JPS6038383B2 - 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法

Info

Publication number
JPS6038383B2
JPS6038383B2 JP53039626A JP3962678A JPS6038383B2 JP S6038383 B2 JPS6038383 B2 JP S6038383B2 JP 53039626 A JP53039626 A JP 53039626A JP 3962678 A JP3962678 A JP 3962678A JP S6038383 B2 JPS6038383 B2 JP S6038383B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
compound
hydrogen
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP53039626A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS53130682A (en
Inventor
アクセル・クレ−マン
ウラジミ−ル・ヤコフレフ
クラウス・テイ−メル
ユルゲン・エンゲル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa GmbH filed Critical Degussa GmbH
Publication of JPS53130682A publication Critical patent/JPS53130682A/ja
Publication of JPS6038383B2 publication Critical patent/JPS6038383B2/ja
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
ドイツ公開特許第２２３５５９７号明細書には、一般式
：〔式中Ａは水素原子又はヒドロキシル基を表わし、Ｘ
は水素原子又はハロゲン原子、アルキル−、アルコキシ
ー、アルキルチオ−、トリフルオルメチル−、ヒドロキ
シ−、ニトロ−、アミノ−、アシルアミノ−又はアルキ
ルスルホニルアミノ基を表わし、ｎは０、１又は２であ
る〕の血圧下降化合物又はその塩が記載されている。 本発明は一般式１： 〔式中Ｒ，は水素原子、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイル基、
ベンゾィル基、Ｃ，〜Ｃ４−アルコキシ−ペンゾィル基
及びニコチノィル基を表わし、Ｒ２は場合により基Ｒ３
及びＲ４（Ｒ３及びＲ４は同一か又は異なっており、水
素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、ニトロ基、トリ
フルオルメチル基、Ｃ，〜Ｃ６ーアルキル基１個又は２
個、Ｃ，〜Ｃ８ーアルコキシ基、Ｃ，〜Ｃ６−アルキル
チオ基、Ｃ２〜Ｃ６ーアルカノイル基、アミ／基、アシ
ルアミノ基又はアシルオキシ基であり、その際最後に挙
げた２つの基のアシルはＲ，に示したアシル基であって
もよい）によって置換されているフェニル基、ナフチル
基又はピリジル基を表わす〕の化合物及びその塩並びに
その製造法に関する。 アルカノィル基は直鎖状又は分枝状であってもよい。 アルカノィル基は殊にＣ原子２，３又は４個よりなり、
Ｃ，〜Ｃ４−アルコキシベンゾイル基の場合には、フェ
ニル基は低級アルコキシ基で１−、２一又は３一個所置
換されていてもよい。その際アルコキシ基としては、好
ましくはメトキシ基がこれに該当する。アルキル−、ア
ルコキシ−、アルキルチオー基は各々のアルキル基に関
して直鎖状又は分枝状であってもよい。 この例は次のものである：メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、フトキシ、ｔｅｎープトキシ、メチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、フ。ロピルスルホニル。ア
シルアミノ基の例は次のものである：アセトアミノ基、
ベンゾィルアミノ基。Ｒ２がナフチル基の場合には、ナ
チル−｛１１一又はナフチルー‘２’一基であってもよ
く、その際このナフチル基は両環中で基Ｒ３及びＲ４に
よって瞳換されていてもよい。しかしながら好ましくは
、ナフチル環はビベラジン環と結合していない６一環で
置換されている。Ｒ２がピリジル環の場合には、この環
はピベラジン環と２−、３一又は４−位で結合していて
もよい。Ｒ，は、例えば水素又はＣ原子２，３又は４個
を有するアルカノィル基である。Ｒ２がフェニル基又は
ピリジル基の場合には、置換分Ｒ３及び（又は）Ｒ４は
好ましくはＲ２の結合個所がピベラジン環と隣接してい
る個所に存在する。好ましくはＲ，は水素であり、Ｒ２
はＣ．〜Ｃ４ーアルコキシフェニル基（例えばメトキシ
フェニル、ェトキシフェニル）、ヒドロキシフェニル基
、アミノフェニル基、Ｃ２〜Ｃ４ーアルカノィルアミノ
フェニル基（例えばアセチルアミノフェニル、プロピオ
ニルアミノフェニル）又はＣ２〜Ｃ４ーアルカノィルオ
キシフェニル基（例えばアセトキシフェニル、プロピオ
ニルオキシ基）であり、その際これらの置換分はｏ−位
又はｐ−位、殊にｏ−位に存在する。 新規化合物は薬効学上有効であり、例えばすぐれた反攻
肇作用並びに神経弛緩性を有し、その際反鏡連作用及び
催眠作用はわずかな程度で存在するのに過ぎないか又は
存在しない。 更に該化合物は熱下降性及び浮腫阻制作用を有する。更
に本発明の目的は、薬効学上の性質を有し精神安定性神
経弛緩作用を有する薬剤として使用することのできる化
合物を得ることである。これに反して、ドイツ公開特許
第２２３５５９７号明細書に記載の〔３一（５，６，７
，８ーテトラヒドローナフチル−
【１）−オキシープロ
ピル〕ーピベラジン誘導体は血圧下降性及びそれと共に
反高血圧症性を有する。 これとは異なり本発明による化合物は、血圧下降作用を
有しないか又はわずかに有するのに過ぎない。本発明に
よる化合物の製造は一般式０： の化合物を一般式ｍ： 〔式中Ｙ及びＺは異なっており、水素、又は基−ＣＨ２
一ＣＨ（ＯＲ，）−ＣＨ２−Ｖ（Ｖは塩素、臭素又は沃
素であるか又はＲ，が水素の場合には、このヒドロキシ
基と一緒になってエチレンオキシド壕を形成してもよい
）を表わす〕の化合物と反応させ、場合によりニトロ基
１個又は２個を還元してアミノ基にし及び（又は）得ら
れた化合物を、Ｒ，基に相応する酸又は酸誘導体でアシ
ル化することによって行なう。 本発明による化合物の製造法は、溶剤を用いるか又は用
いないで温度２０〜２００ｑ○、好ましくは５０〜】５
０ｑｏで実施することができる。 溶剤又は分散剤としては、例えば次のものが該当する：
芳香族炭化水素、例えばベンゾール、トルオール、キシ
ロール；脂肪族ケトン、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、四
塩化炭素、クロルベンゾール、塩化メチレン；脂肪族エ
ーテル、例えばブチルェーブル；環状エーテル、例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン；スルホキシド、例え
