JPS6038115B2 - ポリエ−テル系抗生物質の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリェーテル系抗生物質を工業的に製造する方
法の改良に関する。

ポリェーテル系抗生物質としてはモネンシン（シヤーナ
ル・オプ・アメリカン・ケミカル・ソサェティ、８９蓋
５７５刀頁１９６７年）、×−２０６（ケミカル・コミ
ュニケーションズ、９２７、１９７１年）、サリノマィ
シン（英国特許第１３７８４１４号明細書）、ＳＹ−１
物質（特関昭５１一８６１９１号公報）、ＳＹ一２物質
（侍魔昭５２一５７６２言明細書）、４−メチルサリノ
マイシン（Ａ２８０８母物質）（特関昭５１一９７磯号
公報）、ラサロシド（ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサェティ、７３巻５２９５頁１９５１年）
、ジアネマイシン（ジャーナル・オブ・アンチバイオテ
ィクス、２２筆１６１頁１９６９年）、滋２９５物質（
特開昭５１−１２５７９３号公報）、ニゲリシン（バイ
オケミカル・アンド・バイオフイジカル・リサーチ・コ
ミュニケーション、３３巻２９頁１９総年）、Ａ一２０
４Ａ（ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
ェティ、９甲筈３３９９頁１９７３王）などが知られて
おり、これらのうちサリノマイシソ、４一メチルサリノ
マィシソ、ＳＹ−１物質、ＳＹ−２物質などはイり学構
造の類似していることからサリノマィシン系抗生物質と
呼ばれる。

これらの抗生物質は上記各文献に記載されているように
、ストレプトミセス属に属する各抗生物質生産菌を培養
して製造される。

しかし、このような公知の方法による各抗生物質の収率
は必ずしも良好ではない。本発明者らはポリェーテル系
抗生物質を工業的に効率よく製造しうる方法について研
究を重ねた結果、培地中に特定物質を添加することによ
り、これらの抗生物質をきわめて高収率で製造しうろこ
とを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。本
発明は、ポリェーテル系抗生物質を、培地に脂肪酸もし
くはその前駆物質及びアンモニア又はアンモニウム塩を
添加して培養することを特徴とする、ポリェーテル系抗
生物質の製造法である。

本発明に用いられる脂肪酸は、飽和又は不飽和の脂肪酸
であって、たとえば酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、
カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸
、メタクリル酸、ゥンデシレン酸、特にリノール酸、リ
ノレン酸、オレィン酸などが好ましい。また脂肪酸の前
駆物質とは、ポリェーテル系抗生物質生産菌を培養する
際に、菌体外もしくは菌体内において、上記の脂肪酸を
供与しうる物質を意味し、たとえば脂肪酸のモノジもし
くはトリグリセライド、ェステル又は塩類があげられる
。これらの物質を含有する大豆油、サフラワー油、綿実
油、ゴマ油、オリーブ油、ナタネ油などの植物油、タラ
油その他の魚油、ラードなどの動物性油脂を使用するこ
ともできる。その添加量は、堵地に対し一般に好ましく
は約１〜２５％、特に約１２〜２０％である。アンモニ
アはガス状又は水溶液で用いられる。アンモニウム塩と
しては塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸又は酢酸、プ
ロビオン、高級脂肪酸、しゆう酸、酒石酸、重酒石酸、
くえん酸、乳酸、りんご酸等の有機酸のアンモニウム塩
が用いられる。その添加量は、培地に対し一般に好まし
くは約０．１〜１．０％、特に約０．３〜０．５％であ
る。これらの添加物の添加時期は、ポリェーテル系抗生
物質の力価の生産が継続している限り有効であり、培養
前でも培養開始後の適宜の時期でもよい。本発明の培養
条件は、主たる炭素源として脂肪酸もしくはその前駆物
質を使用すること、ならびにアンモニア又はアンモニウ
ム塩を培地の必須成分とする以外は、各公知文献に記載
の方法に準じて選定できるが、さらに抗生物質の種類に
応じ適宜変更を加えてその生産効率を上げることができ
○ｏ本発明において使用される生産菌は、前記各文献に
記載された菌株ならびにその自然もしくは人工変異株を
包含するほか、ストレプトミセス属に属しポリヱーテル
系抗生物質を生産する菌株を−般に包含する。

生成物の分離精製は公知方法に準じて実施できるが、目
的物質の生産量が多い場合は、目的物質は主として菌体
を含む固形部分に含まれるようになることが多いので、
固形部分からの目的物質の回収率を高めるため、抽出工
程を適宜変更することが望ましい。

なお使用目的によっては目的物質を固形部分から分離す
ることなく、固形部分に含まれたままの状態で用いるこ
ともできる。本発明の方法によれば、ボリェーテル系抗
生物質、特にサリノマィシン系抗生物質の生産量が顕著
に増大する。

