JPS6036326A - 直接圧縮賦形剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は直接圧縮打錠用酸化マグネシウム含有賦形剤に
係る。

従来の技術と問題点 一般的に２ｆｉＩ￥類の打錠方法、即ち、乾燥粉末物質
を圧縮する方法と湿潤物質を成形する方法がある。乾燥
粉末物質を圧縮する場合、乾式直接圧縮法、湿式製粒法
そして乾式製粒法を用いることができる。直接圧縮法は
数少ない工程で足り、かつ敏感あるいは不安定な活性成
分を含む錠剤を製造する場合に活性成分の安定性に逆作
用するような水その他の条件にさらされることを最小限
化するので、最も望ましい技術である。しかしながら、
直接圧縮法の応用には限シがある。

大部分の活性物質は圧縮特性に乏しいか単−用量当シの
量が少ないのでそのままでは直接圧縮に向かないので、
活性成分は直接圧縮賦形剤、即ち、活性成分と適合しか
つ良好な圧縮可能性を有する組成物と混合しなければな
ら々い。更に、直接圧縮賦形剤は流動性が良く、普通周
囲条件下での安定性が良く、錠剤崩壊時間に悪影響がな
く、良好力錠剤表面を与える能力があり、そしてコスト
が低く彦ければ力らない。噴霧乾燥ラクトースのように
一般的な圧縮賦形剤は特定の活性成分の場合に安定性が
乏しく、貯蔵時に変色する。微結晶セルロースは高価で
あり、用途が限られる。

錠剤中に活性成分と直接圧縮賦形剤を含むほか、錠剤配
合物は、通常、希釈剤、潤滑剤、着香味剤、着色剤、崩
壊剤その他を含む。錠剤配合物が数多くの成分を含む場
合、乾式混合で多くの成分の均一な混合を確保すること
は困難であるので、直接圧縮法は更に有用性が少ない。

加えて、直接圧縮打錠は通常高速回転式打錠機を用いて
行なう。これらの機械に薬品を供給する装置は一般に重
力供給タイプであるために、ケーキングやブリッジング
によって大きく影響１５を受ける。供給が不適当である
と、錠剤の重量が均一で万くなる。錠剤配合物は打錠条
件において十分な流動性を持た碌ければ良好力俳剤を与
えない。

ビタミンおよび鉱物供給剤を製造する分野では酸化マグ
ネシウムを含む直接圧縮賦形剤をマグネシウム源として
用いているようである。酸化マグネシウム粉末は直接圧
縮回転式打錠機中でケーキングやブリッジングの問題を
起こすので不適当である。顆粒状の酸化マグネシウムが
市販されておシ、ホッパから回転式プレスへの流れを悪
くしないようにするために直接圧縮打錠に用いられてい
る。顆粒状酸化マグネシウムの製造法の１つではＥｌｔ
ｚｐａｔｒｉｃｋ社が市販するＣｈｉ　１ｓｏｎａｔｏ
ｒ（商品名）のようなロール式圧密機で酸化マグネシウ
ムを圧密する必要がある。しかしながら、ロール式圧密
機の破壊を防ぐために酸化マグネシウムに潤滑剤を添加
しなければならないことが見い出されている。

用いられる潤滑剤は錠剤系に一般的に適合するものであ
る。最も好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムで
ある。ステアリン酸マグネシウムを含まないその他の酸
化マグネシウム顆粒状製品は入手可能である。

しかしながら、錠剤製造者は、一般に、打錠機を保瞳す
るために最終錠剤にステアリン酸マグネシウムのような
潤滑剤を添加する。最終錠剤中のステアリン酸マグネシ
ウムの量は最終錠剤の重量を基準にして通常一定である
から、顆粒状酸化マグネシウムと共に酸化マグネシーラ
ム中にステアリン酸マグネシウムが存在することは配合
上の問題を起こす可能性がある。

問題点を解決するための手段 本発明によシ、酸化物、水酸化物、炭酸塩またはリン酸
塩の形のマグネシウム化合物をリン酸カルシウムとブレ
ンドした後、ブレンドを約３００〜１０００気圧の機械
的圧力下で共圧密することによって、カルシウムとリン
を提供しうるマグネシウム組成物含有直接圧縮顆粒物質
を製造し得ることが見い出された。この処理は油圧等で
静的にあるいは１対の対向して回転するロール間で動的
に実施し得る。得られるベレット状、シート状あるいは
ＩＪ　、ｈｎｎ状状圧密物質は次に粒径の小さい粉末に
粉砕し、篩にかけて直接圧縮に有用な粒径の顆粒を選別
する。

