ−セリン Ｓａｒ　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）Ｓｔａ
　（３Ｓ、４Ｓ）−スタチン Ｔｈｒ　Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ　Ｌ−トリプトファン ’ｌ’ｙｒ　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　Ｌ−／＜リン 簡略名称　保護基 ＢＯＣｔｅｒｔ　−ブチロキシカルボニルＣＢＺ　ベン
ジロキシカルボニル ２−の−ＣＢＺ　２−クロロベンジロキシカルボニルＩ
ＢＵ　ｉｓｏ−ブチリル ＩＶＡ　ｉｓｏ−バレリル ＤＮＰ　ジニトロフェニル ＯＭｅ　メチルエステル 闇路名称　活性基 ＨＢＴ　１−ヒトロキシヘンゾトリアソ′ール間略名称
　縮合剤 ＤＣＣＩ　ジシクロへキシルカルボジイミドＤＰＰＡ　
ジ・フェニルホスホリルアジド簡略名称　試　薬 ＴＥＡ　トリエチルアミン ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸 Ａ　アンモニア水（濃） ＡＣＯＨ酢酸 Ｃクロロホルム ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド Ｅ　酢酸エチル Ｍ　メタノール Ｐ　ピリジン ＴＨＦ　テトラヒドロフラン Ｗ水 固相法による本発明のペプチドの合成はクロロメチル化
した樹脂上で一工程ずつの方法で行なう。樹脂は１〜２
％のジビニルベンゼンとスチレンとの共重合によって製
造した合成樹脂の則かい粒子（２０−７０ミクロンの直
径）から成る。樹脂中のベンゼ゛ン環をクロロメチルメ
チルエーテルと塩化すずによるフリーデル−クラフト反
応でクロロメチル化する。フリーデル−クラフト反応は
樹脂が樹脂１グラム当たり塩素が０．５から５　ｍｍｏ
ｌｅｓ　含まれるまで継続する。直鎖のペプチドのＣ−
末端アミノ酸として選ばれたアミノ酸をそのアミノ保護
化された誘導体に変える。選ばれたＣ−末端アミノ酸の
カルボキシル基を不溶性重合樹脂支持体と共有結合させ
る、例えばクロロメチル置換のポリスチレン−ジビニル
ベンゼン中に存在する樹脂に結合した塩化ヘンシルのカ
ルボン酸のように。アミン保護基を除いた後、次に続く
アミノ酸のアミノ保護化誘導体をジシクロへキシル力ル
ホジイミドのような結合剤と一緒に加える。アミノ酸反
応物をＯＮＰエステルのようなカルボキシル活性化アミ
ノ酸、アミノ酸アジド及びその類似物の形で実行するこ
とができる。縦続的なアミノ酸の脱保護及び付加を希望
の直鎖が作製されるまで行なう。

保護基の選択は一部、個々のカプリングの条件によって
、また一部は反応に含まれるアミノ酸及びペプチド成分
に応じて行われる。

通常用いられるアミン保護基は工業でよく知られたもの
を含む、例えばヘンシロキシ−カルボニル（カルボベン
ゾキシ）、ｐ−メトキシカルボベンゾキシ、ｐ−ニトロ
力ルホベンゾキシ、ｔ−ブチロキシカルボニル及びその
類似物である。上述のアミノ酸のカルボキシル末端での
反応を受けさせるアミノ酸におけるアミノ基の保護には
ｔ−ブチロキシカルボニル（ＢＯＣ）　を利用されてい
る。ＢＯＣ保護基は次のカプリング条件及び比較的緩や
かな酸の作用によって続く工程に先だって容易に除去さ
れる（すなわち、トリフルオロ酢酸、あるいは酢酸エチ
ル中の塩化水素）。

Ｔｈｒ及びＳｅｒのＯＨ基はＢ２１基により保護でれ、
Ｌｙｓａ−アミノ基はｌＮ０Ｃ基あるいは２−クロロペ
ンジロキシカルボニル（２−α−ＣＢＺ　）基によって
保護される。い・ずれの基もＴＦ、Ａに影響されず、Ｂ
ＯＣ保護基を除去するのに使用されない。ペプチドが作
製された後、２−α−ＣＢＺ及びＢ、１のような保護基
はＨＦ処理あるいは触媒を用いた水素添加によって除去
することができる。

ペプチドが固相樹脂上に生成した後、工業でよく知られ
ている種々の方法によって樹脂から除去することができ
る。例えば、ペプチドはヒドラジン、メタノール中アン
モニアあるいはメタノールと適当な塩基によって樹脂か
ら開裂することができる。

同相法を利用した本発明の新規な抑制ペプチドの製造は
次に示す実施例に示されているが、これは本発明にいか
なる制限をするつもりはない。

実施例Ｉ Ｎ−イソフチリルーし一ヒスチジルーし一プロリルーＬ
〜フェニルアラニル−Ｌ−ホモリ−−１− ジル−（３Ｓ、４Ｓ）−スタチルーＬ−ロイ名称の下の
括弧は環化の位置を示しており、標題のペプチドはＬ−
ホモリジル残基の末端のゼータ・アミノ基からＬ−フェ
ニルアラニン残基のカルボキシル基へのアミド結合を示
し、同相と溶液法を組合わせて製造した。Ｌ−ホモリジ
ンが入手しにくいことから都合よく保護されたＤＬ−化
合物の合成が必要となった。匹−化合物をペプチドに導
入したことから最終生成物として２つのジアステレオマ
ーの混合物が製造され、それらは最終工程で分離してＤ
−またはＬ−（Ｌ−が所望するものである）を確認した
。他方ＤＬ−ホモリジリンのアミノ酸異性体の分離は既
知の方法によって行ないし一異性体を得ることができ、
このものをペプチド合成に導入する。Ｌ−異性体が（同
様のＬ−リジン同族体の場合のように）入手できる場合
には単一異性体の導入が望ましい。

他の研究者（Ｓ、タカギ及びに、ｔ＼ヤシ。

；Ａ、パケット、Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　５４７
３３（１９７６）　）による方法のいくつか修正したも
のを用いたα−ＢＯＣ−ゼーターＣＢＺ−ホモリジン（
匹）の合成を一次の図式に概略を示した： 工程Ａ：Ｎ−イソブチリル−し一ヒスチジルニルーＤＬ
　−（Ｚｅｔａ　−ＣＢＺ　）−ホモリシル−（３Ｓ、
４８）−スタチル ーＬ−ロイシルーＬ−フェニルアラ ニル−〇−樹脂 標題のペプチド樹脂はエリクソンとメリフィールドによ
りＰｒｏｔｅｉｎｓ、　３版、２２５７〜５２７．１９
７１に表わされた標準固相法で、ベックマン９９０Ｂペ
プチド合成剤を用いて付随のプログラムに従って操作す
ることによって作製した。原料の重合体は２％架橋した
ポリスチレン−ジビニル−ベンゼン（６ｎｉｍｏｌ。

５、０　ｇ　）をＢＯＣ−Ｐｈｅエステルにしたもので
ある。Ｈ４５−（ＤＮＰ）　、　Ｐｒｏ　、Ｐｈｅ　、
及びＬｅｕのＮ“−ＢＯＣ誘導体を当量の１〜ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物を添加したジシクロへキシ
ルカルボジイミドを用いてカップルした。

Ｓｔａはリッチら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４３
３６２４　。

１９７８に従って作製した。ＢＯＣ−基は４０％トリフ
ルオロ酢酸で除く。６０分の結合反応に続いて１２０分
の再び結合反応を行なう（それぞれ２５当量のＢＯＣ−
アミノ酸をＳｔａとｚｅｔａ−ＣＢＺ−ホモリジン以外
の各アミノ酸に用いた）。後者の２種のアミノ酸の量を
保つため、１．２５当量のＢＯＣ−アミノ酸との最初の
結合反応をＤＣＣと１当量のＨＢＴ−Ｈ２Ｏと伴にＣＨ
２α２／ＤＭＦ　１：１　の混合溶媒中で１８時間行な
い、次いで再カップルプログラム２の工程１−３と最初
の（保留しておいた）結合反応溶液を用いて更に結合反
応を１８時間行なう。

この方法で残渣の９９％以上を完全に反応させることが
でき、それらの供給を保つことができる。Ｎ−末端イン
ブチリル基は５当量のイソブチルばと２５当量のＤＣＣ
から元の位置に生じた左右対称の無水物として３０分間
結合させる。次いで左右対称の無水物を用いて再び結合
反応を行なう。Ｈｉｓ上のＤＮＰ−保護基は最終プログ
ラムにおいてＤＭＦ中１０％のチオフェロールで２５分
間処理を２回行なって除く。できあがった樹脂は真空中
で乾燥する。