ばジメチルスルホキシド；第３級酸アミド、例えばジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン；脂肪族アル
コール、例えばメタノール、エタノール、イソプロ／ぐ
ノール、アミルアルコール、ｔｅｍーブタノール；脂環
式炭化水素、例えばシクロヘキサンその他。前記溶剤の
水性混合物も使用することができる。屡々使用せる溶剤
又は分散剤の還流温度で操作する。一般に反応成分はモ
ル量で反応させる。しかしながら場合によりＺが水素原
子の場合には、ｍ式の化合物を過剰量（例えば０．５モ
ル）で使用するのが好ましい。場合により反応は酸形成
剤、例えばアルカリ金属炭酸塩（炭酸カリ、ソ−ダ）、
アルカリ金属水酸化物又はｔｅｒｔーアミン（例えばト
リェチルアミン）の存在で実施することもできる。殊に
Ｖがハロゲン原子である化合物を使用する場合には、最
後に挙げたものが有効である。Ｙが水素であるロ式の化
合物を原料として使用する場合には、この化合物は金属
塩、殊にアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリ
ウム塩）の形で使用することもできる。殊にこれは、他
の反応成分ｍにおいて基Ｚ＝−ＣＨ２一ＣＨ（ＯＲ，）
−ＣＨ２ＶでＶがハロゲン原子である場合に有効である
。反応を行なう場合、エチレンオキシドの原料としては
、エチレンオキシド化合物の代りに、相応するハロゲン
ヒドリン又はこの両化合物の混合物（合成粗製生成物）
を使用することもできる。 得られた生成物で、存在するアミ／基及び（又は）ヒド
ロキシ基並びに中間に存在する第２級ヒドロキシ基（Ｒ
，ーアシル基の導入）はアシル化、即ち：Ｒ，ＯＨ〔式
中Ｒ，は水素の外に前記のものを表わす〕の酸で処理す
るか又は相応する反応性酸誘導体で処理することにより
得られる。相応する酸誘導体としては、殊に次のＷ式の
化合物がこれに該当する：Ｒ，Ｗ Ｗ 〔式中Ｗは塩素、臭素又は沃素、基−Ｎ＝Ｎ、式：−Ｏ
Ｒ′、一ＳＲ′の基又は式：−ＯＳ０３日、一○‐Ｐ０
（ＯＨ）２、‐ＯＰ（ＯＲ′）２、−０‐松（ＯＲ′）
２又は−ＯＣＯ−Ｒ″の基を表わす〕。 その際Ｒ′はアルキル基を表わすか、又は一ＯＲ′又は
−ＳＲ′の場合には、例えばフヱニル基、ｐ−ニトロフ
ェニル基、シアンメチル基又はカルボキシメチル基を表
わす；Ｒ″は直鎖状又は分枝状アルキル基、ァルコキシ
基、フェノキシ基、カルボベンズオキシ基又は基Ｒ，を
表わしてもよい。脂肪族Ｃ２〜Ｃ６ーケテンもアシル化
剤として使用することができる。殊にアシル化剤として
は、Ｗが塩素又は臭素であるＷ式の酸誘導体を使用する
。Ｒ′又はＲ″がアルキル基又はアルコキシ基である場
合には、これらは好ましくは低分子であり、炭素原子１
〜６個よりなる。アシル化は、例えば不活性溶剤又は懸
濁剤、例えば水、低級脂肪族アルコール、低級脂肪族ケ
トン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゾール
、トルオール中で温度０〜２００ｑｏで行なうことがで
きる。 場合により酸結合剤、例えばアルカＩＪ金属水酸化物、
アルカリ金属炭酸塩（炭酸カリウム）、アルカリ金属水
素炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類炭酸塩、
第３級ァミン（例えばトリアルキルアミン、ピリジン）
又はアルカリ金属アルコレート（ナトリウムェチレート
）を添加して操作する。予め反応させるべき化合物でア
シル化すべき基（ヒドロキシ基、アミノ基）を、不活性
溶剤、例えばジオキサン、ジメチルホルムアミドベンゾ
ール又はトルオール中でアルカリ金属、アルカリ金属水
素化物又はアルカリ金属アミド（殊にナトリウム又はナ
トリウム化合物）と温度０〜１５び０で反応させ、次い
でアシル化剤を添加することによって相応するアルカリ
金属化合物にするようにして操作することもできる。 式：Ｒ，ＯＨの遊離酸を使用する場合には、縮合剤、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド、亜硫酸−ビスー
アルキルアミド（例えばＳ０〔Ｎ（ＣＨ３）２〕２）、
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールその他の存在による
その活性化が必要である〔仇鯛ｎｊｃ Ｒｅａｃｔｉｏ
船第１２巻（１９６２年）、第２０５〜２３９頁参照〕
。 前記ァシル化剤の代りに、化学で常用の他の化学的当量
剤を使用することもできる〔例えば次のものを参照：Ｌ
．Ｆ．及びＮねｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ著、‘ＩＲｅａ袋ｎ
ｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ肌ｔｈｅｓｉｓ ”
、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ出版社版、ニューヨー
ク在、１９６７年、第１巻第１３０３〜１３０４頁及び
第２巻第４７１頁〕。 もちろん得られた化合物中に存在するアシル基は公知方
法で、例えば水性アルカリ又はアルコール性アルカリ液
（例えばメタノール性ＫＯＨ）でか又は場合により鍵酸
、例えば塩酸又は硫酸を用いてアルコール溶液又は含水
アルコール溶液中で温度２０〜１００ｏｏで再び脱離す
ることもできる。ニトロ基１個又は２個も還元するため
には、殊に接触的水素化がこれに該当する。触媒として
は、例えば次のものが該当する：ラニーニッケル、貴金
属、例えばパラジウム及び白金並びに笹体を有する及び
有しない化合物、例えば硫酸バリウム、硫酸カルシウム
その他、ニトロ基の水素化は溶剤、例えばアルコール、
ジオキサン、テトラヒドロフランその他中で温度２０〜
８００Ｃ及び圧力５〜５山ｔｍ．ｇで行な、うのが望ま
しい。還元化合物の引続く単藤には、多くの場合最初に
水素化すべき混合物に乾燥剤、例えば無水硫酸ナトリウ
ム又は硫酸マグネシウムを添加するのが好ましい。しか
しながら還元は発生機の水素、例えば亜鉛／塩酸、錫／
塩酸、鉄／塩酸を用いるか又は硫化水素の塩を用いてア
ルコール／水中で７０〜１２０ｑｏでか又は活性化アル
ミニウムを用いて水を含有するエーテル中で２０〜４０
ｑｏでか又は塩化亜鉛母０）／塩酸を用いて行なうこと
ができる。一般に本発明による化合物はラセミ化合物と
して得られる。 光学活性対掌体は、光学活性原料を使用するか又は光学
活性酸、例えばＬ−（十）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石
酸、（十）−○，０′ージベンゾイルーＤ−酒石酸、（
一）−○，０′−ペンゾィル−Ｌ−酒石酸、（一）−○
，０′ージーｐートルオイルーＬ−酒石酸、（十）−０
，０′ージ−Ｐ−トルオィル−Ｄ−酒右酸、（十）−樟
脳−１０ースルホン酸その他の塩によるラセミ分割によ
つて得られる。一般式１の化合物は、公知方法で塩に変
えることができる。 この塩の陰イオンとしては、公３母でかつまた治療上使
用することのできる酸基がこれに該当する。か）る酸の
例は次のものである：日２Ｓ０４、燐酸、ハロゲン化水
素酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、スルフアミン酸、
