JPS6038397A - １５，１６‐メチレン‐１７α‐プレグナ‐４，６‐ジエン‐２１‐カルボン酸塩、その製法および該化合物を含有する抗アルドステロン作用を有する薬学組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１５．１６−メチレン−１７α−ゾレグナー
牛、６−ジニンー２１−カルボン酸塩、その製法ならび
に該化合物を含有する薬学組成物に関する。

発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、優れた抗アルドヌテロン作用を有する
とともに抗アンドロゲンおよびゲヌターゲン副作用の減
少せる新規化合物を提供する事である。

この課題は、本発明により一般式Ｉ： Ｈ 〔式中ＲおよびＲはそれぞれそれ自体水素を表わすかま
たは一緒になって他のｏ〇−結合またはメチレン基を表
わし、Ｍはアルカリ金属を表わし、１５．１６−位のメ
チレン基はα−またはβ−位にある〕で示される１５．
１６〜メチレン−１７α−ゾレグナー牛、６−ジニンー
２１−カルゼン酸塩によって解決される。

一般式■の新規化合物は、３．−Ｆ置換プロピオン酸の
アルカリ塩マある。アルカリ塩としては、カリウム塩、
ナトリウム塩またはリチウム塩、特にカリウム塩が重要
である。

発明の効果 一１９式Ｔの新規化合物は、アルドステロ＞−またけデ
ヌオキシコルチコヌテロンのナトリウム−およびカリウ
ム塩排泄に対する作用を停止するか逆転するという特性
を有する。新規化合物は、公知のカリウムカンレノ酸塩
のように易水溶性であるが、抗アルドヌテロン作用ニお
いてカリウムカンレノ酸塩よシ優れており、減じられた
抗アンドロゲンおよびゲヌターゲン副作用ヲ有する。抗
アルドヌテロン作用ハ、ホルマン（Ｈｏｌｌｍａｎｎ　
）の試験モデＡ、　（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｂｍｉｅｄｅ
−ｂｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ、Ｅｘｐ、Ｐａｔｈ、Ｐｈａｒ
ｎ＋ａｋ、２４７　（１９６牛年）第４１９ページ）で
測定した。

次表に、本発明による化合物Ａ、Ｂおよびａノ抗アルド
ヌ子ロン作用の強さくカリウムカンレノ酸塩では１）の
比較値をまとめる。

Ａ　１．７／９−ヒドロキシ−１５β＃］、６β−メチ
レン−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−１
リエンー２１−カルダン酸−すリウム塩、 Ｂ　１α、２α；１．５β、１６β−ジメチレン−１７
β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−牛、
６−レニン−２１−カルゼン酸−カリウム塩および ０１７β−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−３
−オキソ−１７α−プレグナ−牛、６−ジエン−２１−
カルゼン岐−カリウム地。

表 新規化合物は、−次または二次的アルげ２テロン過多症
が関与している疾病状態の治療のために適当ｔある。新
規化合物！治療きれうるこの疾病状態には、たとえば腹
水および水腫を有する肝硬変、重い心不全、腎症候群、
外傷性脳浮腫その他が含着れる。

作用物質は特に水溶液ｆ静脈内投与される。

作用物質の用量はケース・・（イ・ケープ１変える事が
でき、疾病の種類および重症度に左右される。一般に、
作用物質量はヒトフは１日あたり約５０〜６００ｍｇ’
ｔ’ある。作用物質の水溶液は、作用物質５０〜２００
〜を含有するアンプル↑保存する事ができる。

一般式［１’示プれる本発明による化合物の製造は、特
許請求の範囲第８項により自体公知の方法により、 一般式■： 〔式中ＲおよびＲは式■のものを表わす〕ｆ示され、６
２１．１７−カルゼラクトシから、ラクトン環の開環に
より行なわれる。このために、カルゼラクトンをたとえ
ばメタノール、エタノール、イソプロ／ｅノール、ゾロ
ノぞノールマたはシタノールのような低級アルコール中
で水酸化アルカリとともに約５０〜１００℃に８口熱す
る。水酸化アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムまたは水酸化リチウムが重要”’１１％ある
。

出発物質として使用される、一般式ｌＩ〒示される２１
．１７−カルゼラクトンは、たとえば西ドイツ国特許出
願公開第２７２２７０６号明細書から公知である。

実施例 本発明を実施例につき詳述する。

実施例 例１ ２−プロ・ぞノール４５ｄ中の１５β、１６β−メチレ
ン−５−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−）リ
エンー２１．１７−カルゼラクトン３．Ｏｇの溶液に、
メタノール中の水酸化カリウム浴数、９ＩＩ！／を加え
、３０分間還流で煮沸する。冷却した後、反応混合物を
水冷ジエチル取 エーテル４５ｎｄ！中に１［１え、沈殿物を濾１し、ジ
エチルエーテルｆ後洗浄する。得られた沈殿物を引続き
酢酸エヌ干ルと十分に攪拌し、吸引濾過し、真空中↑乾
燥する。１７β−ヒドロキシ−１５β、１６β−メチレ
ン−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−）リ
エンー２１゜−カルゼン酸−カリウム塩２．６ｇが得ら
れる。