実施例 本発明で用いるマグネシウム塩（化合物）は水酸化物、
炭酸塩あるいはリン酸塩（モノ、ジまたはトリ）でもよ
いが酸化マグネシウムが好ましい。

マグネシウム化合物は粒径約０５〜７５μｍの微粉末で
なければならない。

いろいろ外方法で製造された酸化マグネシウムは異々る
結果を与えることも見い出された。多くの種類の酸化マ
グネシウムで有効な効果が達成されたが、圧縮可能性プ
ロファイル（キャッピングによって終了する壕で錠剤に
加える機械的圧力を増加した場合の対応する錠剤の硬度
の増加）が粒径４４μｍ未満（３２５メツシュ通過）、
ゆるい嵩密度約１２８〜２４０　ｋｇ７ｍ３の酸化マグ
ネシウムを用いると向上することが示された。広くは、
ａ）ドロマイト質石灰石を二酸化炭素で炭酸化または消
化し、ｂ）工程ａ）から回収した重炭酸マグネシウムを
加圧して脱炭酸し、Ｃ）工程ｂ）から回収した炭酸マグ
ネシウムを約７００−１１００℃の温度で仮焼して所望
の酸化マグネシウムを回収する工程を含む方法によって
、特に好ましい物質が得られる。この生成物は粒径４４
μｍ未満、嵩密度約１２８〜２４０　ｋｇ／ｍ３のもの
が得られる。予期せざることに、との物質はキャッピン
グ前により広い範囲で圧縮可能性を示し、より硬い錠剤
の作成を許容することが見い出された。この製品はＭａ
ｒｔｉｎ　Ｍａｒｉｅｔｔａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社か
ら商品名ＭａｇＣｈｅｍ食品等ｉ１／ＵＳＰグレ〜ド（
この点ではＭａｒｔｉｎＭａｒｉｅｔｔａは″重罰（ｈ
ｅａｖｙ　）　”とも標記している）として入手可能で
ある。

ドロマイトから酸化マグネシウムを製造する別の方法が
米国！ｉ：）：許第３，４０２，０１７号にボされてい
る。

本発明で用いるリン酸カルシウムは−カルシウム、−カ
ルシウム−水和物（ｍｏｎｏｃａｌｃｉｕｍｍｏｎｏｈ
ｙｄｒａｔｅ　）、無水二カルシウム（ｕｎｈｙｄｒｏ
ｕｓｄｉｃａｌｃｊｕｍ）、二水和二カルシウム（ｄ　
ｌｈｙｄｒａｔｅｄｄｊｃａｌｃｉｕｍ）、無水三カル
シウムまたはヒドロキシアパタイト、ビロリン酸カルシ
ウムおよびこれらの混合物を含む。リン酸カルシウムは
リン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウムが好まし
く、リン酸三カルシウムが更に好ましい。有効な圧密の
ために粒径が一般に約０．５〜７５μｍのリン酸カルシ
ウムを用いる。

粒径０５〜７５μｍのマグネシウム化合物とリン酸カル
シウム、好ましくは、酸化マグネシウムとリン酸三カル
シウムを商業的に入手可能ないずれかのプレンダを用い
てブレンドする。ブレンドはＶ−ブレンダまたはリポン
プレンダのように低剪断力下で行なう。２種類の物質を
破壊することなく適当に混合し得るすべての適当な商業
的装置を用いることができる。

マグネシウム化合物とカルシウム化合物はｃａ；Ｍｇ比
が約１０＝１〜１：２０になるのに十分な量で共圧密す
る。乙の広い比率はリン酸三カルシウム／酸化マグネシ
ウム比約９５％１５条〜５擾／９５襲で満足される。２
独力１の好ましい範囲が同定された。即ち、約０．５：
１〜５：１、更に好゛ましくけ約１：１〜３：ｌと約０
．３　：　１〜０．０５　：１、更に好ましくは約０．
２：１〜０．０７５：１である。

第１の好ましい範囲はリン酸三カルシウム／酸化マグネ
シウム比約８８％／１２％〜４３チ１５７％Ｊ更に好丑
しくは８２襲／１８係〜６ｏ％／４０チで満足される。

第１の好ましい範囲中の更に好ましい範囲は、ビタミン
錠剤のマグネシウム源として煩繁に用いられるト°ロマ
イト（炭酸カルシウムマグネシウム）ト同じカルシウム
対マグネシウム比を与える７　０　％／３０％である。

第２の好ましい範囲はリン酸三カルシウム対酸化マグネ
シウム約３１　％／６９　％〜７　％／９３係、更に好
ましくは約２３係／７７％〜１０％／９０％、で満足さ
れる。この範囲内で好丑しいのは約２０％／８０％と約
１０％７９０％であるが、１５％／８５係のような他の
比率も有効である。

ブレンドのｇｔ、粉末から直接圧縮賦形剤に有用な顆粒
への変換は２つの工程、即ち、圧密（ｃｏｍｐａｃｔｉ
ｏｎ）および微粉砕（ｃ　ｏｍｍｉｎｕｔｌｏｎ）によ
って行なう。

ブレンドは油圧プレスのように静的な圧力適用で圧密し
得る。好ましくは、ブレンドをロー２式プレスの対向し
て回転するローラのニップに供給して圧密する。ローラ
は３０００気圧までの圧力を発生する約７〜１００　ｒ
ｐｍで回転数で対向的に回転する。ブレンドを供給装置
でローラに供給するとニップの背後に濃厚な粉末材料が
形成される。