工程Ｂ：Ｎ−インブチリル〜Ｌ〜ヒスチジル−し−プロ
リル−Ｌ−フェニルアラ ニル−ＤＬ−ホモリシル−（３Ｓ。

４８）−スタチルーＬ−ロイシルー １−フェニルアラニン 上記（〜樹脂ペプチドの１７４量（名目上１．５ｍｍｏ
ｌｅ　）、約３．５９、を窒素気流下５０−のメタノー
ルに懸濁し、そこへ５ｒｎ１．のジイソプロピルエチル
アミン（、Ｄ■ＰＥＡ　）　を加える。

懸濁液を３，５時間攪拌し、濾過し、残留物を上記と同
様にして再び懸濁させ、３時間攪拌、渥過し、更に再び
同様にして最終的には１８時間懸濁させて、沖過する。

Ｐ液を一緒にして留去すると２０７２の粗製のＩｂｕ−
Ｈｒ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＤＬ−（ｚｅｔａ−ＣＢＺ
　）−Ｈｏｍｏｌｙｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＣ
Ｈ３が得られる。この粗製物を１０−の酢酸エチルに溶
かし、３０・−の水で３回洗浄する。酢酸エチルをＮａ
２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶液を留去すると１．４５
ｆの黄色粉末が得られ、この物質はＨＰＬＣとＴＬＣ分
析によって主として１種類の化合物であることが示され
た。この段階では、ＤＬ−ホモリジンの使用による２つ
の予想されるジアステレオマーは分離しない。

粗製物を３ｍ７！の酢酸と３−の水を含んだ４０ｍ１の
エタノール中で、パールの装置を用いて、５０ポンド圧
の水素のもとｓｏｏｍｙの１０％Ｐ　ａ／ｃ　で３．５
時間水素添加する。溶液を濾過して触媒を除き、溶媒を
留去すると粗製遊離アミン、Ｉｂｕ−Ｈｊｓ−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−ＤＬ−Ｈｏｍｏｌｙｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
ｅ−ＯＣＨ３が二酢眼水和塩として１．９２２得られる
。

この物質のうち１．８５９を４０ｍ１の１＝１ジオキサ
ン：水Ｋｉかし、それに約３８ｒｎ１．の０、ＩＮＨＣ
／ＶをｐＨｌＯ緩衡液とジオキサンの１＝１混合物でＬ
ＳｐＨＩ　Ｑ　／／に調整したｐＨメーターの１０．５
と１１．５　の間のＳＳ　ｐＨＩｆ　を保つような速度
で３時間以上かけて添加する。加水分解反応物をＴＬＣ
，６０：４０：３：６クロロホルム：メタノール：水：
アンモニア水にかけると出発物質はＲｆ　＝　０．８へ
、更に２つの同等のスポットがＲｆ’ｓ　Ｏ，５５と０
．４８に認められる。ジオキサンを溶液から除き、ｐＨ
を０．１　ＮＨαで６．５に調整する。溶液を１２０−
のｎ−ブタノールで２回抽出し、ブタノールを留去する
。残留物をエーテルで粉末にし、乾燥すると０．８５０
ｙの白色個形物が得られ、主にＴＬＣで２つのスポット
、ＨＰＬＣで２つのピークが認められ、これらは２つの
予想されたジアステレオマー生成物である：　Ｉｂｕ−
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−またはＬ　Ｈｏｍｏｌｙ
ｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ　０工程Ｃ：Ｎ−インブチ
リル一旦−ヒスチジル−し一プロリルーＬ−フェニルア
ラ ニル−去−ホモリジル−（３五、４ ｉ）−スタチル一旦−ロイシル＝ニ ーフェニルアラニル 上記の線状物質（ト）のうち０．４２５９を５０ｍ１の
ジメチルホル・ムアミトに溶かし、２１７＋ｆ（はぼ１
当量）のＬｉＮ３．０．０７１５　ｍｌ　（はぼ１当量
）のジイソプロピルエチルアミン及び０．２０８　ｒ　
（はぼ６尚量）のＮａＨＣＯ３を加えて環化する。窒素
気流下溶液を０℃に冷却し、０．３５６ｍ１！（はぼ４
自量）のジフェニルホスホリルアジドを加え、溶液を０
℃で７２時間攪拌する。ＴＬＣによる検査では、６ｏ：
４０＝３＝６、クロロホルム：メタノール：水：アンモ
ニア水の系で展開すると、出発物質の消失とＲｆ’ｓ　
Ｏ，４８と０４０に２つの新しいスポットの出現が示さ
れた。反応液を留去し、残留物を２００ｒｎｌのＶ−ブ
タノールと５０−の水に分配する。ｎ−ブタノール層を
２５−の５％ＮａＨＣＯｓ　で３回と５０−の水で１回
洗浄し、溶媒を除くと粗製の環状物質が０．７２９得ら
れる。

この粗製物０．２５０９を１００：　１５　：　１．５
　：１．０、クロロホルム：メタノール：水：酢酸で詰
めたシリカゲルカラム（粒子径０．０４０から０．０６
３膿、２．５　Ｘ５５ｃｍ）にかけ、同じ溶媒で溶離す
る。純粋なより速く移動するスポットは７３．２ｍｙ単
離され、異性体Ａとし、より遅く移動するジアステレオ
マーは５４．１ｍｇ得られ、これを異性体Ｂとする。両
者とも酢酸エチル／エーテルから沈殿きせることができ
る。

３００ＭＨｚの’　ＨＮＭＲの使用により、異性体Ａが
希望のジアステレオマー、Ｎ−インブチル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ホモ
已乙±二（ｌＳユ４三Ｌλ三山であることがホモリジン
の代わりにＬ−リジンのようなＬ−アミノ酸を含んだ同
様の環状化合物との比較によって明白に同定された。そ
の化合物の合成は純粋なＬ−リジンより始める。申し分
のない元素分析とアミノ酸分析が各異性体から得られ、
ＨＰＬＣ及びＴＬＣは単一化合物の純度が高いことを示
している：　ＨＰＬＣによる異性体Ａの純度は８８９襲
であった。単量体としての環状生成物の同定は高速原子
衝撃質量分析によって確められ、予想される化合物の分
子量１０１１に親イオンピークが示された。ＨＰＬＣに
おける少量の不純物は二量体であろうと考えられたが、
セファデックスＧ−２５を用いて５０％酢酸で溶離する
と容易に除くことかで１きる。

実施例２ 標題のペプチドはエリクソンとメリフィールドによりＰ
ｒｏｔｅｉｎｓ　、３版、２：２５７−　。

５２７　、　１９７６　、に表わされた標準同相法で、
ベックマン９９０Ｂペプチド合成剤を用いて付随のプロ
グラムに従って操作することによって作製した。保護基
の付いていない線状ペプチドの環化は過剰の炭酸水素ナ
トリウムを含むＤＭＦ中でジフェニルホスホリルアジド
を用いて行なう。

工程Ａ：イソブチリルー（−ヒスチジル−（−プロリル
−し−フェニルアラニル −（Ｎ−２−クロロベンジロキシ力 原料の重合体は２％架橋したポリスチレン−ジビニル−
ベンゼン（２ｍｍｏｌ、　１．６５ｒ　）をＢＯＣＰｈ
ｅ　エステル化したものである。Ｌｅｕ。

Ｓｔａ、　Ｎ　２−　Ｃ６−ＣＢＺ　−Ｌｙｓ、　Ｐｈ
ｅ、、　Ｐｒｏ、及びＨ４５−ＤＮＰのＮ−ＢＯＣ誘導
体を当量の１−ヒドロキシヘンシトリアゾール水和物を
添加したジシクロへキシル力ルホシイミトを用いて結合
させた。Ｓｔａはリッチら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
４３　：　３６２４　、　１９７８．に従って作製した
。

ＢＯＣ−基は４０％トリフルオロ酢酸で除く。

３０分の結合反応に続いて６０分の再び結合反応（それ
ぞれ２．５当量のＢＯＣ−アミノ酸を用いる）をＳｔａ
以外の各アミノ酸と行なう。

これらの結合反応の時間はこの手順においてカイザーの
方法で判断して完全な結合を生ずると以前に示てれたも
のである。更に１（ｉｓの再び結合反応、次いでＰｒｏ
を行なう。最初の結合反応に用いられた５ｔａＯ量を保
つため、１．２５当量のＢＯＣ−８ｔａと当量のＨＢＴ
及びＤＣＣＩを用いて１８−のＤＭＦ／ＣＨＩα２１：
１中での結合反応工程中、６時間攪拌し、次いでＤＣＣ
Ｉを更に添加することなく、同じ結合反応溶液を用いて
６時間再び結合反応を行なう。Ｎ−末端のインブチリル
基は５．０当量のイソブチル酸と２，５当量のＤＣＣＩ
　（ＨＢＴではない）から元の位置に生じた左右対称の
無水物として３０分間結合させる、次いで同様にして再
び結合反応を行なう。Ｈｉｓ上のＤＮＰ保護基は最終プ
ログラムにおいてＤＭＦ中１０係のチオフェノールで２
５分間処理を２回行ない除く。