ベンゾールスルホン酸、ｐ−トルオールスルホン酸、檀
脳スルホン酸、メタンスルホン酸、グアィアズレンスル
ホン酸、マレィン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳
酸、アスコルビン酸、グリコール酸、サリチル酸、酢酸
、ブロピオン酸、グルコン酸、安息香酸、クエン酸、ア
セトアミノ酢酸、オキシェタンスルホン酸。化合物の塩
からは常法で、例えば溶液を有機溶剤、例えばアルコー
ル（メタノール）中でソーダ又は苛性ソーダ溶液で処理
することによって再び遊離塩基を製造することができる
。 本発明による化合物は製薬組成物を製造するのに適当で
ある。 製薬組成物又は薬剤は１種以上の本発明による化合物又
は該化合物と他の製薬上有効な物質との混合物を含有す
ることができる。製薬調合物を製造するためには、常用
の製薬担持剤及び助剤を使用することができる。薬剤は
腸内、非経口的、経口的又は舌経由によって使用するこ
とができる。例えば投与は錠剤、カプセル丸薬、糠衣錠
、坐薬、軟膏、ゼリー、クリーム、粉末、液体、散布粉
末又はェーロゾルの形で行なうことができる。液体とし
ては、例えば次のものが該当する：油溶液又は水溶液又
は懸濁液、ェマルジョン、注入し得る水溶液又は油溶液
又は懸濁液。Ｚが基−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−
Ｖを表わすｍ式の原料は、例えば常法でェピクロルヒド
リン又はェピプロムヒドリンを、４一位にＲ２を有する
相応するピベラジンとアルコール、好ましくはメタノー
ル中で水約５％を添加して１ｏｏ○で反応させることに
より得られる。反応時間は、例えば蔓時間である。引続
き３０〜４０午０に加熱し、５時間櫨拝する。ピベラジ
ン対ヒドリンの割合は、例えば１：１〜１：５、好まし
くは１：１〜１：２である。 水の含量は１〜１０％、好ましくは２〜６％であっても
よい。こうして得られた化合物では、化合物Ｒ，Ｗで既
に挙げた条件下でアシル化することによって基Ｒ，を導
入することができる。 同じ方法でＹが基−Ｃ均一ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２一Ｖを
表わすＤ式の原料中へのＲ，の導入も可能である。その
ほかの原料は公知である。本発明による化合物は製薬組
成物及び調合物を製造するのに適当である。 製薬組成物又は薬剤は作用物質として１種以上の本発明
による化合物を、場合により他の薬学上又は製薬上有効
な物質と混合して含有する。薬剤の製造は公知方法で行
ない、その際公知及び常用の製薬助剤並びに他の常用の
担持剤及び希釈剤を使用することができる。か）る担持
剤及び助剤としては、例えば次の文献で薬剤、化粧品及
び隣接分野の勤剤として望ましいか又は挙げられている
物質が該当する：肌】ｍａｎｎＳ Ｅ Ｃｙｋｌｏｐ
ａｄｉｅ ｄｅｒ にＣｈｎｉＳＣｈｅｎＣｈｅｍｉｅ
第４巻（１９５３年）第１〜第３９頁：ＪｏｍＭ１
ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｅＭｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第
５２巻（１９６３年）第９１８頁以降、日．ｖ．Ｃｚｅ
ＧＣｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ、Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆ
ｅ ｆ ｕ ｒ Ｐｈａｒｍａｚｌｅ肌ｄａｎｇｅｍ
ｅｎｄｅ戊ｂｉｅに：Ｐｈａｒｍ．ｌｎｄ．，第２号（
１９６１年）第７２頁以降：Ｄｒ．日．Ｐ．Ｆｉｅｄｌ
ｅｒ、“Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｊｌｆｓｓｔｏｆ
ｆｅ ｆ ｕ ｒ Ｐｈａｒｍａｚｌｅ、Ｋ（）Ｓｍ
ｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｃもｂｉ
ｅｔｅ”、ＣａｎｔｏｒＫＧ．Ａ山ｅｎｄｏｒｆｉ．Ｗ
ｍｔＬ Ｉ９７１年。この例はゼラチン、天然の糖、例
えばしよ槍又は乳糖、レシチン、ペクチン、澱粉（例え
ばトウモロコシの澱粉）、アルギン酸、チロース、タル
ク、リコポジウム、珪酸（例えばコロイド）、セルロー
ス、セルロース譲導体（例えばセルロースのヒドロキシ
基が飽和の低級脂肪族アルコール及び（又は）飽和の低
級脂肪族オキシアルコールで１部分エーテル化されてい
るセルロースエーテル、例えばメチルオキシプロピルセ
ルロース）、ステァリン酸塩、Ｃ原子１２〜松個を有す
る脂肪酸、殊に飽和脂肪酸のマグネシウム塩及びカルシ
ウム塩（例えばステアリン酸塩）、乳化剤、油及び脂肪
、殊に植物性のもの（例えば落花生油、ヒマシ油、オリ
ーブ油、ゴマ油、線の実の油、トウモロコシ油、コムギ
の腔種の油、ヒマワリの種の油、タラの肝ぞうの油、飽
和脂肪酸Ｃ，２日２４０２〜Ｃ，８日３６０２のモノー
、ジー及びトＩＪ−リセリド及びその混合物）、製薬上
認溶性の一価又は多価のアルコール及びポリグリコール
、例えばポリエチレングリコール並びにその誘導体、脂
肪族飽和又は不飽和脂肪酸くＣ原子２〜滋個、殊にＣ原
子１０〜１８個）と１価脂肪族アルコール（Ｃ原子１〜
２０固）又は多価アルコール、例えばグリコール、グリ
セリン、ジエチレングリコール、ベンタヱリトリツト、
ソルピツト、マンニツトその他とのェステル（場合によ
りエーテル化していてもよい）、安息香酸ペンジル、ジ
オキソラン、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアル
コール、Ｃ，〜Ｃ．２ーアルコールとのポリグリコール
エーテル、ジメチルアセトアミド、ラクトアミド、乳酸
塩、炭酸エチル、シリコン（殊に中くらいの粘度のジメ
チルポリシロキサン）、炭酸マグネシウムその他である
。溶液を製造するためには、例えば水又は生理学上認瀞
性有機溶剤、例えばエタノール、１，２−プロピレング
リコール、ポリグリコール及びその誘導体、ジメチルス
ルホキシド、脂肪アルコール、トリグリセリド、グリセ
リンの部分的ェステル、パラフィンその他がこれに該当
する。 調合物を製造する場合には常用の公知溶解助剤又は乳化
剤を使用することができる。 溶解助剤及び乳化剤としては、例えば次のものがこれに
該当する：ポリビニルピロリドン、ソルピタン脂肪酸ェ
ステル、例えばソルビタントリオレェート、レシチン、
アカシア、トラガカント、ポリオキシエチル化ソルビタ
ンモノオレエート、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキ
シェチル化オレオトリグリセリド、リノール化オレオト
リグリセリド、脂肪アルコール、アルキルフヱノール又
は脂肪酸のポリエチレンオキシド縮合生成物。この場合
ポリオキシェチル化は、該当する物質は一般に重合度が
２〜４リ殊に１０〜２０であるポリオキシェチレン連鎖
を有することを表わす。か）るポリオキシェチル化物質
は、例えばヒドロキシル基を有する化合物（例えばモノ
ー又はジーグリセリド）又は不飽和化合物、例えば油酸
基を有する化合物をエチレンオキシド（例えばグリセリ
ド１モル当りエチレンオキシド４０モル）と反応させる