粉末は制御した体積流で十分に濃厚にする。濃厚化した
粉末材料はローラ式圧密機の２本ローラ間に送られて制
御された圧密が行々われる。ローラ式圧密機は米国特許
第３，２５５，２８５号に記載されているように商品名
ＣＨＩＬＳＯＮＡＴＯＲで市販されているタイプのもの
でよい。

圧密工程は圧力を高速であるいは低速で適用して行なう
ことができる。ローラ式プレスでは約１０．０００気圧
／秒の圧力適用速度でありうるが、静的プレスではその
速度は５０〜１００気圧／秒である。圧力の適用速度は
採用する装置のタイプによって決まるが、それにかかわ
らず、圧密工程に用いる実際の圧力は約２００気圧から
３０００気圧あるいはそれ以上であることができる。圧
密に適用する圧力の好ましい範囲は約３００〜１０００
気圧である。対向して回転するローラの組の場合、腺形
の油圧力の好ましい範囲は約７００〜３０．０００ｋｇ
／ｃ１ｎ、　ＵＫ好マシイ範囲は約１０００〜２５，０
００ｋｐ／ｍである。

圧密で作成したシートまたはリボンの寸法は装置で測定
する。実験室の油圧プレスは約１ｏｃｒｎ×４０Ｃｎ１
角のシートを作成し得る。市販のローラ式プレスは幅約
６〜６０ｃｍ、厚さ約２５〜４０ｗｎのリボンを作成す
るものを入手可能である。油圧プレスの場合、厚さは充
填した粉末の量で決まる。

ローラ式プレスの場合、生成するリボンの厚さはローラ
間のニップに粉末を供給する速度ならびにローラの形状
とローラに適用する圧力によって決壕る。

供給材料として用いる微粉末の粒径は約０．５〜７５μ
ｍである。本発明の圧密処理に供給する微粉末（７）　
’４　密Ｉｆ　ｉｉ：約０．１５〜０．５Ｐ／ｃｃ　（
１０〜３０１ｂＡｔ３）である。

機砿的力を適用するロー′ｌ＞またはプレートノ表面に
刻みを入れて、波形、パターン状あるいは練炭状の所望
形状の圧密製品を作ることができる。

波形は微細な供給物がローラのニップに流入するのを促
進する。

ローラはブレンドをり？ン状に圧密するために使用する
場合、約１〜１００　ｒｐｍのどの速度で回転してもよ
い。この範囲内では約７〜２Ｏｒｐｍの速度が好ましい
。

本発明は比較的低い湿度および周囲温度で実施し得る。

ローラを用いてリン酸カルシウム／マグネシウム化合物
の微粉末に機械的圧力を加える圧密工程は温度が約１０
〜３０℃上昇する。圧密材料の変色（脱色）が生じない
限シ加圧ローラを冷却する必要は彦い。

微粉砕工程は２工程、即ち、予備破壊と磨砕で行なうの
が好ましい。圧密したブレンドのυ日？ンやシートは必
要であれば標準的な切削機でフレーク、チップ、ヌライ
ヌあるいは小片（−一ス）に破壊することができる。連
続ローラ式プレスの圧密室の直ぐ下に回転する一組の切
削刃を設けて、圧密された物質のりビンを直ぐに約５〜
５０ｍｍの寸法の小片に破壊すると便利である。予備破
壊刃の回転速度は約４０〜１０００　ｒｐｍで、小片の
寸法を決定する。

圧密したブレンドを粒径約８０〜４００μｍ１嵩密度約
０７〜１，１９７ｃｃに磨砕して、直接圧縮賦形剤とし
て有用にする。

Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ社（イリノイ州、エルムハース
ト）、Ｐｌｕｖｅｒｉｚｉｎｇ　Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ社
にュージャージー州、サミット）およびＣｏｍｂｕｓｔ
ｉｏｎ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社のＲａｙｍｏｎｄ　
支社（コネチカット州、スタンフォード）が製作してい
るような磨砕機を、圧密したシート、１、リボン、フレ
ークあるいは小片から所望寸法の顆粒を作製す□るため
に使用することができる。磨砕生成物の粒径は磨砕機の
多くのパラメータで決まるが、その中には切削刃の数、
切削刃の形状、刃の回転速度、用いる篩のサイズ、供給
口のタイプ、刃の取シ付はパターン、そして供給物を微
粉砕機に供給する速度がある。

微粉砕後、生成物は分級して直接圧縮賦形剤として望ま
しい粒径のものを得る。粒径約８０〜４００μｍの顆粒
が好ましい。スクリーン、有孔板、布等を含むすべての
適当なスクリーン装置あるいは篩装置を用いることがで
きる。振動装置を取シ付けて粉末の選別を補助すること
ができる。粉末を適当に分級し得る゛ならば空気選別機
その他を用いてもよい。