工Ｒ（ＫＢｒ）：　３４１０，１６５０，１６０Ｑ。

１５８（’）　、１４００　ｃｍ　。

例２ 例１に記載された条件下に、］、］α、２α；１５β、
１６β−ジメチレン３−オキソ−１７α−ゾレグナー牛
、６−ジニンー２１．１７−カルボラクトン３００Ｔｖ
から融点１８３〜１８６℃のｌαＩ　２α；１５β、１
６β−ジメチレン−１−７１−ヒドロキシ−３−オキソ
−１７α−フレブナ−牛、６−ジニンー２１−カルｌン
酸カリウム塩１８０ｍｇが得られる。

工Ｒ（ＫＢｒ）：　３＋２０．１６４５，１５７５゜１
４００ｃｍ　０ 例３ 例１に記載された条件下に、１５β、１６β−メチレン
−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２
１，１フーカルボラクトン１ｇから、１７β−ヒドロキ
シ−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−
プレグナ−４，６−ジニンー２１−カルゼン酸−カリウ
ム塩６２０をが得られる。

工Ｒ（ＫＢｔＪ　：　３４１０，１６５０，１５８０゜
１４００（：１ｎ　０ 例牛 例１に記載された条件下に、■５α、１６α−メチレン
ー３−オキソ−１７α−ゾレグナー１．４．６−ドリエ
ンー２１，１．７−カルボラクトン５００ｍ９から、１
７β−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−３−オ
キソ−１７α−ゾレグナー１．．４．６−ドリエンー２
１−カルボン酸−カリウム塩３２５■が得られる。

ＵＶ：ε２８３；２２４００゜ 例５ 例１に記載はワた条件下に、１α、２α：１５α、１６
α−ジメチレン−３−オキソ−１７α−ゾレグナー牛、
６−シエンー２１．１７−カルボラクトン３７７〜から
、ｍａ２８１〜２８４℃のｌα、２α：１５α、１６α
−ジメチレン−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７
α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルゼン酸−カ
リウム塩２８０ｍｇが得られる。

ＵＶ　：　ｇ２８３＝　１７９００゜ 例６ 例１に記載され友条件下に、１５α、１６α−メチレジ
−３−オキソ−１７α−ゾレグナー牛、６−ジニンー２
１．１７−カルボラクトン３５０叩から、融点２７８〜
２６３℃の１７β−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチ
レン−３−オキソ−１７α−プレグナ−牛、６−シエン
ー２１−カルゼン酸−カリウム＃Ａ１８０１婦が得られ
る。

ｕｖ：ｅ　＝２４３００゜ ８３ 第１頁の続き ［株］発　明　者　ヘンリイ・ラウレント　ド［株］・
発明者　ルドルフ・ヴイーヒエ　ドルト　セ ［相］発　明　者　ウ°オルフガング・ロゼ　ドルト一 イツ連邦共和国ベルリン２８・グラムベラカー・つ゛エ
ーク１ イツ連邦共和国ベルリン３９・ベツオウ′アー・シュト
ラ−８アー イツ連邦共和国ベルリン３０・ランズフーター・シュト
ラセ２２ □【

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■： Ｈ 〔式中ＲおよびＲはそれぞれそれ自体水素を表わすかま
   たは一緒になって他のａＯ−結合またはメチレン基を表
   わし、Ｍはアルカリ金属を表わし、１５．１６−位のメ
   チレン基はα−またはβ−位にある〕↑示される１５．
   １６−メチレン−１７α−プレグナ−４１６−ジエン−
   ２１−カルボン酸塩。 ２、１７β−ヒドロキシ−１５β、１６β−メチレン−
   ３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−ドリエン
   ー２１−カル鱈ｌン酸−カリウム塩ｔある、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３．１α、２α；１５β、１６β−ジメチレン−１７β
   −ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−ソレグナー牛、６
   −ジニンー２１−カルボン酸−カリウム塩である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、１７β−ヒドロキシ−１，５β、１６β−メチレン
   −３−オキソ−１７α−ゾレグナー牛、６−レニン−２
   １−カルゼン酸−カリウム塩ｆある、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５、１７β−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−
   ３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−１リエン
   ー２１−カルＩ＞酸−カリウム塩１ある、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ６１α、２α；１５α、１６α−ジメチレン−１７β−
   ヒーロキシー３−オキソー１７α−ゾレグナー牛、６−
   ジエン−２１−カルゼン酸−カリウム塩でおる、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ７、１７β−ヒドロキシ−■５α、１６α−メチレンー
   ３−オキソ−］］７α−プレグナー牛６−−、’エンー
   ２１−カルボン酸−カリウム塩ｆある、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 〔式中ＲおよびＲはそれぞれそれ自体水素を表わすかま
   たは一緒になって他の００−結合またはメチレン基を表
   わし、７Ｍはアルカリ金属を表わし、１．５．１６のメ
   チレン基はα−またはβ−位にある〕で示される１５，
   １６−メチレン−１７α−プレグナ−４，６−レニン−
   ２１−カルｄｉン酸塩の製法において、自体公知の方法
   マ一般式「： 〔式中ＲおよびＲは上記のものを表わす〕で示される２
   ］、、１．７−カルボラクトンにアルカリを作用させる
   事を特徴とする、１５．１６−メチレン−１７α−ゾレ
   グナー牛。 ６−ジエン−２１−カルゼン酸塩の製法。 ９、一般式■： 〔式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれそれ自体水素を表わす
   かまたは一緒になって他のａａ−結合またはメチレン基
   を表わし、Ｍはアルカリ金属を表わし、１５．１６−位
   のメチレン基はα−またはβ−位にある〕で示される化
   合物を含有する事を特徴とする、抗アルドヌ子ロン作用
   を有する薬学組成物。