できあがった樹脂ペプチド（３，２ｆ　）を乾燥し、４
０ｄの乾燥メタノールに懸濁する。

工程Ｂ：インブチリルー月−ヒスチジルー（−プロリル
−し−フェニルアラニル− アラニン 上記の工程Ａで作製した懸濁液へ１０−のジイソプロピ
ルエチルアミンを加え、反応混合物を乾燥窒素気流下１
８時間攪拌する。次いで混合物をｐ過し、樹脂の粒子を
メタノールとＣＨ２Ｑ！、で洗浄する。全てのＦ液を一
緒にした黄色溶液を減圧上留去すると粗製メチルエステ
ルが２．４２得られる。この粗製生成物を５−のメタノ
ールを含んだ５０−の塩化メチレンに溶かし、水洗する
。下方の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると
２．０２の黄色粉末が得られる。この粗製物をシリカゲ
ルで精製するとＩｂｕ−Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（α
−ＣＢＺ）−Ｌｙｓ−３ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ
３が得られる、しかし精製せずに次の工程へ進むのが最
も都合がよい。

メチルエステルの加水分解はジオキサン（過酸化物の含
まないもの）と水１　：　１１００−中でｌＮＮａＯＨ
をゆっくりと３時間かけて滴下して行なう。ジオ・キサ
ンを留去し、水層をＣＨ，α２で抽出してペプチドを含
んだ水層から不純物と黄色を除く。水層を当量のＩＮ　
ＨＣ／！　で中和すると油性沈殿物が生じ、これを酢酸
エチルで抽出し、乾燥、留去すると、１．７ｆの遊真拒
酸が得られる。この物質を２−の水と１−の酢酸を含ん
だエタノール３０−に溶かし　、（−ルの装置で０．２
２のＰ　ａ／ｃ　触媒を用い４０ポンドの水素圧で５時
間水素添加を行なう。

ＴＬＣでα−ＣＢＺ　基が完全に除去されたのが示され
た後、溶液をセライトｌ（ラドを通してｐ過し、留去す
る。残留物を水３０−に溶力１し、ｐＨを０．　Ｉ　Ｎ
　ＮａＯＨでｐｉｌ　６．５　に調整すると沈殿物が生
成する。このｐｉｌは双性イオン生成物の概算の等電点
（Ｌｙｓ−アミンとｐｈｅ−カルボキシルのｐＫａ値の
平均値）で、生成物をｎ　−ブタノールに完全に抽出す
ることができ、水洗し、ｎ−ブタノールを留去すると粗
製のＩｂｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−８ｔａ
−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ　、　Ｂが１．４２得られ名。

工程Ｃ：インブチリルーＬ−ヒスチジル−し−７”ロリ
ルーし一フェニルアラニル ー１−リ・“ルー（３旦、４旦）−ス ｏ、５ｒ（名目上０．５　ｍｍｏｌ　）　を５０−の乾
燥、脱気したＤＭＦに溶かし、０．４２９　（１０当量
）の炭酸水素ナトリウムを懸濁する。溶液を０℃に冷却
し攪拌する。この溶液に０．４１９　＜０．３２３ｍＬ
）のジフェニルホスホリルアジド（３当量）を加え、攪
拌を４８時間続ける。次いで溶液を留去し、残留物を酢
酸エチルに懸濁し、水洗する。酢酸エチル層を乾燥し留
去すると粗製生成物が残留物として得られ、このものを
５０％酢酸に溶かし、５０％酢酸で詰めたセファデック
スＧ−２５カラムにかける。このカラムでまず分子の大
きさで分画し、２１０ｎｍの紫外線分光で検出すると主
要なペプチド含有ピークが得られ、このものは単量体で
ちることが判明した。このピーク部分を集め留去すると
ＴＬＣで判断しである程度純粋な物質か０．４９得られ
る。シリカゲルカラム（シリカゲル５００ｒ　；粒子径
０．０４−０．０６３簡；クロロホルム：メタノール：
水：酢酸、８０：１５：０．７５　：　０．７５　）　
で精製し、留去、ＣＨ，α２／エーテルにて沈殿させ乾
燥すると純粋な生成物が０．３５９得られる。ＴＬＣ：
クロロホルム：メタノール：水：酢酸、８０：２０：２
：１゜Ｒｆ＝　０．３５゜ＨＰＬＣ：純度９９．８％。

アミノ酸分析：ＬｙＳ＋、ｏ＋　Ｈ１８１，０１Ｐｒｏ
、ｏ、Ｌｅｕｌ、（，４ｐｈｅ１．ｇ６Ｓｔａｏ、Ｈ７
。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ２）　：　スペクトルは構造
と矛盾がない。高速原子衝撃質量分析で環状単量体生成
物として予想される分子量９９７が確認された。

結合プログラム１ １　ＣＨ２α２６Ｘ６０　２ ２　ＣＨ２Ｃｌ！２中４０％ＴＥＡ　ｌＸ６０　２３　
ＣＨ２Ｃｌ、中４０％　ＴＥＡ　ｌＸ６０　２５４　Ｃ
ＨｔＣｌｗ　３Ｘ６０　２ ５　ＣＨ２Ｃｌ！２中１０％　ＴＥＡ　２Ｘ６０　５６
　ＣＨ２Ｃ／！２　３Ｘ６０　２ ７　ＤＭＦ／ＣＨ２α２１：１中ＢＯＣ−４０５アミノ
酸、ＨＢＴ ８　ＣＨ２α２中１．０Ｍ　ＤＣＣＩ　１５　６０９Ｄ
ＭＦ　ｌＸ６０　２ １０　ＭｅＯＨ２Ｘ６０　２ １１　ＣＨ２α２　１Ｘ６０　２ 再結合ブロクラム２ １ＣＨ２α２　１×６０　２ ２ＣＨ２偽中１０％　ＴＥＡ　２　Ｘ　６０　５３　Ｃ
Ｈ２α２　３Ｘ６０　２ ４ＤＭＦ／Ｃ１］２（Ｊ！２１：１中ＢＯＣ−４０５ア
ミノ酸、ＨＢＴ ５　ＣＨ２Ｃｔ２中２中０　Ｍ　ＤＣＣＩ　１５　１２
０６ＤＭＦ　ｌＸ６０　２ ７　ＭｅＯＨ２Ｘ６０　２ ８　ＣＨ，ｆｆ、　５Ｘ６０　２ １　ｃｎ２ｃｇ、　ｌＸ６０　２ ２ＤＭＦ　２Ｘ６０　２ ３　ＤＭＦ中１０％フェニルチアｉ　１　Ｘ　６０　２
５−Ｊし ４ＤＭＦ　ｌＸ６０　２ ５　ＣＨ，Ｃ４中１０％ＴＥＡ　ｌＸ６０　２６ＤＭＦ
　２Ｘ６０　２ ７　ＤＭＦ中１０％フェニルチオ　ｌＸ６０　２５−ル ８ＤＭＦ　３Ｘ６０　２ ９　ＭｅＯＨ２Ｘ６０　２ １０　ＣＨ２Ｃ／！、　２Ｘ６０　２ １１　ＭｅＯＨ−２Ｘ６０　２ １２　ＣＨ，ＣＪ２２Ｘ６０　２ １３　ＭｅＯＨ２Ｘ６０　２ 実施例３−９ 実施例１で記述した標準固相法に従って、本発明の抑制
ペプチドを更に合成した。合成したペプチドを次の表に
示す。満足すべきアミノ酸分析の結果が記録された各ペ
プチドに対してスピンコ法により得られた。

３、　ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｃｉ−Ｐｈｅ　−（）ｒｎ
−８ｔａ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＬ−一一一一」 ４、　ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＤＡＢ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙし一一一一一一」 ５、　ＩＢＵ−Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＨＬｙ＋−８
ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ二一一一一」 ７、　ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧｌｙＬ−一一一一一」 ８、　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
ｅＬ−一一一一」 上述の合成ペプチドに対して、ペプチド生成物の構造を
証明するため種々の分析法を実施した。次の表は用いた
方法を示し、実用的な結果を集約しである。