たとえば、サリノマイシンの収量は公知方法では一般に
１００〜３００ｙ／叫程度であるのに対し脂肪酸もしく
はその前駆物質を添加した堵地では約１００００〜２０
０００ｙ／の‘となり、さらにこの培地にアンモニア又
はアンモニウム塩を添加するとサリノマィシンの生産量
は約５００００〜８００００ｙ／地にも上昇する。参考
例 １ グリセリン２．０％、ベプトン０．５％及び肉エキス０
．５％を含有する培地に、ストレプトミセス・アルプス
・ワックスマン・アンド・ヘンリツチ第８０６１４号菌
（徴工研菌寄第４１ｙ号）を接種し、３３ｑｏで４糊時
間振顔培養した。

この培養液１夕をグルコース２％、殿粉１％、大豆粉２
．５％、ビール酵母０．４％、肉エキス０．１％、塩化
ナトリウム０．２％及び消泡剤ＫＭ−６８−が（信越化
学製、シリコーン系）０．１％を含む液体培地１００そ
（ステンレス製２００メタンク）に接種し、３３ｏ０で
通気量１００そ／分の条件下で１４岬時間燈梓培養した
。その結果サリノマイシンを１００〜３００ｙ／舷含有
する培養液が得られた。参考例 ２ グリセリン２．０％、ベプトン０．２５％、肉エキス０
．５％及び食塩０．１％を含有する培地に参考例１と同
じ第８０６１４号菌を接種し、３３ｏｏで４糊時間振糧
培養した。

この培養液を１％に相当する量で、グルコース４．０％
、大豆粉１．０％、ビール酵母１．０％及び炭酸カルシ
ウム０．２％を含む堵地に接種し、３３℃で３凪時間振
濠培養し、この培養液を第２次前培養液とした。第２次
前培養液１そを大豆油１０％、グルコース１．０％、大
豆粉１．０％、塩化ナトリウム０．１％、塩化カリウム
０．１％、炭酸カルシウム０．５％、第２燐酸カリウム
０．０１％及び消泡剤ＫＭ−６８−が０．１％を含む液
体塔地１００そに接種し、３３００で通気量１００そ／
分の条件下で２１畑時間燈梓培養した。

その結果サリノマィシンを２００００ｙ／肌‘含有する
培養液が得られた。実施例 １ 参考例２の第２次前培養液をグルコース４％、大豆粉３
．０％、脱脂小麦豚芽３．０％、炭酸カルシウム０．２
％及び消泡剤ＫＭ−６８−が０．１％を含有する培地に
１０％の割合で接種し、３３００で２独特間培養し第３
次前培養液とする。

この第３次前培養液１０夕を、大豆油１６％、大豆粉０
．５％、脂肪４・麦舷芽１．０％、塩化ナトリウム０．
２％、塩化カリウム０．２％、炭酸カルシウム０．５％
、硫酸アンモニウム０．３％、第２燐酸カリウム０．０
２％、硫酸マグネシウム０．０１％及び消泡剤ＫＭ一６
８−が０．１％を含む培地１００〆に接種し、３ｙｏで
通気量１００そ／分の条件下で２９斑時間燈群培養した
。

培養終了時のサリノマィシン生産量は６００００ｙ／地
であった。この場合大豆油を最初は少量にしておいて、
途中適時に追加しても同程度の生産量を示した。

また消泡剤はシリコーン系でもポリェーテル系でも差異
はなかった。また硫酸アンモニウムの代わりもこ塩化ア
ンモニウム、燐酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、童
酒石酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムを相当する量
で使用し、かつ大豆油を１４〜１８％の量で使用する場
合は、サリノマイシンが５００００〜８００００ｙ／の
【得られた。

実施例 ２実施例１の第３次前培養液を１０％に相当す
る割合で、下記表に示す各油脂１２％、大豆粉０．５％
、脱脂小麦腔芽１．０％、塩化ナトリウム０．２％、塩
化カリウム０．２％、炭酸カルシウム０．５％、硫酸ア
ンモニウム０．３％、第２燐酸カリウム０．０２％及び
硫酸マグネシウム０．０１％を含む培地（５０の‘）に
接種し、３ぞ○で２１筋時間振濠培養した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ポリエーテル系抗生物質生産菌を、培地に脂肪酸も
   しくはその前駆物質及びアンモニア又はアンモニウム塩
   を添加して培養することを特徴とする、ポリエーテル系
   抗生物質の製造法。 ２ 脂肪酸もしくはその前駆物質の供給源として植物油
   又は動物油を用いることを特徴とする、特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。 ３ ポリエーテル系抗生物質がサリノマイシン系抗生物
   質であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項又は
   第２項に記載の方法。