分級の後、直接圧縮賦形剤として用いるために所望な粒
径の粉末を分離する。小さすぎる粉末と大きすぎる粉末
は圧密機に再循環して更に処理する。

一般的にはその他の添加剤なしで直接圧縮賦形剤を製造
するととが好ましいが、特定の特性を改良するために圧
密に先立ってブレンドに添加剤を添加してもよい。例え
ば、澱粉、エチルセルロースおよびガムのようなバイン
ダ結合剤を添加することができる。潤滑剤や崩壊剤は通
常、必要な場合に打錠前のブレンド中に添加するが、添
加できる。微結晶質セルロースのような圧縮改良剤を所
望な錠剤特性を達成するために有効な量添加してもよい
。単なる成分は、早く添加しても何も特別の利益が々い
ので、圧密に先立っては添加せず、錠剤製造者の打錠に
よシ大きい自由度を与えた方が好ましい。

本発明の生成物（Ｍ品）は公知の技法を用いる直接圧縮
によって錠剤あるいは乾燥カプセル剤を作ることが可能
である。打錠より前に、活性成分とともに結合剤（澱粉
）、崩壊剤、着色剤、着香味剤、希釈剤その他の普通に
錠剤に用いられるすべての物質などの他の成分を顆粒と
ともにブレンドすることができる。潤滑剤は、通常、最
後にブレンドして粉末の表面を被覆して外側の潤滑を与
える。

混合後、ブレンドは乾式直接圧縮によシ錠剤に成形する
ことができる。単式油圧装置または複式アンビル高速回
転式打錠機のいずれでも業界で公知のように使用するこ
とが可能である。錠剤は所望のように丸い錠剤あるいは
乾式カプセルの形に成形し、等側力結果を得ることがで
きる。本発明の組成物は回転式打錠機で速い速度で圧縮
し、あるいは単式錠剤油圧装置を用いて遅い速度で圧縮
し、いずれも有効な成果を得ることが可能である。

硬度と圧縮可能性は約２５係までの微結晶質セルロース
を添加して改良することが可能である。

驚くことに、微結晶質セルロースを前にＭａｇ　Ｃｈ　
ｅ　ｍとして述べた物質で作成した本発明の生成物と組
み合わせて用いると著しい改良が達成されることが見い
出された。

以下、本発明を例によって説明する。ツヤ−セントおよ
び比率は特にことわらない限り重量基準である。

Ｌ」 Ｍａｒｔｉｎ　Ｍａｒｉｅｔｔ＆社製ＵＳＰグレードの
酸化マグネシウム（ａ、に、ａ、”重量″’）２７０ｋ
ｇ（６００ｉｅント◆）とスタウファーケミカル社製Ｎ
Ｆ／ＦＣＣグレート０の無水リン酸三カルシウム６２８
ｋｇ（１３９５ポンド）ヲリボンプレンダに充填し、１
．５時間ブレンドした。次いで新たにリン酸三カルクウ
ム５０時（１１０ポンド）をプレンダに残っている混合
物に添加した。

こうして作成した混合物をＦｉｔｚｐａｔｒｌｃｋ　４
　Ｘ　１０Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ装置で圧密した。こ
のＣｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ　はのローラを有していた。

ローラは正弦波状の表面を有し、０．０５ｃｍ（０，０
２０インチ）のギャップでロー２間が分離していた。粉
末混合物は縦スクリュー形コンベヤでＣｈｉｌｓｏｎａ
ｔｏｒに供給し、ローラで圧密した。一方のローラを油
圧で他方のローラに対して６４１（ｇ／ｃｎ？ダージ（
９１０ｐｓＩ）の圧力で押し付けた。ローラの回転速度
は１８’ｒｐｍであった。

圧密生成物は破壊された波形シート状であった。

この圧密生成物を回転刃を具有するＦｉｔｚｍｉｌｌ（
Ｍｏｄｅｌ　ＤＡＳＯ６）　（商品名）に直接充填した
。その生成物（製品）は０．１２５ｃｒｎ（０，０５イ
ンチ）の丸い孔を有するヌクリーンを通してミル装置か
ら取り出した。

圧密し磨砕した生成物を振動するスクリーン装置西に直
接供給した。用いたスクリーンは直径１２０ｃｍ　（４
８インチ）であった。最初のスクリーンは３６　ＴＢＣ
（チンシル選別布）のものであった。次のスクリーンは
７８ＴＢＣのものであった。これらの振動ヌクリーンで
供給物を３つの部分に分けた。

分別生成物は中間の部分、即ち３６．ＴＢＣスクリーン
は通過したが７８ＴＢＣスクリーンは通過しなかった粉
末であった。振動ヌクリーンから出る過大寸法および過
小寸法の部分はＣｈｉｌｓｏｎａｔｏｒの供給ホッノｆ
に戻して、Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ用の原料供給物とブ
レンドし、再循環した。