（方法番号） ３　９８＋９５．５％　×××× ４　９５＋９７．０％　×××× ５　９０＋　８９．１％　×××× ６　９８＋９９．４％　×××× ７　９８＋９８．８％　×　×　×　−８９８＋９７．
０％　×××× ９　９５＋９５．０％　×××× ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー：ペプチドを検出する
のに役立つ試薬による目 視化；係は評価された純度を指示す る。

ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフイー；２４０ｎｍ　
捷たは２１０ｎｍ　における紫外線吸収による検出；ク
ロマトグラフィ ーは逆相である、値（ま１．００±０．０３゜ＡＡ　−
アミノ酸分析；ペプチドを加水分解して成分のアミノ酸
にし、次いで定 量的に測定する、値は１．００±００３゜ＥＡ　−元素
分析 ＮＭＲ−プロトン用３６０ＭＨ２の核磁気共鳴スペクト
ル；×＝溝構造矛盾のないス ペクトル；−二実施していない。

ＦＡＢ−高速原子衝撃質量スベクトル；単量体環状物と
して予想される分子量を 確立する；×＝溝構造矛盾しないス ペクトル；−＝実施していない。

実施例１０ 本発明のペプチドの抑制能力を決定するため効力検定を
行なった。検定は豚腎臓のリーニンの抑制を測定し、ｐ
Ｈ７，３で行なう場合を除い−ｃリッチらがＪ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈａｍ、　２３　：　２７　。

１９８０に記述した手順に従った。検定の結果は下記の
表に示してあり、■、。値として表わしである。この値
はり−ニン活性を５０％抑制するのに必要なペプチド抑
制剤の濃度を示す。この工、。値は典型的には４種の抑
制剤濃度からの資料をプロットすることによって得られ
る。ペプスタチンを活性標準として使用する。

ペプチド　エ、。（Ｍ） 実施例１１ ヒトレニン抑制 本発旧のペプチドの抑制能力を決定するため効力検定を
行なった。検定はハンガム、Ｄ、Ｒ，、ロハートソン、
■、、ロビンソン。

Ｊ、　１．　Ｓ、　、ロビンソン、Ｃ，Ｊ、、及びツリ
ー。

Ｍ、がＣ１１ｎｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｍ
ｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ。

４８（２版）　：　１３６８−１５９８　（１９７５）
に記述した方法で精製し、更にポー、Ｍ、、ウー、Ｊ。

Ｋ１．フローランス、Ｊ、Ｒ，、ラドキー、Ｊ、Ａ、。

ヘネット、Ｃ，Ｄ、、及びホーグスティーン。

Ｋ、がＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、（１９８２、印刷
中）に記述したペプスタチン−アミノヘキシル−セフア
レイスを用いたアフィニティークロマトグラフィーで精
製したヒト腎臓のレニンの抑制を測定した。検定は上に
引用されたポーらの方法に従って行なった。結果はに１
値として表わしである。この値は抑制された酵素と抑制
剤の複合体の解離定数を示している。このに１　値は上
述したようにして得られた。ペプスタチンを活性標準と
して使用する。結果は下の表に示す。

手続補正書 昭和５９年８月１５日 特許庁長官志賀　字数 １事件の表示昭和５９年　特許願第１２３５３１　号２
　発明の名称　マツクン　カン　ユクＣ末端アミド環を
有するレニン阻害物 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４代理人 ５　補正の対象　「明細書」 ６、補正の内容　別紙のとおり 手続補正書 昭和５９年　８月１５日 特許庁長官志賀　学　殿 １事件の表示昭和５９　年　特許願第１２３５３１　号
２　発明の名称　Ｃ末端アミド環を有するレニン阻害物
３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４代理人 ５、補正の対象　明細書の「発明の詳細な説明」の欄（
１１明細書第７２頁第２行目の ｒＡＪの後に 「は」を挿入する。