ことにより得ることができる。 オレオトグリセリドの例はオリーブ油、落花生油、ヒマ
シ油、ゴマ油、線の実の油、トウモロコシ油である〔Ｄ
ｒ．日．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ、“Ｌｅ幻ｋｏｎ ｄｅｒ
Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆ梓 ｆ ｕ ｒ Ｐｈａｎｈａｚ
ｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄａｎｇｒｅｎｚｅｎｄ
Ｇｅｂｉｅｔｅ”、１９７１年、第１９１〜１９５頁参
照〕。 この外に貯蔵剤、安定剤、緩衝剤、例えば燐酸水素カル
シウム、コロイド状水酸化アルミニウム、風味調整剤、
酸化防止剤及び銭体形成剤（例えばエチレンジアミノテ
トラ酢酸）その他の添加が可能である。 場合により作用物質を安定にするためには、生理学上認
容性酸又は緩衝液で州の範囲３〜７に調節することがで
きる。一般にできるだけ中性〜弱酸性（ｐＨ５まで）の
ｐＨが好ましい。酸化防止剤としては、例えば多重亜硫
酸ナリゥム、アスコルビン酸、没食子酸アルギルェステ
ル、ブチルヒドロキシアニゾール、ノルジヒドログアイ
アレチン酸、トコフェロール並びにトコフェロール十共
仇物質（鎖体の形成によって重金属を結合する物質、例
えばレシチン、アスコルビン酸、燐酸）を使用する。共
仇物質の添加によって、トコフェロールの酸化防止作用
は著しく増大する。貯蔵剤としては、例えばソルビン酸
、ｐーヒドロキシ安息香酸ェステル（例えば低級アルキ
ルェステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、トリク
ロイソブチルアルコール、フェノール、クレゾール、塩
化ペンゼトニウム及びホルマリン誘導体がこれに該当す
る。本発明による化合物の薬学上及びガーレン式処理は
、常用の標準法によって行なう。 例えば作用物質及び補助物質又は担持物質を、縄梓又は
均質処理（例えばコロイドミル、ボールミルによって）
することにより十分に混合し、その際一般に温度０〜８
０つ○、好ましくは２０〜５０℃で操作する。作用物質
又は薬剤の使用は皮膚又は粘膜又は体内で、例えば経口
的、腸内、姉内、直腸内、身内、脂内、経舌的、静脈内
、動脈内、心臓内、筋内、腹腔内、皮内、皮下的に行な
うことができる。殊に他の作用物質の添加も可能である
か又は好ましい。 本発明による化合物は、身もだえ試験（Ｋａｍｐｆにｓ
ｔ、ねずみ）〔Ｒ．Ｅ．Ｔｅｄｅｓｃｈｉ及びその協力
者：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．爪ｅｒａｐ．第
１２５巻、第２８頁（１９５ｇ王）〕又はアンフェタミ
ン毒性試験（ねずみ）〔日．Ｆｕｉｉｍｍｉ及びその協
力者：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ
．第１４８巻、第１５１頁（１９６５王）〕で良好な不
安上の反攻髪性又はァンフェタミン桔抗性（神経弛緩性
）作用を有する。 例えば前記試験法で、２．０のｏ／ねずみの体重ｌｋｇ
の用量で不安上の反攻撃性及びアンフェタミン桔抗性作
用が生じる。この精神安定性神経弛緩作用は、公知薬剤
のジアゼパン及びクロルプロマジンと比較することがで
きる。 前述の動物実験で既に明らかに有効な最低用量は、例え
ば経口的では０．１雌／ｋ９、静脈内では０．０１柵／
ｋ９である。 前述の作用（前記動物実験）の一般的用量範囲としては
、例えば次のようなものが該当する：経口的０．１〜２
０のｏ′ｋ９、殊に１．０〜１０ｍｏ′ｋ９、静脈内０
．０１〜５．０の９′ｋ９殊に０．１〜１．０の９／ｋ
９。 本発明による化合物の適応症は次のものであってもよい
：興奮、内科的緊張、不安、精神神経障害、睡眠障害、
精神病、不機嫌状態。一般に製薬調合物は、本発明によ
る活性成分０．１〜５０の９を含有する。 投与は、例えば錠剤、カプセル、丸薬、漣衣錠、坐薬、
軟膏、ゼＩＪ一、クリーム、粉末、散布粉末、ェーロゾ
ルの形か又は液状形で行なうことができる。 液状使用形としては、例えば次のものがこれに該当する
：油性又はアルコール性又は水性溶液並びに懸濁液及び
ェマルジョン。すぐれた使用形は、活性成分０．５〜３
０の９を含有する錠剤か又は活性成分０．１〜５．０％
を含有する溶液である。本発明による活性成分の個々の
用量は、例えば０次のものである：‘ａ｝ 経口薬剤の
場合、０．１〜５＆ｃ｛ｂ）非経口薬剤の場合（例えば
静脈内、筋内）、〇．〇・〜１０のＣＷ 直腸内又は脂
内使用の薬剤の場合、０．２〜２００タの９−（用量は
それぞれ遊離塩基に関する）−例えば作用物質の含量０
．５〜２仇ｏを有する錠剤１〜３個毎日３回か例えば静
脈内注射の場合には、作用物質の含量０．０１〜５．０
柵を有する内容１．０〜１０の‘のアンプル毎日１〜６
回が望ましい。 経口投与の場合には、毎日の最少用量は例えば１物９で
ある：経口投与での毎日の最大用量は１雌を超えてはな
らない。犬及び猫を治療するためには、経口用量は一般
に０．１〜２０のｏ／体重ｋ９である；非経口は０．０
１〜５．０の夕／体重ｋ９である。 馬及び家畜を治療するためには、経口用量は一般に０．
１〜２０のタノ体重ｋｇである；非経口用量は０．０１
〜２０のｏ／体重ｋｇである。 本発明化合物のねずみに対する毒性〔ＬＤ５０雌′ｋ９
によって表わされる；Ｍｍｅｒ及びＴａｉｎｔｅｒ：Ｐ
ｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｅｒ．Ｂｉｏｌ．ａ．Ｍｅｄ．
第５７巻（１９４４年）、第２６１頁による方法〕は、
例えば経口的使用では１００〜５０００の９′ｋ９（又
は５０００の３／ｋ９以上）である。 薬剤は人体医学、獣医学並に農業で単独か又は他の薬学
活性物質と混合して使用することができる。次に実施例
につき本発明を説明する。 例１ （±）一１一〔３−（３，４，５ートリメトキシフエノ
キシ）−２−ヒドロキシープロピル〕一４−（２ーメト
キシフエニル）ーピベラジン３，・４，５ートリメトキ
シフヱノキシーグリシジルェーテル１を（０．０５モル
）を、１−（２−メトキシフエニル）−ピベラジン９．
股（０．０５モル）と一緒にィソプロパノール１００の
上中で還流下に５時間煮沸する。 次いで大部分の溶剤を留去し、残湾を過剰量のィソプロ
パノール性ＨＣＩで処理し、ジェチルェーテルを添加す
ることによって１一〔３−（３，４，５−トリメトキシ
フエノキシ）一２−ヒドロキシープロピル〕一４−（２
ーメトキシフェニル）−ピベラジンの二塩酸塩を沈殿さ
せる。無色の結晶性物質として、融点１９６〜１９７０
の二塩酸塩１８．笹（理論量の７３％）が得られる。３
，４，５−トリメトキシフエノキシーグリシジルェーテ
ルは、例えば次のようにして製造する：共沸蒸溜によっ
て水を分離する装置を有する適当な反応器中で、３，４
，５ートリメトキシフェノール１８．笹（０．１モル）
をエピクロルヒドリン３７ｇ（０．４モル）と加熱して
沸騰させ、３粉ご間内に４０％の苛性ソーダ溶液１雌（
０．１モル）を添加し、その際同時に水を共沸蒸溜によ
って除去する。 苛性ソーダ溶液の添加終了後、沸騰温度でなお１時間反
応させ、トルオール１００の【で希釈し、分離したＮａ
ＣＩを炉過する。炉液を先づ標準圧下で、次いで真空中