生成物について篩分析を行なったところ、２０メツシー
よシ大きい粉末は々く、生成物の大部分は２０〜６０メ
ツシユの粒径を有していた（米国標準篩シリーズ）。

犯 酸化マグネシウム（Ｍｅｒｃｋ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎ
ｙ製ＭＡＲＩＮＯＯＨグレード）１８２ｋｇ（４００ポ
ンド）と無水リン酸三カルシウム（ヌタウファーケミカ
ル社製ＮＦ／’ＦＣＣグレード）合計４２２ｋｌ；’（
９２８ポンド）をリデンブレンダに充填し、１．５時間
ブレンドしそして排出した。

この混合物６０時を次にゾレン〆に再充填したそれから
、新たにリン酸三カルシウム４４ｋｇ（７５゜５ポンド
）をプレンダに添加した。

新たに１゜５時間ブレンド後、プレンダから不規則に試
料採取した。

その粉末を例１に記載したようにＦｉｔｚｐａｔｒｌｃ
ｋ４　Ｘ　１０　Ｃｈｌｌｓｏｎａｔｏｒ装置で圧密し
た。

圧密生成物は破壊された波形シート状であった。

圧密生成物を回転するナイフ刃を具有するＦ　＋　ｔｚ
ｍｉ　１１（Ｍｏｄｅｌ　ＤＡＳＯ６）に直接に充填し
た。生成物を０．１２５ｃｍ　（０，０５インチ）の丸
い孔を有するヌクリーンを通して磨砕機から直接排出し
た。

圧密し磨砕した生成物を例１のようにスクリーンで分別
した。選別した生成物は中間の部分、即ち、３６Ｔ］（
Ｃスクリーンを通過したが７８ＴＢＣスクリーンを通過
しなかった粉末であった。過大および過小の部分はＣｈ
ｉ　１ｓｏｎａｔｏｒ用供給原料とブレンドし、再循環
した。

生成物の篩分析を行なったところ２０メツシユより粗い
粉末はなく、大部分の粉末は粒径２０〜・　６０メツシ
ー（米国標準篩シリーズ）であった。

錠剤製造 ステアリン酸マグネシウム潤滑剤を除くすべての成分を
掲げた以下の配合物を用い、増強カバー（インテンシフ
ァイヤパー）を具備したツインシェル■形ブレンダ（Ｐ
ａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ社）で錠剤を製造した。

増強カバーをオンにして５分間混合後ステアリン酸マグ
ネシウム０．５％を添加し、増強カバーをオフにして更
に２分間混合物をブレンドした。

配合物を７／１６インチ標準カップ成形用具を装備した
回転式打錠機（商品名、Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｂ３Ｂ）で直
接圧縮することによって錠剤に成形した。打錠機には歪
ゲージを装備して各錠剤毎に加わる圧縮力を記録するた
めの記録計を取シ付けた。打錠機の可能な１６個の打錠
ステーションから４ステーシヨンを用いた。１６ステー
シヨン基準で７５０個／分の速度で錠剤を製造した。

Ｓ　ｃｈｎｅｕｎｊｇｅｒ錠剤硬度試験機Ｍｏｄｅ１２
　Ｅ／１０６　（商品名）を用いて錠剤の硬度を試験し
た。硬度は１０個の錠剤の硬度の平均としてめた。

パーセントは重量パーセントである。錠剤配合物は全部
潤滑剤を０．５％含有した。潤滑剤はステアリン酸マグ
ネシウムであった。結果は以下の通シである。

圧縮力　錠剤硬度 成　分　（キロニュートン）（キロポンド）Ａ）対　照 ９９．５％ＴＣＰ 錠剤 １　８．１　４．０ ２　１１．６．　５．９ ３　１６．２　８．０ ４　１９．９　９．２ ５　２３．６　１１．６ Ｂ）対　照 ６９．５％ＴＣＰ／３０％ＭｇＯ 乾式ブレンド 錠剤 １　７．７　２．８ ２　９．９　３．６ ３　１１．８　４．３ 圧縮力　錠剤硬度 成分（キロニュートン）（キロポンド）１　８．１　３
．２ ２　１０．６　３．６ ３　１１．８　４・７ ４１４．０　５・８ ５　１６．１　６・２ 錠剤 １　８．１　４．１ ２　１０．５　５．０ ３　１５．８　７．５ ４　１９．８　９．０ ５　２３．６　１０．８ ６　２７．２　１２，６ １　７．８　０．０ ２　１１．８　６．５ ３　１５．９　９．０ ４　２０．２　１０．４ 圧縮力　錠剤硬度 ６　２７．９　１３．８ Ｆ）　８４．５％例１生成物／１５％ 微結晶質セルロース 錠剤 １　８．３　５．１ ２　１０．３　６．３ ３　］、６．５　１０．０ ４　１９．９　１２．９ ５　２４．０　１５．４ ６　２８．９　１７．８ 錠剤 １　７．９　４．４ ２　１１．５　５．９ ３　１５．５　７．９ ４　２０．６　９．４ ５　２２．８　１０．１ ６　２４．５　１０．９ 上記の例Ａ、ＢおよびＧで用いたＴＣＰはスタウンアケ
ミカル社が商品名ＴＲＩ−ＴＡＢとして市販する直接圧
縮顆粒状リン酸三カルシウムである。微結晶質セルロー
スは商品名ＡＶＩＣＥＬ　ＰＨＩＯＩとして市販されて
いる。例ＢおよびＧで用いた酸化マグネシウムは直接圧
縮可能顆粒製品である。