（２）同上箱７２頁第６行目、第５行目、第６行目。

＄７行目及び第１１行目の 「ＩＳ」を 「は」とそれぞれ訂正する。

（３）同上第１４０頁第２０行、第１４１頁第２〜３行
目及び第１４１頁第７行目の 「リーニン」を 「レニン」とそれぞれ訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： のペプチド及び医薬として適当なその塩、（式中、− １ Ａは、水素；又はＲ’ａ−Ｘ−Ｃ，Ｘは一〇−；Ｋ・５ −ＮＨ−ＣＨ−；又は−８−ＣＨ−；Ｒ’ａ■ 及びＲ”ｂは同種又は異種のもので、 水素；Ｙ−（ＣＨｔ）、−又はＹ−（ＣＨ２＞、Ｉ　一
   部＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ＜／、　ここでＹはＣ０−４ア
   ルキル；水素；アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；あ
   るいは、Ｃｌ−８アルキル、トリフルオロメチル、ヒ禾
   ロ キシ、Ｃ１イ゛アルコキシ、ハロから成る群から、それ
   ぞれ独立して選ばれ た基の５個以下で置換されたＣお、シ クロアルキル又はア゛リール； ｐＩｉ、０〜５；ｐ′及びｐ″　はそれぞれ独立して０
   〜２；Ｘが一〇−の場合、Ｒ’ａ又はＲ’ｂ　の、１個
   のみ存在する；Ｂは、存在しないニゲリシル；サルコシ
   ル；２ 水素；’Ｃｌ−４アルキル；ヒドロキシＣ１−４アルキ
   ル；アリール；　Ｃ１−４フルキル、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロ キシ、ｃ、−４アルコキシ、ハロから成る群から選ばれ
   た基の３個以下によ り置換されたアリール；インドリル ４−イミダゾリル；アミノＣＺ−＋アルキル；グアニジ
   ルＣ２−３アルキル；又はメチルチオメチル； −（ＣＨ２）Ａ−、ｔは１〜２又は−Ｓ−；６ Ｏ は水素；　Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１
   −４アルキル：又は、アリール部分が、Ｃｌ−４アルキ
   ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコ
   キシ、ハロから成る群から選ば れた基の３個以下により置換された アリールＣｌ−４アルキル又はアリ−Ｊし；Ｆは、存在
   しない；又はグリシル； Ｒ３は、Ｃ３４アルキル；Ｃ３，シクロアルキルアリー
   ル；又はＣ１−４アルキル フルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＩ−４アルコキシ、及
   び７１口から成る群力・ら選ばれた基の３個以下により
   置換 されたＣ３−７シクロアルキル又はアリール； ＣＩ−４アルキル；ヒドロキシ；あるいはＣ３−７シク
   ロアルキル、Ｒ６　は上述で定義したもの； で定義したもの；又は−（ＣＨ２）、−　Ｒ８。 ここでｑはＯ又は１〜４；Ｒ８は、 複素環・；　ｃ’，−６アルキル、ヒドロキシ、トリフ
   ルオロメチル、ＣＩ−４アルコキシ、ハロ、アリール、
   アリールＣ１−４アルキンレ、アミノ及びモノ−又はジ Ｃｌー４アルキルアミノから成る群から選ばれた基の５
   個以下により置換さ れた複素環；グアニジルＣ１−４アルキル又は、アミン
   Ｃｌ−４アルキル； ｍは　１〜４； ｎは　Ｏ〜４； Ａ，Ｂ，およびＤにおける不整炭素原子以外の全ての不
   整炭素原子は旦配位であり、Ａ，Ｂ，およびＤは不整炭
   素原子は互又はＲ配位である）。 ２、　ペプチドが、 ＩＢＵ−Ｈｉ　ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｓｔａ−
   Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−一一一一一」 ＩＢＵ−Ｈｉ　ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｓｔａ−
   Ｌｅｕ−ＰｈｅＬ−一一一」 ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＤＡＢ−Ｓｔａ−Ｌ
   ｅｕ−Ｐｈｅ−ＧｌｙＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
   −ＨＬｙｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅし一一一一一一」 ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｓｔａ−Ｌ
   ｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ。 からなる群から選ばれたものである特許請求の範囲第１
   項のペプチド。 ３．　治療効果のある量の式： ％式％（１） のペプチド及び医薬として適当なその塩及び薬剤担体を
   特徴とするレニン−関連高血圧症の治療用薬剤組成物、
   （式中、 びＲ’ｂは、同種又は異種のもので、 水素：　Ｙ−（ｃｕｔ）ｐ−又はＹ−（ＣＩ（、）Ｄ／
   　−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ／／、ＹはＣ１−４アル
   キル；水素；アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；ＣＬ
   −８アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、
   −４アルコキシ、及びハロから成る群から独立 的に選ばれた基の５個以下により置 換されたＣ３−７シクロアルキル又はアリール； ｐは０〜５；ｐ′及びｐ′′は、それぞれ独立して０〜
   ２；Ｘが一〇−の場 合はＲ’ａ又はＲｌｂ　の１個のみ存在する： Ｂは、存在しない；グリシル；サルコシル；２ ０ Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリ
   ール；　Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキシ、 Ｃ１−４アルコキシ、ハロより成る群から選ばれた基の
   ３個以下により置換 されたアリール；インドリル；４− イミダゾリル；アミノＣ２−４アルキル；グアニジルＣ
   ２−３アルキル：又はメチルチオメチル； １１ −　（ＣＨ２）Ａ−、ｔは１又は２；又は−８−； ６ Ｏ は゛水素：　ＣＨ−４アルキル；アリール：アリールＣ
   ０−。アルキル；アリール部分が、Ｃ１−４−アルキル
   、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４アルコ基
   の３個以下により置換されたアリ ールＣ１−４アルキル又はアリール； Ｆは、存在しない、か又はグリシル； Ｒ３は、ｃａ−ａアルキル；Ｃ，７シクロアルキル；ア
   リール１又は、Ｃｌ−４アルキル、トリフルオロメチル
   、ヒドロキシ、 Ｃ１→アルコキシ、ハロより成る群か ら選ばれた基の３個以下により置換 されたＣ３−７シクロアルキル又はアリール； Ｃ０−４アルキル：ヒドロキシ、またはＣ３−７シクロ
   アルキル；Ｒ６は上述で定義したもの； 定義したもの；又は−（ＣＨ２）Ｑ　Ｒ”、ｑ？′ｉ０
   ゛又は１〜４；　Ｒ８は、複素項；ルオロメチル、ｃ、
   −４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ１−４ア
   ルキ□ル、アミノ、モノ−又はジーＣ１−４アルキルア
   ミノよシ成る群から選ばれ た基の５個以下により置換された複 素環；グアニジルＣ２−３アルキル；又はアミノＣ８−
   、アルキル； ｍは　１〜４； ｎは　０〜４；及び、 Ａ、Ｂ、およびＤにおける不整炭素原子以外の全ての不
   整炭素原子はＳ配位で、Ａ。 Ｂ、およびＤの不整炭素原子はＳ又ＨＲ配位である）。 ４、　ペプチドが、 ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−８ｔａ−Ｌ
   ｅｕ−ＰｈｅＬ−一−−−−」 ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−８ｔａ−Ｌ
   ｅｕ−ＰｈｅＩＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＤＡ
   Ｂ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧｌｙＩＢＵ−Ｈｉ　５
   −Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−１（Ｌｙａ　−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐ
   ｈｅＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−３ｔａ
   −Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧｌｙＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐ
   ｈｅ−Ｌｙｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐ−５ＩＶＡ−Ｈｉｓ
   −Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−３ｔａ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＬ
   −一一一一一一一」 ＩＶＡ−Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＨＰＰＡ
   −Ｌｅｕ−ＰｈｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ
   −１１ｅ−ＨｉｓＬ−一一一一一一一」 ＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＨＰ
   ＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌ−−一一−−−」 ＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣＨ
   ＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−し−一一一一一一一」 ＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｒｏ・−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣ
   ＨＰＡ−１１ｅ−Ｈｉｓより成る群から選ばれたもので
   ある特許請求の範囲第３項の組成物。 ５、　治療を必−要とする高血圧患者に治療効果のある
   量の式： のペプチド及び医薬として適当なその塩を投与する事を
   特徴とするレニン関連高血圧症の治療法（式中、 同種又は異種のもので、Ｙ−（ＣＨ，）Ｄ−又はＹ−（
   ｃａｔ）、’　−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）、／／、Ｙは
   Ｃ１−４アルキル；水素；アリール；Ｃ３−、シクロア
   ルキル；又は、Ｃ１−、アルキル、トリフルオロメチル
   、ヒド ロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、及び７１口より成る群か
   ら選出した基により、 ５種類以下で置換されたＣ３−７シクロアルキル又はア
   リール；ｐは０〜５； ｐ′及びｐ“はそれぞれ独立して０〜 ２；Ｘが一〇−の場合Ｈ１ａ又はＲ’ｂの１個のみが存
   在する。 Ｂは、存在し麿い；グリシル；サルコシル；２ 　Ｏ アルキル；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；　
   Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
   ｃ、−４アルコキシ、ハロよシ成る群から選出し た基により、３種類以下で置換され たアリール；インドリル；４−イミ ダゾリル：アミノＣ２−４アルキル；グアニジルＣ２−
   ３アルキル；又はメチルチオメチル； り は−（ＣＬ）１％　’は１又は２；又は　Ｏ は水素；Ｃｌ−４アルキル；アリール；アリールＣ１−
   ４アルキル；又はアリール都立がＣ１−４アルキル、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４−アルコキシ
   、ハロから成る群から選出し た基により３種類以下で置換された アリールＣ１−４アルキル又はアリール；Ｆは、存在し
   ない；又はグリシル； Ｒ３は、Ｃ３−６アルキル；Ｃ，７シクロアルキル；ア