で分別蒸溜する。３，４，５ートリメトキシフエノキシ
ーグリシジルエーテルがｋｐｌ．０＝１７５〜１８０℃
で無色の油として得られる；収量：１９．数（トリメト
キシフェノールに対して８０％の収率に相応）。 本方法の生成物の製造法は、次のようにして実施するこ
ともできる：ナトリウム−（３，４，５ートリメトキシ
）ーフエノレート０．０５モルを、１一（３ークロルー
２一ヒドロキシープロピル）一４一（２ーメトキシフエ
ニル）−ピベラジン〔１−（２ーメトキシフェニル）ー
ピベラジンをェピク。 ルヒドリンと反応させることによって製造〕０．０５モ
ルと一緒にジオキサン５０の【中で還流下に８時間加熱
して沸騰させる。冷却後、沈殿したＮａＣＩを炉別し、
炉液を濃縮する。残澄をィソプロパノール性塩酸及びエ
ーテルで処理し、結晶物質をメタノールから再結晶させ
る。（±）−１一〔３一（３，４，５ートリメトキシフ
エノキシ）一２一ヒドロキシープロピル〕−４−（２ー
メトキシフエニル）ーピベラジン８．を（理論量の３２
％）が融点１９４〜１９６ｏＣを有する二塩酸塩として
得られる。本方法を実施するもう１つの方法は、次の通
りであるこトルオール１００の‘にとかした３一（３，
４，５−トリメトキシフエノキシ）一２ーヒドロキシー
プロピルプロマイド０．０５モル、１−（２ーメトキシ
フェニル）ーピベラジン０．０５モル及びトリェチルア
ミン０．０６モルよりなる混合物を、還流下に５時間加
熱して沸騰させる。 次いで沈殿したトリェチルアンモニウムブロマィドを炉
別し、炉液を濃縮する。残澄を少量のィソプロパノール
に吸収させ、ィソプロパノール性塩酸及びエーテル（土
）一１一〔３−（３，４，５−トリメトキシフエノキシ
）一２一ヒドロキシープロピル〕一４−（２−メトキシ
フェニル）ーピベラジンの二塩酸塩を沈殿させる。メタ
ノールからの再結晶後に、純粋の化合物１０．１ｇ（理
論量の４０％）、融点１９５〜１９７００が得られる。
例１の第１文節に記載と同じ方法で、それぞれ３，４，
５−トリメトキシフエ／キシーグリシジルェーテル０．
０５モル及びｍ式の化合物０．０５モルから第１表に挙
げた次式の化合物が得られる：第１表ｘ）−塩酸塩 渋失） 二塩酸塩 例 ２２ （±）一１一〔３一（３，４，５−トリメトキシフエノ
キシ）一２−（ニコチノイルオキシ）−ブロピル〕一４
−（２−メトキシフエニル）ーピベラジン（±）一１−
〔３一（３，４，５ートリメトキシフエノキシ）−２一
ヒドロキシーブロピル）−４−（２−メトキシフエニル
）ーピベラジン１３．０ｇ（０．０３モル）を、トリエ
チルアミン３．３巡（０．０３３モル）と一緒に無水ベ
ンゾール８０泌にとかし、３０分間内に塩化ニコチン酸
４．６ね（０．０紙モル）を無水ベンゾール５０の‘に
とかした溶液を加える。 室温でなお２時間櫨拝し、最後に混合物をなお７０〜８
０ｏｏで１時間加熱する。冷却後、混合物を水と数回振
浸し、含水ＮａＨＣ０３及び水で洗浄し、ベンゾール相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。固体残澄をジ
オキサンに吸収させる。過剰量のィソプロパノール性塩
酸及びエーテルの添加後、前記化合物１３．雌（理論量
の６７％）が三塩酸塩（無色の結晶）として得られる。
融点１８７〜１９２℃（分解）。例 ２３ （土）一１一（３一〔３，４，５−トリメトキシフエノ
キシ〕−２−〔（３，４，５ートリメトキシ）−ペンゾ
イルオキシ〕ープロピル）−４一（２ーメトキシフエニ
ル）−ピベラジン（土）−１−〔３一（３，４，５ート
リメトキシフエノキシ）一２一ヒドロキシープロピル〕
−４一（２−メトキシフエニル）−ピベラジンを、例２
０と同じようにして３，４，５−トリメトキシベンゾィ
ルクロラィドとトリェチルアミンの存在で反応させる。 反応生成物が二塩酸塩として得られる。融点１９３〜１
９５午Ｃ（分解）、収率３８％。例 ２４（土）一１一
〔３−（３，４，５ートリメトキシフエノキシ）一２一
ヒドロキシープロピル〕−４−（２ーアセトアミドーフ
エニル）ーピベラジン（±）−１一〔３一（３，４，５
ートリメトキシフエノキシー２一ヒドロキシープロピル
〕一４一（２ーアミノーフェニル）−ピベラジン（一塩
酸塩）唆をジオキサン２００私にとかし、トリェチルア
ミン１０の‘を加える。 次いで一５℃で縄拝しながら塩化アセチル０．９Ｍを滴
加する。室温で２時間済拝した後、溶液を炉過し、溶剤
を減圧下に除去する。珪酸ゲルを用いて乾燥カラムクロ
マトグラフィー（溶雛剤エーテル／酢酸ェステル＝１：
１）を行なうことによって、所望の化合物を単※する。
再結晶をアセトン／エーテルから行なう。収率：５０％
、融点１２８〜１３０ｑｏ。塩化アセチルの量を増すこ
とによって主要生成物にすることのできるわずかな犠牲
副産物として、（土）−１‐〔３一（３，４，５−トリ
メトキシフエノキシ）−２一アセトキシープロピル〕一
４一（２−アセトアミドーフヱニル）−ピベラジンが得
られる。 融点弘℃。例 ２５ （土）−１一〔３一（３，４，５ートＩＪメトキシフエ
ノキシ）−２−アセトキシープロピル〕−４一（２−ア
セトキシ−フエニル）ーピベラジン（土）−１一〔３一
（３，４，５ートリメトキシフエノキシ）一２−ヒドロ
キシーブロピル〕一４一（２一ヒドロキシーフヱニル）
−ピベラジン舷（０．０１４３モル）及びトリェチルア
ミン２．※（０．０２８６モル）を無水塩化メチレン８
０の‘にとかし、塩化ァセチル２．２傘（０．０２８６
モル）を無水塩化メチレン２０の‘にとかした溶液を０
℃で滴加する。 反応混合物を室温で２時間縄押し、沈殿したトリェチル
アミン塩酸塩を炉別する。引続き溶剤を真空中で溜去し
、残鷹をエーテル／石油ェーナルから再結晶させる。収
率こ５７％。菌卑点７０℃。例 ２６
１（±）−１一〔３一（３，４，５ートリメトキシ
フヱノキシ）一２一ヒドロキシープロピル〕一４一（２
−アミノフエニル）ーピベラジン（士）−１一〔３一（
３，４，５−トリメトキシフエノキシ）一２−ヒドロキ
シープロピル〕−４一（２ーニトローフヱニル）−ピベ
ラジン礎（０．１２４モル）をメタノール３００叫にと
かし、Ｐｄ−Ｃ（１０％）０．酸の存在で室温で水素化
する。 触媒を炉別し、溶剤を真空中で除去した後、ェタノール
から再結晶させる。収率：９４％。一塩酸塩の融点：１
８１〜１８３００。ラセミ化合物分割の例： （十）一１一〔３一（３，４，５−トリメトキシフエノ
キシ）−２一ヒドロキシーブロピル〕一４−（２−メト
キシフェニル）−ピベラジン〔塩基：化合物ｌａ〕及び
（一）−１−〔３−（３，４，５ートリメトキシフエノ
キシ）一２一ヒドロキシープロピル〕−４−（２ーメト
キシフエニル）ーピベラジン〔塩基；化合物ｌｂ〕例１
によって製造したラセミ化合物４．３雄（０．００５モ
ル）を酢酸ブチル８０の【に熱溶解し、８０００で十分
に燈拝しながら（−）ージーｐートルオィル−Ｌ−酒石
酸水和物４．０処（０．００５モル）を少量づ）添加し
、その際既に左旋性ジアステレオマーの塩が沈殿する。 更になお１１０ｏｏで１０分間加熱し、８０ｏｏに冷却
し、沈殿物を炉別する。塩をアセトン／ジメチルホルム
アミドノベンジンから再結晶させ（〔Ｑ〕ろ０一般．６
０；ジメチルホルムアミ日ことかした１％）、引続き濃
アンモニアで処理することによって分解させる。塩基を
エーテルで抽出し、抽出物を濃縮する。固体残糟をィソ