これらの錠剤の圧縮可能性プロファイルは上記のデータ
からＹ軸に圧縮力、そしてＹ軸に硬度をグラフ化すれば
得られる。直接圧縮可能リン酸三カルシウム／酸化マグ
ネシウムの乾式ブレンド（例Ｂ）の圧縮可能性プロファ
イルは直接圧縮可能リン酸三カルシウムのそれよシ著し
く下である。

例２の共圧密ブレンドは上記乾式ブレンドよシは良いが
、まだ硬度と圧縮可能性が不足している。

微結晶質セルロースを１５係添加するとプロファイルが
直接圧縮リン酸三カルシウムのそれ壕で増加する。例１
の共圧密生成物は直接圧縮リン酸三カルシウムとほぼ等
価であシ、またよシ高い力で圧密して更に硬度を与える
ことが可能である。例１の生成物に微結晶質セルロース
を添加すると限られた圧密力で硬度が増加する。

例３ Ｍａｒｔｉｎ　Ｍａｒｉｅｔｔａ社製重量食品グレード
の酸化マグネシウム７２７ｋｇとヌタウファーケミカル
社製ＮＦ／ＦＣＣグレードの無水リン酸三カルシウム１
８２ｋｇをリゴンブレンダで３時間ブレンドし、排出し
た。

それから粉末混合物をＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ　ＣｈＨ
ｓｏｎａｔｏｒ（商品名）圧密装置に供給して圧密した
。このＣｈｌｌｇｏｎａｔｏｒは幅約３０錆、直径３０
ｔＭのローラを具備していた。ローラは正弦波状表面を
有した。

油圧で一方の四−ラを他方のローラに対して１２０　ｋ
１７／−ゲージの圧力で押し付けた。

破壊された波形シート状の圧密生成物を３０００回転／
分で回転するナイフ刃を具備したＦｉｔｚｍｉｌｌに直
接充填した。生成物を０．２０ｃｒＩＩの丸い孔を有す
るスクリーンを通して磨砕機から排出した。

圧密し磨砕した生成物をＫａｓｏｎ社製振動スクリーン
装置に直接供給した。直径１８３ｃｎ１のスクリーンを
用いた。第１のスクリーンは３６ＴＢＣであシ、第２の
スクリーンは７６ＴＢＣであった。これらの振動スクリ
ーンで供給物を３つの部分に分別した。中間の部分、即
ち、３６ＴＢＣスクリーンを通過したが７６７ＢＣスク
リーンを通過しかかった粉末を選別した。振動スクリー
ンから出る過大寸法および過小寸法の部分はＣｈｉ　１
ａｏｎａｔｏｒの供給ホラＡに充填し、Ｃｈｉｌａｏｎ
ａｔｏｒ用供給原料とともにブレンドし、再循環した。

この８０　％　ＭｇＯ／２０％ＴＣＰについて篩分析を
行カっだところ２０メツシユより粗い粒子はなく、生成
物の大部分は４０〜１００メツシーの粒径であることが
示された（米国標準篩シリーズ）。

下記の配合物を用いて錠剤を製造し、例２と同様の仕方
で試験した。全部の配合物は酸化マグネシウムおよびリ
ン酸三カルシウムのほかに潤滑剤としてステアリン酸マ
グネシウム０５チと崩壊剤として１．０チ（商品名Ａｃ
−Ｄｉ−８ｏｌ）を含有した。

これらの例で用いた圧密リン酸三カルシウムはヌタウフ
ァーケミカル社のＴＲＩ−ＴＡＢ　（商品名）である。

酸化マグネシウムはＭａｒｔｉｎ　Ｍａｒｉｅｔｔａ社
のＭａｇＣｈｅｍ　５００　Ｇ３０　（商品名）である
。下記の結果が得られた。（掲載した比率はブレンド中
の各特定成分の比率に関するものである。）Ａ）共圧密 ８０％　ＭｇＯ／２０％　ＴＣＰ 錠剤 ２　１２．２　５．９ ３　１４．０　５．８ ４　１６．１　７．７ ５　１７．３　Ｂ、２ １　９．９　４．９ ２　１．１．４　５．５ ３　１３．９　７．０ ４、　１５．９　７．５ ５　１８．５　８．９ ６　２０．５　９．０ １　１０、２　５．５ ２　１１、５　６．３ ３　１４、３　８．３ ４　１６、０　９．９ ５　１８．１　９．８ ６　２０．６　１２．０ ９０チＭｇＯ／１０チＴＣ’Ｐ圧密生成物を例３の手順
でＭａｒｔｉｎ　Ｍａｒｉｅｔｔａ社製重量食品グＩ／
−ドの酸化マグネシウム８１８ｋｌ？とスタウファーケ
ミカル社製ＮＦ／ＦＣＣグレードの無水リン酸三カルシ
ウム９１ｋｇを用いて製造した。