   リール：又はＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、
   ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシ、及び７１口より成る
   群か ら選出した基によシ３種類以下で置 換されたＣ３−７シクロアルキル又はアリール； Ｃｌ−４アルキル；Ｒ’Ｕ上述で定義したもの； 定義したもの；又は−（ＣＨ２）、−Ｒ８、ｑは０又は
   １〜４；Ｒ８は複素環； Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
   ｃ、−４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ１−
   ４アルキル、アミノ及びモノ−１又は、ジ Ｃ１−４アルキルアミノから成る群から　″選出した基
   により５種類以下で置換 された複素環；グアニジルＣ２−３アルキル；又はアミ
   ノＣ１−４アルキル； ｍは　１〜４； ｎは　０〜４； Ａ、Ｂ、Ｄにおける不整炭素原子以外の全ての不整炭素
   はＳ配位であり’Ｉ　Ａ、Ｂ、　Ｄの不整炭素原子はＳ
   又はＲ配位である）。 ６、　ペプチドが、 ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−８ｔａ−Ｌ
   ｅｕ−ＰｈｅＬ−一一一」 ＩＢＵ−Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−８ｔａ−Ｌ
   ｅｕ−Ｐｈｅ−一一一一一」 ＩＢＵ−Ｈｉ　ｓ　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＤＡＢ−３ｔａ
   −Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧｌｙＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐ
   ｈｅ−Ｏｒｎ−３ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧｌｙＩＢＵ
   −Ｉ（ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−３ｔａ−Ｌｅｕ
   −Ｐｈｅ−ＧｌｙＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｇ−３ｔａ−Ｌ
   ｅｕ−Ｐｂｅ。 ＩＶＡ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−８ｔａ−
   Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ　
   ５−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｄ−
   Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ
   −−一一一一一一」 からなる群から選出したものである特許請求の範囲第５
   項の方法。 ７、薬剤担体及び治療効果のある量の式：のペプチド及
   び医薬として適当なその塩を特徴とする、レニン−関連
   過アルドステロン症の治療用薬剤組成物、（式中、 −ＣＨ−；又は−８ＣＨ−；Ｒ’ａ及びＲ’ｂは同種又
   は異種のもので、水素：Ｙ−（ｃＨ，）ｐ−又は、Ｙ−
   （ＣＨ２）ｐ／　−ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）Ｐｔｔ、Ｙは
   ｃｌ−４アルキル；水素；アリール；Ｃｓ−７シクロア
   ルキル；あるいはＣ１−８アルキル、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロから成る群
   からそれ ぞれ独立して選ばれた基の５個以下 により置換されたＣお、シクロアルキ ル又はアリール； ｐはθ〜５；ｐ′及びｐ′′は、それぞれ独立して０〜
   ２；Ｘが一〇−の場合、Ｒ１ａ又はＲ’ｂ　の１個のみ
   存在する；Ｂは、存在しない；グリシル；サルコシル；
   ２ Ｏ アルキル；ヒドロキシＣ７−４アルキル；アリール；　
   Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
   Ｃ１４アル コキシ、ハロから成る群から選ばれ た基の３個以下により置換されたア リール；インドリル；４−イミタゾ リル；アミノｃ２−．アルキル；グアニジルＣ２−３ア
   ルキル；又はメチルチオメチル； は−（ＣＨＪｔ−１ｔは１〜２又は−８−；１、　ＩＩ Ｏ は水素；　Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールｃ１
   −４アルキル；又は、アリール部分がｃｌ−４アルキノ
   呟　トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコ
   キシ、ハロがら成る群から選ばれ た基の３個以下により置換されたア リールｃ１−４アルキル又はアリール；Ｆは、存在しな
   い；又はグリシル； Ｒ３は　Ｃ３−６アルキル；　Ｃ３−７シクロアルキル
   ；アリール；又はｃｌ−、アルキル、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシ及びハロより選出
   した基 の３個以下により置換されたＣお、シ クロアルキル又はアリール； Ｃ１−４アルキル；Ｒ６は上述で定義したもの： 定義したもの；又は−（ＣＨ２）、−Ｒ８、ｑは０又は
   １〜４；Ｒ８は複素環； Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
   Ｃ１，アルコキシ、ハ ロ、アリール、アリールＣ３−、アルキル、アミン、及
   びモノ−又はシＣ１−４アルキルアミノから成る群より
   選出 した基の５個以下によジ置換された 複素環；グアニジルＣ１−４アルキル又は、アミノＣ１
   −４アルキル； ｍは　１〜４　： ｎは　Ｏ〜４　； Ａ、Ｂ、およびＤにおける不整炭素原子以外の全ての不
   整炭素原子はＳ配位であり、Ａ、Ｂ、およびＤの不整炭
   素原子は、Ｓ又はＲ配位である）。 ８、　治療を必要とする過アルドステロン症患者に治療
   効果のある量の式 ％式％（１） のペプチド及び医薬として適当なその塩を投与する事を
   特徴とするレニン関連過アル−０−ＣＨ−；　−ｃｎ−
   ｏ−；　−ＣＨ−；−ＮＨ−１１１ ＣＨ−；又は−８−ＣＨ−；Ｒ’ａ及びＲ’ｂ１ は、同種、又は異種のもので、Ｙ− （ＣＨ２）、−又はＹ−（ＣＨ２）Ｐ’　−ＣＨ＝ＣＨ
   −（ＣＨ２）、／／　、ＹはＣ１−４アルキル；水素；
   アリール；Ｃ３−７シクローアルキル；又はＣ１−８ア
   １ルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４
   アルコキシ及びハロより成る群から選出した基 により５種類以下で置換されたＣ３−７シクロアルキル
   、又はアリール：ｐ は、０〜５；ｐ′及びｐ“は、それぞ れ独立してＯ〜２；Ｘが−０−の場合 Ｒ’ａ又はＲ’ｂの１個のみ存在する。 Ｂは、存在しない；グリシル；サルコシル；２ 、■（０ アルキル；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；　
   Ｃｌ−＜アルギル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
   ｃ、−４アルコキシ、八日より成る群から選出し た基により３種類以下で置換された アリール；インドリル；４−イミダ ゾリル；アミノＣ２−４−アルキル；グアニジルＣ２−
   ３アルキル；又はメチルチオメチル； （ＣＨ２）７％　Ｚは１又は２；又は−ｓ−；Ｔ？６ 水素：　Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−
   、アルキル：又はアリール部位がＣ１−４アルキル、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、
   ハロよシ成る群から選出した基 によシ３種類以下で置換されたアリ ールＣ１−４アルキル又はアリール； Ｆは、存在しないか又は、グリシル； Ｒ３は　Ｃ３−６アルキル；ｃ、、−７シクロアルキル
   ；アリール；又はＣ１−４アルキル、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシ、ハロより成る群
   から選 出した基により、３種類以下で置換 されたＣお、シクロアルキル又はアリ ール； で定義したもの；又は−（ＣＲ２）、−Ｒ８、ｑは０又
   は１〜４；　Ｒ８は複素環； Ｃ１−，アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
   Ｃｌ−４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ１□
   アルキ ル、アミノ、千ノー又はシーＣｌ−４、アルキル・アミ
   ンよシ成る群から選Ｊ」シた基により５種類以下で置換
   された 複素環；グアニジルＣ２−３アルキル；又はアミノＣ１
   −４アルキル； ｍは　１〜４； ｎは　Ｏ〜４：及び Ａ、Ｂ、Ｄにおける不整炭素原子以外の全ての不整炭素
   原子は月配位であり、Ａ、Ｂ。 Ｄの不整炭素原子はＳ又はＲ配位である。 ９　血液低下量の式： のペプチド及び医薬として適当なその塩を患者に投与し
   、次に患者の血圧を測定する事を特徴とする、患者にお
   けるレニン−関連高血圧症の存在を決定する方法、（式
   中、−０−ＣＨ−；　−ＣＨ−０−；−ＣＨ−１−ＮＨ
   ｌ　１　１ Ｒ’ｂは、同種又は異種のもので、Ｙ −（ＣＨ２）−又はＹ−（ＣＨ２）ｐ／　−ＣＨ＝ＣＨ
   −（ＣＨ２）ｐ／／、ＹはＣｌ−４アルキル；水素；ア
   リール；　Ｃ３−７シクロアルキル；あるいは、ｃ、−
   ａアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−
   ４アルコキシ、ハロより成る群から選出した 基により５種類以下で置換された Ｃ３−７シクロアルキル又はアリール；ｐは０〜５；ｐ
   ′及びｐ“は、それぞ れ独立して０〜２；Ｘが一〇−の場合、Ｒ’ａ又はＲ’
   ｂの１個のみ存在する；Ｂは、存在しない；グリシル；
   サルコシル：２ Ｉ　Ｕ アルキル；ヒドロキシｃ１−４アルキル；アリール；　
   Ｃ，、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ
   、−４アルコキシ、ハロより成る群から選出し た基により３種類以下で置換された アリール；インドリル；４−イミダ ゾリル；アミノＣ２−４アルキル；グアニジルＣ２−３
   アルキル；又はメチルチオメチル； １１ （ＣＨ２）を−１ｔは１〜２；又は−８−；６ Ｏ 水素；　Ｃ１−＜アルキル；アリール；アリールＣ１−
   ４アルキル；又は、アリール部位がＣ１−４アルキル、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシ
   、ハロより成る群から選出した 基によシ３種類以下で置換されたア リールＣｌ−４アルキル又はアリール；Ｆは、存在しな
   いか又はグリシル； Ｒ３は、Ｃ３−（１アルキル１ｃ３−７シクロアルキル
   ；アリール；又は、ｃ、−４アルキル、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、 Ｃ１−４アルコキシ、及びハロよシ選出した基により３
   種類以下で置換され たＣ３−７シクロアルキル又はアリール；Ｃ１−４アル
   キル；Ｒ６は上述で定義したもの： 定義したもの：又は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８、ｑは０又
   は１〜４；Ｒ８は複素環； Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
   ｃ、−４アルコキシ、ハロ、アリールＣ１−４アルキル
   、アミノ及びモノ又はジＣ１−４アルキルアミノ、よシ
   成る群から選出した基によシ５ ５種類以下置換された複素環；グア ニジルＣ０−４アルキル、又はアミノ Ｃ１−４アルキル； ｍは　１〜４； ｎは　０〜４： Ａ、Ｂ、Ｄにおける不整炭素原子以外の全ての不整炭素
   原子は、Ｓ配位であシ、Ａ。 Ｂ、Ｄの不整炭素原子はＳ又はＲ配位である）。 １０、式： のペプチド及び医薬として適当なその塩、（式中、　。 ＩＩ ＣＨ−；又は−Ｓ−ＣＨ−；及びＲ１ａ　及１ びＲ２ｂは同種又は異種のもので、水 素；Ｙ〜（ＣＨ２）−又はＹ−（ＣＨ２）ｐ／　−ＣＨ
   ＝ＣＨ−（ＣＨ２）、／／　、ＹはＣ８−、アルキル；
   水素；アリール；Ｃお、シクロア ルキル；あるいはＣ３−８アルキル、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、 Ｃ，−、アルコキシ、ハロより成る群から、それぞれ独
