JPS604123A

JPS604123A - ベンゾイン殺菌性歯用ワニス組成剤

Info

Publication number: JPS604123A
Application number: JP59094413A
Authority: JP
Inventors: エツチ・ジエ−ムス・サンドハム; ト−マス・イ−・バラニク
Original assignee: University of Toronto Innovations Foundation
Current assignee: University of Toronto Innovations Foundation
Priority date: 1983-05-11
Filing date: 1984-05-11
Publication date: 1985-01-10
Also published as: EP0128655A3; DE3483979D1; EP0128655A2; EP0128655B1; US4496322A; ATE60218T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は口内感染の治療および防止のための組成物およ
びその方法に関する。

諭蝕症および歯根膜病は口内ミクロフローラのおる種の
ものの感染の結果で起るという証拠が蓄積されつつある
。したがって、これらの感染を除けばこれらの障害の治
療および防止に寄与するはずである。

殺菌剤を口内洗剤やゲルにして歯や歯肉に局所的に適用
することは公知である。歯根膜病の治療に抗生物質を全
身的に投与することも時折処方される。これらのふたつ
の方法は口内細菌数を減少させる効果はちるが、感染局
所に、活性成分が十分に有効な治療ができる稈長時間、
有効濃度で止まっていることはめったにない。

口内洗剤のように局所的に適用した液体殺菌剤は、唾液
分泌や日常の咀明によって感染部から容易に洗い落され
る。

Ｓｔｒｅｐ−ｍｕｔａｎｓによる助出のような口内感染
の治療を行うための十分に有効で、便利な上、患者が受
け入れやすい方法はいまだに開発されていない。このよ
うな方法では、感染部と殺菌用治療剤を長時間、例えば
数日間にわたって接触させておくことが必要である。そ
の上、専門家による反軍なる、または連続的力調整、修
正、診断および観察を行わずに治療ができなければなら
ない。もちろん、正常な唾液分泌、咀喉および食物や飲
料摂取によってそれが感染部から途中で離れ歿いもので
なければならない。最後ではあるが同様にＭ要なことは
、これの味、外観、感触、口内感覚への影響、匂いおよ
び正常な口の機能を阻害しないという点において、これ
が患者に受け入れられるものでなければならない、これ
らの要求されることからアロエのような口内で不快な成
分も含有する組成物を使用することはできない。

本発明のひとつの目的は、歯のために使用するに好適で
、病気を引起す細菌の生育との戦に有効な組成物で、そ
の組成物は少くとも一種の歯にとって受け入れられる殺
菌剤、および歯および生物学的に受け入れられる結合材
を含むものを提供することである。その組成物は全体と
して歯の感染部に付着することができる。結合材は、組
成物を感染部に適用した場合、治療を有効にするため長
時間にわたって上記殺菌剤の感染部への有効な伝達を可
能とする。治療後の組成物残物は自由に容易に除去され
る。

もし結合剤と殺菌剤が適用された構造物に付着するなら
ば、元来、組成物はペースト、液体、半固体等のような
口腔内で歯肉上の歯に適用する好適ないかなる形状に調
製してもよい。好適には、組成物は第一に、適当な溶媒
により液体フェスの形で調製し、上記のような口の構造
物に適用する。適用後、溶媒は蒸発して適用した構造物
上に固体残物、フィルムあるいは被覆を残す。この固体
は本質的には結合材と殺菌剤からなっている。結合材は
適用部の長時間の治療のために殺菌剤を適用部に対し緩
やかに放出する。

特に望ましい結合材はベンゾインゴムで、スマトラまた
はジャムゴムいずれでもよく、またはそれらの両分また
は再構成画分でもよく（以後、単にベンゾインと呼ぶ）
、これは歯肉および歯のそれぞれ組織およびエナメル質
に付着することができる。ベンゾインはエタノールに可
溶で、エタノールはフェス組成物を調製するに好適で、
またいくつかの好適な殺菌剤を適合する。感染部に適用
後、ベンゾイン、エタノールおよび殺菌剤から形成され
た組成物は乾燥して固体とな）、長時間にわたって活性
な殺菌成分の持続的放出を行う。効果ちる治療を行うた
めに、本発明の組成物を繰返し適用するこへは、度々塗
布するといり意味では、必要ではない。