プロパノールから再結晶させる：ｌａ−塩基、寒色の結
晶、融点１０３〜１０４００；〔Ｑ〕色。十７．？（Ｃ
Ｈ３０日にとかした濃度２％）。塩基をメタノールにと
かし、ィソフ。ロパノール性塩酸及びエーテルを加える
ことにより、ｌａの化合物の二塩酸塩が無色の結晶形で
得られる。融点１８９〜１９３ｏｏ；〔Ｑ〕色。−１１
．４ｏ（濃度＝ＣＨ３０日にとかした２％）。右族性ジ
ァステレオマーの塩を含有する塩沈殿物の炉液を回転蒸
発器を用いて濃縮し、粘稲性残溝を水に懸濁させ、濃ア
ンモニアを加え、これかりエーテルで塩基を抽出する。
エーテル溶液を乾燥し、濃縮し、固体残澄をィソプロパ
ノールから再結晶させる：ｌｂ−塩基、無色の結晶、融
点１００〜１０１００二〔Ｑ〕勢−５．び（濃縮＝ＣＨ
３０日にとかした２％）。塩基をメタノールにとかし、
イソプロパノール性塩酸及びエーテルで処理することに
よって、ｌｂの化合物の二塩酸塩が無色の結晶形で得ら
れる。 融点１８２〜１８７０：〔Ｑ〕色。十１１．００（濃度
＝ＣＨ３０日にとかした２％）。製薬調合物の例： 例 １（注射液） １００そのバッチに対して次のものを必要とする：例１
による化合物（二塩酸塩） ０．２５ｋ９塩化ナ
トリウム ０．７７５ｋ９注射用
の水 聡．９７５ｋ９１００．
０００ｋ９製造： 作用物質を塩化ナトリウムと一緒にして燈拝しながら注
射用の水にとかす。 溶液を炉過し、無色のガラスよりなる２の‘のアンプル
につめる。アンプルを密封した後に、水蒸気中で１２０
ｑＣで２０分間滅菌する。例 ２（坐薬） 製造： 例７による化合物（二塩酸塩）滋を、融解した坐薬用物
質（例えばＨａｎｆｅｔｔＤＡＢ ７＊）１９９鷺中に
混入し、公知方法で２．雌の坐薬の形に成形する。 坐薬１個は作用物質５の９を含有する。＊舷ｒｔ柁ｔｔ
：飽和脂肪酸Ｃ，２日２４Ｑ〜Ｃ，８日＄０２のモノ−
、ジー及びトリーグリセリドの混合物ＤＡＢ７：ドイツ
薬局方、第７版、１９総年例 ３（カプセル）カプセル
１００００川固のバッチに対して、次の原料を必要とす
る：ゼラチンカプセル（大きさ４）を製造するために、
前記原料をメッシュ中１．５５脇を有する節に通し、次
いで混合機中で１仇ｐｍで１時間混合する（カプセル充
填物質）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノ
    イル基、ベンゾイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシベ
    ンゾイル基及びニコチノイル基を表わし、Ｒ＿２は場合
    により基Ｒ＿３及びＲ＿４（Ｒ＿３及びＲ＿４は同一か
    又は異なつており、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、
    臭素、ニトロ基、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ６−アルキル基１個又は２個、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコ
    キシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ基、Ｃ＿２〜Ｃ
    ＿６−アルカノイル基、アミノ基、アシルアミノ基又は
    アシルオキシ基であり、その際最後に挙げた２つの基の
    アシルはそれぞれＲ＿１に示したアシル基であつてもよ
    い）によつて置換されているフエニル基、ナフチル基又
    はピリジル基を表わす〕の化合物及びその塩。 ２ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノ
    イル基、ベンゾイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ−
    ベンゾイル基及びニコチノイル基を表わし、Ｒ＿２は場
    合により基Ｒ＿３及びＲ＿４（Ｒ＿３及びＲ＿４は同一
    か又は異なつており、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素
    、臭素、ニトロ基、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６−アルキル基１個又は２個、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
    コキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ基、Ｃ＿２〜
    Ｃ＿６−アルカノイル基、アミノ基、アシルアミノ基又
    はアシルオキシ基であり、その際最後に挙げた２つの基
    のアシルはそれぞれＲ＿１に示したアシル基であつても
    よい）によつて置換されているフエニル基、ナフチル基
    又はピリジル基を表わす〕の化合物及びその塩を製造す
    る方法において、一般式II：▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ の化合物を一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ及びＺは異なつており、水素又は基−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ（ＯＲ＿１）−ＣＨ＿２−Ｖ（Ｖは塩素、臭素
    又は沃素であるか又はＲ＿１が水素の場合には、このヒ
    ドロキシ基と一緒になつてエチレンオキシド環を形成し
    てもよい）を表わす〕の化合物と反応させることを特徴
    とする、I式の化合物及びその塩の製造法。 ３ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノ
    イル基、ベンゾイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ−
    ベンゾイル基及びニコチノイル基を表わし、Ｒ＿２は場
    合により基Ｒ＿３及びＲ＿４（Ｒ＿３及びＲ＿４は同一
    か又は異なつており、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素
    、臭素、ニトロ基、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６−アルキル基１個又は２個、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
    コキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ基、Ｃ＿２〜
    Ｃ＿６−アルカノイル基、アミノ基、アシルアミノ基又
    はアシルオキシ基であり、その際最後に挙げた２つの基
    のアシルはそれぞれＲ＿１に示したアシル基であつても
    よい）によつて置換されているフエニル基、ナフチル基
    又はピリジル基を表わす〕の化合物及びその塩を製造す
    る方法において、一般式：▲数式、化学式、表等があり
    ます▼の化合物を一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ及びＺは異なつており、水素又は基−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ（ＯＲ＿１）−ＣＨ＿２−Ｖ（Ｖは塩素、臭素