   立して選んだ基によ り５種類以下で置換されたＣお、シク ロアルキル又はアリール； ｐはＯ〜５、ｐ′及びｐ“はそれぞれ 独立してθ〜２；Ｘが一〇−の場合、 Ｒ’ａ又はＲ’ｂ　の１個のみ存在する；Ｂは、存在し
   ない；グリシル；サルコシル；ｌ　ＩＩ Ｏ アルキル；ヒドロキシＣｌ−４アルキル；アリール；　
   Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
   ｃ、−４アルコキシ、ハロよシ成る群から選出し た基によシ３種類以下で置換された アリール；インドリル：４−イミダ ゾリル；アミノＣ２−４アルキル；グアニジル；又はメ
   チルチオメチル； （ＣＨｅ）ｔ−、’は１〜２；又は−Ｓ−；６ Ｏ 水素；　Ｃ１−４アルキル；アリール；アリールＣｌ−
   ４アルキル：又は、アリール部位がＣ１−４アルキル、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃト４アルコ キシ、ハロよシ成る群から選出した 基により、３種類以下で置換された アリールＣ１−４アルキル又はアリール；Ｆは、存在し
   ないが又は、グリシル； Ｒ３は　Ｃ３−６アルキル；　Ｃ３−７シクロアルキル
   ；アリール；又はＣｌ−４アルキル、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、及びハロよシ選
   出した 基により３種類以下で置換された Ｃお、シクロアルキル又はアリール； Ｃ１−４アルキル；Ｒ６は上述で定義したもの； 義したもの；又は−（ＣＨ，）９−Ｒ８、ｑは０又は１
   〜４；Ｒ８は複素環； Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
   Ｃｌ−４アルコキシ、／＼口、アリール、アリールＣ１
   −４アルキル、アミノ及びモノ−又は、ジー Ｃ１−４アルキルアミノより成る群から選出した基によ
   り、５種類以下で置 換された複素環；グアニジルＣ１−４アルキル；又はア
   ミノＣ１−４アルキル；ｍは　１〜４： ｎは　０〜４； Ａ、Ｂ、Ｄにおける不整炭素原子以外の全ての不整炭素
   原子はＳ配位であり、Ａ、Ｂ。 Ｄの不整炭素原子は、Ｓ又はＲ配位である）及び以下に
   示す群： 利尿剤：アセトアゾラミド；アミロライト；ベンドロフ
   ルメチアジド；ベンゾチアジド；ブメタナイド；クロロ
   チアスト；クロルタリトン；シクロチアジト：エタクリ
   ン酸；フロセミド；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフル
   メチアジド；インダクリノン（ラセミ混合物又は、（→
   又は（→エナンチオマー単一、又は上述エナンチオマー
   の、例えば９：１混合物）；メトラゾン；メチルクロチ
   アジド；ムゾリミン；ポリ−チアジド；キネタゾン；ナ
   トリウムエタクリネート；ナトリウムニトロプルシト；
   スピロノラクトン；チクリナフエン；トリアムテレン：
   トリクロロメチアジト； α−アドレナリン性遮断剤：ジヘナミン；フエントラミ
   ン；フエノキシヘンスアミト；プラゾシン；トラゾリン
   ； β−アドレナリン性遮断剤：アテノロール；メトプロロ
   ール；ナドロール；プロプラノロール；チモロール； （（至）−２［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒ
   ドロキシプロポキシ〕−２−７ランーアニリト）（アテ
   ノロ−ル）； （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
   ピルアミノプロポキシ）ヘンシフランｕｃ７り（ベフノ
   ロール）； （（至）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（
   ２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェノキシ）−
   ２−プロプラノールＨα）（ベタキソロール）； （１−Ｃ（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ：］
   −３−（ｍ−トリロキシ）−２−プロパツールＨα）（
   ベフノロール）：（（イ）−１−（４−（（２−インプ
   ロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソ−
   プロピルアミノ−２−プロパツール）フマレート）（ビ
   ンプロロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−Ｃ４−（フェノキシメチ
   ル）−ピペリジノコプロポキシ）−インドール）； （ツｊルバゾリルー４−オキシ−５，２−（２−メトキ
   シフェノキシ）−エチルアミノ−２−プロパツール）； （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３〜（（
   ２−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）−
   ２−プロパツールベンゾエート）（ボビントロール）： （１−（２−エキソビシクロ［２，２，１：）　−ヘプ
   ト−２−イルフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル
   ）アミンシー２−プロパツールＨＣ／り（ボルナプロロ
   ール）；（０−［２−ヒドロキシ−３−４（２−インド
   ール−３−イル−１，１−ジメチルエチル）−アミノ〕
   プロポキシ〕ベンゾニトリルＨｃｌＶ）（ブチントロー
   ル）； （α−（：　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル〕−７
   −ニチルー２−ベンゾフランメタノール）（ブフラロー
   ル）； （３−［３−アセチル−４（３（ｔｅｒｔ−ブチルアミ
   ノ）−２−ヒドロキシプロピルシーフェニル］　−１，
   １−ジエチル尿素Ｈα）（セリプロロール）； （ＣＤ−２−〔２−［３−４（１，１−ジメチルエチル
   ）アミノクー２−ヒドロキシプロポキシ〕−フェノキシ
   ］−Ｎ−メチルアセドアミドＨα）（セタモロール）； （２−ペンスイミダゾリルーフェニル（２−イソプロピ
   ルアミノプロパノール）；（（ハ）−３′−アセチル−
   ４’−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロ
   ポキシ）−アセトアニリドＨの）（ジアセトロール）（
   メチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチルエ
   チル）アミノプロポキシ〕〕−ベンセンプロパノエート
   Ｈα）（エスモロール）； （エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イ
   ロキシ）−３−イソプロピルアミノ−ブタン−２−オー
   ル）； （１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（。 −（２−プロビニロキシ）フェノキシシー２−プロパツ
   ール（バルゴロール）； １−　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［：ｏ−（６
   −ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシ〕−２−
   プロパノールニ塩酸）（ピリダジニル）； （（→−２−ヒドロキシー５−〔（→−１−ヒドロキシ
   ー２−４：（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロピ
   ル）アミン〕エチル〕ペンスアミト）； （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソ
   プロピルアミノ）−プロポキシ〕−７−メチルー５Ｈ−
   フロ［３，２−ｇ〕〔１〕ベンゾピラン−５−オン）（
   イブロクロロール）； （（→−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ）　−３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）
   −ナフタレノンＨα）（レホブノロール）： （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
   ロポキシ）　−１，２−へンシーイソチアゾールＨα）
   ； （４［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
   シプロポキシツーＮ−メチルイソ−カルホスチリルＨα
   ）； （（劫−Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
   ロピルアミノプロポキシ）フェニル〕−エチル＝Ｎ′−
   イソプロピル尿素）（パフェノロール）； （３−［〔（２−トリフルオロアセトアミド）エチル〕
   アミノ〕−１−フェノキシプロパン−２−オール； （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
   シプロピル）−Ｎ’−（４’−クロロ−２，３−ジヒド
   ロ−３−オキソ−５＝ピリダジニル）エチレンジアミン
   ）； （（劫−Ｎ−〔３−アセチル−４−〔２−ヒドロキシ−
   ３−［（１−メチルエチル）アミノ〕−プロポキシ〕フ
   ェニル〕ブタナミド）（アセブトロール）； （（→−４’　［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−
   ヒドロキシプロポキシ〕スピロ−〔シクロヘキサン−１
   ，２′−インダン）　−１７−オン）（スピレンドロー
   ル）； （７−［：３−［：［：２−ヒドロキシ−３−〔（２−
   メチルインドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕−ア
   ミノ〕ブチル〕チオフィリン）（チオプロロール）； （（（１）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオ
   クロマン−８−イロキシ）−２−プロパツール）（デル
   タトロール）； （（（１）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（２゜
   ３−キシリロキシ）−２−プロパツールＨα）（キシベ
   ノロール）； （８−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２＝ヒドロ
   キシプロポキシ〕−５−メチル−クマリン）（ブクモロ
   ール）； （２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２＝ヒドロ
   キシプロポキシ）ヘンジニトリルＨα）（ブクモロ−ル
   ）； （（→−２’　Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
   〜ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフェノ
   ン）（ブトフィロロール）；（１−（カルバゾール−４
   −イロキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロ
   パツール）（カルゾ−ル）； （５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
   ）プロポキシ−３，４−ジヒドロ−カルホスチリルＨα
   ）（カルテオロール）；（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ
   ノ）−３−（２゜５−ジクロロフェノキシ）−２−プロ
   パツール（クロラノロール）； （１−（インデン−４（又は７）−イロキシ）−”３’
   −（イソプロピルアミノ）−２−プロパツールＨα）（
   インデノロール）：（１〜イソプロピルアミノ−３−Ｃ
   （２−メチルインドール−４−イル）オキシシー２−プ
   ロパツール）（メビンドロール）；（１−（４−アセト
   キシ−２，３，５〜トリメチルフエノキシ）−３−イソ
   プロピルアミノ−プロパン−２−オール）（メチプラノ
   ロール）； （１−（イソプロピルアミノ）−３−（。 −メトキシフェノキシ１−３−［（１−メチル−エチル
   ）アミンヨー２−プロパツール）（モプロロール）； （（１ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（（５、６，７
   ８−テトラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシー１−