この９０％ＭｇＯ／１．ｏ％ＴＣＰ共圧密生成物につい
て篩分析を行なったところ、２０メツシユより粗い粉末
はなく、生成物の大部分け４０〜１００メツシユの粒径
な有することが示された（米国標準篩シリーズ）。

以下に記載する配合物を用いて錠剤を製造し。

例２と同じ仕方で試験した。全部の配合物が酸化マグネ
シウムとリン酸三カルシウムのほかに潤滑剤としてステ
アリン酸マグネシウム０．５　％と崩壊剤として１．０
％（商品名Ａｃ−Ｄｉ−８ｏｌ　）を含有した。例で用
いた圧密リン酸三カルシウムはスタウファーケミカル社
のＴＲＩ−ＴＡＢ　（商品名）であシ、酸化マグネシウ
ムはＭａｒｔｉｎ　Ｍａｒｍｅｔｔａ社のＭａｇＣｈｅ
ｍ（商品名）である。下記の結果が得られた。

（掲載した比率はブレンド中の各特定成分の比率に関す
るものである。） 圧縮力　錠剤硬度 錠剤 １　１０．１　４．３ ２　１１．５　５．７ ３　１３．９　６．２ ４　１６．６　７．４ ５　１８．０　７．３ ６　２０．６　８．６ Ｂ）　９０．３％ＭｇＯ顆粒と ２　１１．８　５，５ ３　１．４．０　６．８ ４　１６．１　７．１ ５　１７．９　８．４ ６　２０．１　８．３ Ｃ）７０％ＴＣＰ／３０％ＭｇＯ 共圧密物１４．２係と Ｍｇ０８５．８％の乾式ブレット 錠剤 １　９、５　３．５ ２　１２．２　５．３ ３　１３．７　５．２ ４　１５．９　６．５ ５　１７．２　６．６ ６　２０．９　７．２ Ｄ）　９０チＭｇｏ／１ｏ係ＴＣＰ 錠斧」 １　９．９　４．６ ２　１２．０　５．７ ３　１３．８　５．８ ４　１５．５　６．９ ２　１１．５　６．３ ３　１４．３　８．３ ４　１６．０　９．９ ５　１８．１　９．８ ６　２０．６　１２．０ これらの錠剤の圧縮可能性グロファイルを作成した。

例３および４の試料りをＡ、Ｂ、Ｃ，Ｅと異なるグルー
プの実験部分として作成した。対照の結果として実験は
試料Ｅと匹敵したので、試料りは代表的と考えられる。

比較の目的で、３０％ＭｇＯ／７０チＴＣＰブレンドを
同様に作成し、例３の手順を用いて試験した。

錠剤 １　１０．１　５．１ ２　１１．８　５．８ ３　１３．９　７．１ ４　１６．２　８．１ ５　１８．０　９．０ １　９．６　５．４ ２　１２．０　？、１ ３　１４．１　Ｂ、１ ４　１６．１　１０．３ ５　１７．９　１０．５ ６　１９．８　１１．１ 例３および４の報告データかられかるように、対照のロ
ーラ圧密リン酸三カルシウムを用いて製造した錠剤と等
価な特性を有する直接圧縮錠剤が、酸化マグネシウムと
リン酸三カルシウムの非圧密ブレンド、即ち８０％／２
０％または９０　％／１０％ブレンドを用いて製造可能
である。対応する同一比率の顆粒状酸化マグネシウムと
ローラ圧密リン酸三カルシウムの乾式ブレンドを用いて
リン酸カルシウム対照と等価な結果を有する錠剤を直接
圧縮で製造可能であることも見い出された。同様に。

驚くことに、リン酸三カルシウムと酸化マグネシウムの
共圧密ブレンドはリン酸三カルシウムまたは酸化マグネ
シウムのいずれかとブレンドして直接圧縮打錠に有効な
物質を作成することが可能であることも見い出された。

これは同一の最終比率ヲ持つリン酸三カルシウムと酸化
マグネシウムノ純粋なブレンドは直接圧縮打錠に有効で
は々いという事実と対照的である。

本発明のこの面の理解を更に補助するために、リン酸三
カルシウムは直接圧縮打錠型（夕゛イス）中に流入しな
いことが知られていることを指摘しておく。ローラ圧縮
リン酸三カルシウムは直接圧縮打錠に有効に使用するこ
とが可能である。更に、ローラ圧Ｗｊリン酸三カルシウ
ム７０チと酸化マグネシウム３０％のブレンドは直接圧
縮打錠用型（ダイス）中に流入し々い。ローラ圧密リン
酸三カルシウム７０チと顆粒状（おそらくローラ圧密）
）酸化マグネシウム３０のブレンドは最も低い打錠圧力
下でも錠剤キャップを除いて（錠剤の上側表面は裂ける
）直接圧縮型（ダイス）中に流入する。直接圧縮法で錠
剤を作るのに有効な製品の１つはリン酸三カルシウム７
０チと酸化マグネシウム３０チの共圧密ブレンドである
。