    又は沃素であるか又はＲ＿１が水素の場噛には、このヒ
    ドロキシ基と一緒になつてエチレンオキシド環を形成し
    てもよい）を表わす〕の化合物と反応させ、ニトロ基１
    個又は２個を還元してアミノ基にすることを特徴とする
    、I式の化合物及びその塩の製造法。 ４ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノ
    イル基、ベンゾイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ−
    ベンゾイル基及びニコチノイル基を表わし、Ｒ＿２は場
    合により基Ｒ＿３及びＲ＿４（Ｒ＿３及びＲ＿４は同一
    か又は異なつており、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素
    、臭ニトロ基、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
    −アルキル基１個又は２個、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキ
    シ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿
    ６−アルカノイル基、アミノ基、アシルアミノ基又はア
    シルオキシ基であり、その際最後に挙げた２つの基のア
    シル基はそれぞれＲ＿１に示したアシル基であつてもよ
    い）によつて置換されているフエニル基、ナフチル基又
    はピリジル基を表わす〕の化合物及びその塩を製造する
    方法において、一般式II：▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ 〔式中Ｙ及びＺは異なつており、水素又は基−
    ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＲ＿１）−ＣＨ＿２−Ｖ（Ｖは塩素
    、臭素又は沃素であるか又はＲ＿１が水素の場合には、
    このヒドロキシ基と一緒になつてエチレンオキシド環を
    形成してもよい）を表わす〕の化合物と反応させ、ニト
    ロ基１個又は２個を還元してアミノ基にし、得られた化
    合物をＲ＿１基に相応する酸又は酸誘導体でアシル化す
    ることを特徴とする、I式の化合物及びその塩の製造法
    。 ５ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノ
    イル基、ベンゾイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ−
    ベンゾイル基及びニコチノイル基を表わし、Ｒ＿２は場
    合により基Ｒ＿３及びＲ＿４（Ｒ＿３及びＲ＿４は同一
    か又は異なつており、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素
    、臭素、ニトロ基、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６−アルキル基１個又は２個、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
    コキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ基、Ｃ＿２〜
    Ｃ＿６−アルカノイル基、アミノ基、アシルアミノ基又
    はアシルオキシ基であり、その際最後に挙げた２つの基
    のアシルはそれぞれＲ＿１に示したアシル基であつても
    よい）によつて置換されているフエニル基、ナフチル基
    又はピリジル基を表わす〕の化合物及びその塩を製造す
    る方法において、一般式II：▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ の化合物を一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ及びＺは異なつており、水素又は基−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ（ＯＲ＿１）−ＣＨ＿２−Ｖ（Ｖは塩素、臭素
    又は沃素であるか又はＲ＿１が水素の場合には、このヒ
    ドロキシ基と一緒になつてエチレンオキシド環を形成し
    てもよい）を表わす〕の化合物と反応させ、得られた化
    合物をＲ＿１基に相応する酸又は酸誘導体でアシル化す
    ることを特徴とする、I式の化合物及びその塩の製造法
    。 ６ 得られた化合物をその酸付加塩に変える、特許請求
    の範囲第２項から第５項までのいずれか１項記載の方法
    。
JP53039626A 1977-04-04 1978-04-04 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法 Expired JPS6038383B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB14100/77 1977-04-04
GB14100/77A GB1583372A (en) 1977-04-04 1977-04-04 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS53130682A JPS53130682A (en) 1978-11-14
JPS6038383B2 true JPS6038383B2 (ja) 1985-08-31

Family

ID=10034980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP53039626A Expired JPS6038383B2 (ja) 1977-04-04 1978-04-04 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6038383B2 (ja)
AR (1) AR222149A1 (ja)
AT (1) AT360997B (ja)
AU (1) AU516315B2 (ja)
BE (1) BE865642A (ja)
CA (1) CA1124718A (ja)
CH (1) CH638795A5 (ja)
CS (1) CS249503B2 (ja)
DE (1) DE2814168A1 (ja)
DK (1) DK145225C (ja)
ES (1) ES468486A1 (ja)
FI (1) FI69627C (ja)
FR (1) FR2395264A1 (ja)
GB (1) GB1583372A (ja)
HU (1) HU179952B (ja)
MX (1) MX6120E (ja)
NL (1) NL7803540A (ja)
NO (1) NO149209C (ja)
PL (1) PL112249B1 (ja)
SE (1) SE435507B (ja)