   ナフチル）オキシシー２−プロパツール）（ナドロール
   ）； （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
   −［：（１，１−ジメチルエチル）−アミノコ−２−プ
   ロパツールサルフェート（２：１））（ペンブトロール
   ）； ４’−Ｃ１−巳ドロキシ−２−（アミノ）エチルコメタ
   ンスルホンアニリド）（ソタロール）； ２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ３−　ｔｅｒ
   ｔ−ブチルアミノプロポキシ）−フェニル〕−７−メド
   キシーイソキノリンー１−　（２Ｈ）−オン）； （１−（４−（２−（４−フルオロフエニロキシ）エト
   キシ）フェノキシ）−３−イソプロピル−アミノ−２−
   プロパツールＨｃｌ）； （（→−ｐ−［３−［：（３，４−ジメトキシフェネチ
   ル）アミンシー２−ヒドロキシプロポキシ〕−β−メチ
   ルシンナモニトリル）（バクリノロール）； （（→−２−（３’　−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２′
   −ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５’−カルバモイ
   ル−２７−チェニル）チアゾールＨα）（アロチノロー
   ル）； （（（１）−１−［：ｐ−［：２−（シクロプロピルメ
   トキシ）エトキシ〕フェノキシ〕−３−（イソプロピル
   アミノ）−２−プロパツール）（シクロプロロール）； （（（転）−１−Ｃ（３−クロロ−２−メチルインドー
   ル−４−イル）オキシ〕−３−Ｃ（２−フェノキシエチ
   ル）アミノコ−２−プロパツール）（インデノロール）
   ； （（ｆ）−６−１：Ｉ：２−［：［３−（ｐ−ブトキシ
   フェノキシ）−２−ヒト・ロキシプロピル］−アミノ〕
   エチル〕アミノ）　−１，３−ジメチルウラシル）（ピ
   レポロール）； （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレ
   ニロキシ）−２−ブタノール）；（１−フェニル−３−
   １：２−Ｃ３−”　（２−シアノフェノキシ）−２−ヒ
   ドロキシプロピル〕−アミノエチル〕ヒダントインＨＱ
   り　；（３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３
   −イソプロピルアミノプロポキシ）＝３−ニトロキシ−
   ２Ｈ−１−ベンゾピラン）にプラトロール）； α−及びβ−アトリナリン性遮断剤 （（→−１（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（０−４
   ２−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−ビニル〕
   フェノキシ〕−２−プロパノール）（インキサプロロー
   ル）；（１〜イソプロピルアミノアミノ−３−（４−（
   ２−二トロキシエトキシ）フェノキシ）−２−プロパツ
   ールＨの）； （４−ヒドロキシ−α−Ｃ［：３−（４−メトキシフェ
   ニル）−１−メチルプロピル〕−アミノーメチル）−３
   −（メチルスルフィニル）−ベンズメタノールＨｃｆＬ
   ）　（スルフイナロール）： （５−（：１−ヒドロキシ−２−ＣＣ２−（０−メトキ
   シフェノキシ）エチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチル
   ベンゼンスルホンアミ　ド　ＨＣｌ　）　： （５−（：１−ヒドロキシ−２−〔１−メチル−３−フ
   ェニルプロピル）アミノ〕エチル〕サリチルアミドＨＣ
   Ｉり（ラベタロール）：（１−（（３−クロロ−２−メ
   チル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）−３−（
   （２−フェノキシエチル）アミノ）−２−ブロパノール
   ーヒトロゲシマロネート）（インエントロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−Ｃ（１−メチル−３−フ
   ェニルプロピル）アミン〕プロポキシ）−ヘンゼノアセ
   トアミト）；（１−Ｃ３−１１：３−（１−ナフ［・キ
   シ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミン］　−３，３−
   ジメチル−プロピルシー２−ベンゾイミダゾリノン）； （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェ
   ニルエチル）−４−ピペリジル）　−３，４−ジヒドロ
   キシ）キノキサリン−２（ＬＨ）−オン）； ＣＮ５−作動剤：クロニジン；メチルドパ；アドレナリ
   ン性神経遮断剤：グアネチシン；レセルピン： その他しチンナミンの如きラウオルフイアアルカロイト
   ； 血管拡張剤：ジアゾキシト；ヒトララジン；ミノキシジ
   ル； １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
   ル）７Ｌ−プロリン（カプトプリル）； （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−
   ジメチルブタノイル）インドリン−２（Ｓ）−力ルホキ
   シル酸）； （２−［２−〔ｃＩ−（エトキシカルボニル）−３−フ
   ェニル−プロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル）　
   −Ｌ　２．３．４−テトラヒドロ−３−インキノリンカ
   ルボキシル酸）； （（Ｓ）−１−［２−０１−（エトキシカルボニル）−
   ３−フェニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル
   〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボキシル
   酸ＨＣＩり；（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，
   ２〜ジメチル−１−オキソプロピル）チオール−２−メ
   チル−１−オキソプロピル）グリシン）（ピバロメチル
   ）； （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−
   ３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリジ
   ンカルボキシル酸）； （１−（Ｎ−Ｃ１（Ｓ）−エトキシカルボニル＝３−フ
   ェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル）−シス、５ｙｎ
   −オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−力ルホキシルｖ
   Ｈα）； （（→−（ｓ）　−１−Ｃ（ｓ）　−３−メルカプト−
   ２−メチル−１−オキソプロピル〕−インドリン−２−
   カルボキシル酸）； （［（ｓ）、４ｓ）−１−［３−（ヘンジイルチオ）−
   ２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−フェニルチオ
   −Ｌ−プロリン；（３−（［１−エトキシカルボニル−
   ３−フェニル−（ＩＳ）−プロピルコアミノ）−２，３
   ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−
   ヘンジアゼピン−１−酢酸ＨＣ１，）； （Ｎ−（２−ヘンシル−３−メルカプトプロパノイル）
   −８−エチル−Ｌ−システィン）及びそのＳ−メチル体
   ； （１’１（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
   ルプロビル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンマレエート
   ）（エナラプリル）；Ｎ−［１−（Ｓ）−力ルホキシー
   ３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−１−プロリン
   ；Ｎ２−　Ｃ１−（ｓ）　＝カルボキシー３）フェニル
   プロピル）−Ｌ−リジル−し−プロリン（リシノプリル
   ）； α−［−０２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
   〕メチルアミノ〕プロピル〕−３，４−ジメトキシ−α
   −（１−メチルエチル）ヘンゼンアセトニトリル（ベラ
   ｌくミル）； １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニト
   ロフェニル）　−３，５−ピリジン−ジカルボキシル酸
   ジメチルエステルにフエジピン）； ２（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（ベ
   ルヘキシリン）； Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−γ−フェニ
   ルベンゼンプロパナミン（プレニラミン）； ３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３
   −ジヒドロ−２−メチル−ＩＨ−イントールー１−イル
   ）ペンスアミト（インダバミド）； （２’−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニ
   ルプロピオフェノン（エタフエノン）； （４−Ｃ４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
   ル：］−Ｎ−（２，６−シメチルフエ二ル）−１−ピペ
   ラジンアセトアミト）（リドフラジン）； （２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチ
   ル−２，６−シメチルー４−（ｍ−二”トロフェニル）
   　−１，４−ジヒドロ−３゜５−ピリジンジカルボキシ
   レートＨα）にカルシピン）； （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，
   ４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン
   −２−プロピルアミノ−１，１，３，３−テトラオキサ
   イド（チアバミル）： （５，６−シメトキシー２−　（３−Ｃα−（３、４−
   ジメトキシ）フェニルエチル）−メチルアミノコプロピ
   ル）フタルイミジン）（ファリパミル）； （β−〔（２−メチルプロポキシ）メチル〕−Ｎ−フェ
   ニルーＮ−フェニルメチル−１−ピロリジンエタナミン
   Ｈα１水和物）（ベラリジル）； （（ト）−シス−３−（アセチロキシ）−５−□〔２−
   （ジメチルアミノ）エチル］　−２，３−ジヒドロ−２
   −（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
   ン−４−（５Ｈ）−オン）（ジルチアゼム）； （（Ｅ）−１−４ビス−（ｐ−フルオロフェニル）メチ
   ルシー４−シンナミルピペラジン２Ｈｃ１．）（フルナ
   リジン）； （５−Ｃ３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミン
   〕−２−イソプロピル−２−（３、４，５ニトリメトキ
   シフエニル）／＜レロニトリ、゛し）（ガロパミル） （エチルメチル（２，３−ジクロロフェニル）−１，４
   −ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−１リジンジカ
   ルボキシレート）（フエロジピン）； （イソプロピル−２−メトキシフェルーｌ。 ４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
   ェニル）　−３，５−ピリジン力ルホキシレート）にモ
   ジピン）； （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒドロ−２，６
   −シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−３，５−
   ピリジン−ジカルボキシレート）にトレンジピン）； その他の降圧剤二アミノフィリン；クリプテナミンアセ
   テート及びタンネート；デセルピジン；メレメトキシル
   リンプロ力イン；パルギリン；トリメタフアンカムシレ
   ート；及びこれらの医業として適当な塩及びエステル； より選ばれた１梅以上の降血圧剤より成ることを特徴と
   する高血圧治療のための組付゛わせ。