８０チまたは９０チの酸化マグネシウムとそれぞれ２０
チと１０％のリン酸三カルシウムのブレンドは混合物で
あるか共圧密物であるかにかかわらず直接圧縮で有効に
打錠することが可能である。

対照的に、これらの物質のブレンドがリン酸三カルシウ
ムを多量に含む場合には共圧密でなければ直接圧縮打錠
用物質として使用することができない。更に、リン酸三
カルシウムと酸化マグネシウムの共圧密ブレンドは、希
釈されても打錠可能なブレンドの作成を許容するのに十
分な量の酸化マグネシウムが存在しても、希釈剤として
のリン酸三カルシウムまたは酸化マグネシウムと混合し
て有効な直接圧縮打錠用物質を作成することが可能であ
る。一般的に、これらのブレンドでは酸化マグネシウム
が大量に用いられる。

特許出願人 ストウファー　ケミカル　カンパニー 特許出願代理人 弁理士　青　木　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　古　賀　哲　次 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西　山　雅　也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　酸化物、水酸化物、炭酸塩またはリン酸塩の形のマ
   グネシウム化合物をリン酸カルシウムとブレンドし、得
   られるブレンドを十分な圧力の下で圧密してシートに成
   形し、そのシートを微粉砕して直接圧縮打錠に適した顆
   粒にすることからなる、直接圧縮可能なマグネシウム化
   合物の製造方法。 ２、前記マグネシウム化合物が酸化物または水酸化物で
   ある特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、前記マグネシウム化合物が酸化マグネシウムである
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、前記酸化マグネシウムが４４マイクロメートル未満
   の粒径と約１２８〜２４０キログラム／立方メートルの
   嵩密度を有する特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、前記リン酸カルシウムが約０．５〜７５マイクロメ
   ートルの粒径を有する特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ６　前記リン酸カルシウムがリン酸−カルシウム、リン
   酸二カルシウム、リン酸三カルシウムまたはピロリン酸
   カルシウムである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、　前記リン酸カルシウムがリン酸二カルシウムまた
   はリン酸三カルシウムである特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ８、前記リン酸カルシウムがリン酸三カルシウムである
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、前記圧密圧力が約３００〜１０００気圧である特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 １０、前記ブレンドを回転式打錠機の対向して回転する
   ローラーに供給することによって前記圧密を実施する特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 １１、前記顆粒が約８０〜４００マイクロメートルの粒
   径を有する特許請求の範囲第１項記載の方法。 １２、前記マグネシウム化合物を前記カルシウム化合物
   の重量に関してカルシウム／マグネシウム比が約１０＝
   １〜約１：２０になるように用いる特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 １３、酸化物、水酸化物、炭酸塩またはリン酸塩の形の
   マグネシウム化合物とリン酸カルシウムとからなる共圧
   密ブレンド。 １４、前記圧密ブレンドを直接圧縮打錠に適した顆粒に
   するために微粉砕した特許請求の範囲第１２項記載の共
   圧密ブレンド。 １５、酸化物、水酸化物、炭酸塩またはリン酸塩の形の
   マグネシウム化合物とリン酸カルシウムとの共圧密ブレ
   ンドの顆粒を含み、かつ該顆粒の粒径が約８０〜４００
   マイクロメートルであることを特徴とするマグネシウム
   、カルシウムおよびリンを含有する直接圧縮賦形剤。 １６、前記共圧密生成物と不活性希釈剤とのブレンドか
   らなる特許請求の範囲第１５項記載の直接圧縮賦形剤。 １７、前記不活性希釈剤が前記共圧密生成物を作成する
   ために用いた成分のうち少々くとも１種を含んでなる特
   許請求の範囲第１６項記載の直接圧縮賦形剤。 １８　カルシウム対マグネシウムの比が約１０：１〜約
   １：２０である特許請求の範囲第１７項記載の直接圧縮
   賦形剤。 １９、酸化物、水酸化物、炭酸塩またはリン酸塩の形の
   マグネシウム化合物とリン酸カルシウムとのブレンドで
   あり、粒径約８０〜４００マイクロメートルの顆粒状で
   あシ、かつカルシウム対リンの比が約０．３：１〜約０
   ．０５：１である、直接圧縮打錠用賦形剤。 ２０　酸化物、水酸化物、炭酸塩またはリン酸塩の形の
   マグネシウム化合物とリン酸カルシウムとの共圧密ブレ
   ンドからなシ粒径が約８０〜４００マイクロメートルの
   顆粒状であるマグネシウム、カルシウムおよびリンを含
   有する賦形剤を、活性１反分と乾式混合し、そしてそれ
   を直接圧縮によシ錠剤に成形することからなる、直接圧
   縮法による錠剤軽遣方法。