SU (1) SU893133A3 (ja)
YU (1) YU40513B (ja)
ZA (1) ZA781889B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2488892A2 (fr) * 1977-04-04 1982-02-26 Degussa Nouveaux derives 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl-piperaziniques, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2568878B1 (fr) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967965A (en) * 1968-12-24 1975-05-20 Hoffmann-La Roche Limited Aromatic ethers and process for the manufacture thereof
FR2068051A5 (ja) * 1969-11-26 1971-08-20 Robert Jean
SE397088B (sv) * 1972-06-17 1977-10-17 Sumitomo Chemical Co Forfarande for framstellning av nya 2-propanolderivat
DE2235597A1 (de) * 1972-07-20 1974-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
YU76778A (en) 1982-10-31
BE865642A (fr) 1978-10-03
NO149209B (no) 1983-11-28
FI69627B (fi) 1985-11-29
DK146678A (da) 1978-10-05
NO149209C (no) 1984-03-07
AU516315B2 (en) 1981-05-28
ZA781889B (en) 1979-03-28
FI69627C (fi) 1986-03-10
HU179952B (en) 1983-01-28
NL7803540A (nl) 1978-10-06
PL205745A1 (pl) 1979-05-07
FI781009A7 (fi) 1978-10-05
ATA233078A (de) 1980-07-15
AR222149A1 (es) 1981-04-30
GB1583372A (en) 1981-01-28
DE2814168C2 (ja) 1989-02-16
JPS53130682A (en) 1978-11-14
NO781159L (no) 1978-10-05
DK145225B (da) 1982-10-11
MX6120E (es) 1984-11-19
CS249503B2 (en) 1987-03-12
ES468486A1 (es) 1979-01-16
SE7803742L (sv) 1978-10-05
CH638795A5 (en) 1983-10-14
DE2814168A1 (de) 1978-10-05
YU40513B (en) 1986-02-28
DK145225C (da) 1983-04-11
FR2395264A1 (fr) 1979-01-19
FR2395264B1 (ja) 1980-03-07
CA1124718A (en) 1982-06-01
SE435507B (sv) 1984-10-01
SU893133A3 (ru) 1981-12-23
AT360997B (de) 1981-02-10
PL112249B1 (en) 1980-10-31
AU3470378A (en) 1979-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3655663A (en) 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
EP0000220B1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0031885B1 (de) Basische Äther, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4335126A (en) 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
US3933802A (en) New sulphamoylbenzoic acid amides
US3983239A (en) Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts
DD145104B3 (de) Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone
GB1569039A (en) Derivatives of 10,11-dihydrobenzo(4,5)-cyclohepta(1,2-b)-pyrazolo(4,3-e)-pyridine-5(1h)one
EP0000395B1 (de) 2-Piperazinotetraline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JPS6038383B2 (ja) 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法
US4206213A (en) Dithienylalkylamines and process for their production
DE2605377A1 (de) 0-aminooxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3073826A (en) 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones
CH637107A5 (en) Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
DE2412520A1 (de) Tricyclische verbindungen
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions
US3784642A (en) 1-amine-cyclobutene
US4010161A (en) Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates
AT265281B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren
AT367740B (de) Verfahren zur herstellung von neuen omega-(2(n-niederalkyl-benzamido)-phenyl)-alkansaeuren und ihren salzen
DE2461137A1 (de) Tricyclische verbindungen