ベンゾインフィルムが存在することによシ、殺菌剤は感
染部に少くとも４日間は有効に保たれることがわかった
。組成物は適当な溶媒、通常はエタノールを固体に適用
するか、または他の標準的な口内衛生手技によシ自由に
除くことができる。

本発明の望ましい組成物は複数の殺菌剤を含む。

広範囲の歯にとって受け入れられる殺菌剤を本発明の組
成物に使用でき、これらの中からの選択は、主としてそ
の殺菌剤が戦うべき感染と患者への安全に基いて決定す
る。エリスロマイシンとクロルヘキシジンが通常の口内
細菌感染と戦うのに好適で望ましい薬剤の例である。

クロルヘキシジンは口に受け入れられるその塩、例えば
酢酸塩、塩酸塩またはグ多コン酸塩の形で使用するのが
望ましい。クロルヘキシジン塩の中で最も望ましいもの
は、適当な水への溶解度および鎖ましい溶媒のエタノー
ルの溶解度のためフィルムからの良好な放出速度が得ら
れるものである。

望ましい組成物における結合剤、殺菌剤および溶媒の相
対比率は広い範囲で変えてよい。溶媒の低限は他の成分
の最太浴解度によってのみ決まる。殺菌剤の溶媒に対す
る比はαｏ　ｏ　１　％Ｗ／Ｖからその飽和溶液、例え
ば２０チまでの間にあればよい。殺菌剤の結合剤に対す
る比は重量で１０：１乃至１：１０、望ましくは５：１
乃至１：５、最も望ましくは２：１乃至１：２である。

正確な望ましい比はある程度フィルムからの殺菌剤の放
出速度に依存する。感染部における殺菌剤耐性の形成の
機会を減するため、感染部を最初に比較的多量の殺菌剤
に供することが望ましい。

本発明の組成物は三種の本質的な成分、すなわち、ベン
ゾイン結合剤、エタノール溶媒および殺菌剤からのみ最
良に調合される。このような組成物は口に受け入れられ
る無毒の成分のみを含む。これには適用された歯の部位
を変色させるような成分は含まれない。最も適当な殺菌
剤を選択すると共に硬化したフィルムには、使用者に不
快さを与えるような受け入れられない味や感触を付与す
る成分は含まない。この組成物は感染部に塗布すること
によって適用するのが好適であシ、また便利である。組
成物は歯や歯肉に強く付着し、歯の表面上のすべての割
れ目や穴に効果的に浸透する。歯への適用後、組成物は
比較的短時間、例えば６乃至６分で乾燥して、強固な接
着性の透明または歯の色をしたフィルムとなシ、これは
そこＫあるのに実際上見えない。このフィルムは長時間
、少くとも４日間、歯の上に止まっている程十分に強固
であシ、また咀咽中に通電かかる力に抵抗性がある。

もちろん、フィルムがそこにある間は、使用者は飲物摂
取の一部としての溶媒アルコールのその部分への接触は
控えなければならない。しかし、フィルムは必要に応じ
、エタノール溶媒を簡単にその部分に適用するか、標準
的な口内衛生手法によって自由に除くことができる、フ
ィルムはその部分にある間、その中に含まれている殺菌
剤を、数日間にわたって目標の細菌と戦うに十分有効な
濃度で、緩やかに比較的一定の速度で放出する。最後に
使用される溶媒、すなわちエタノールは歯や元の歯のエ
ナメル質に存在する回復力と適合し、それらを溶解した
シ軟化させない。望むならば、組成物は更に調味剤、消
味剤、感触改良剤またはフッ素化合物のような他の歯の
処理剤のような他の成分を少量加えてもよい。

液体の乾燥性フェノとして塗布することにょシ歯、歯肉
等に適用することに加えて、結合剤と殺菌剤の付着性フ
ィルムが感染部に半永久的、例えば少くとも一夜は適用
されているがぎシ、本発明の組成物をペースト、例えば
ねシ歯みがき剤中に、液体口内洗剤として、あるいは咀
咽錠その他として適用することもできる。

本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明はこ
れに限られるものではない。

実施例１フェノ製剤本発明の製剤を、９５％エタノールに１０９６Ｗ／Ｖに
溶解したスマトラベンゾインの溶液からなるベンゾイン
チンキ１０ｍｔに酢酸クロルヘキシジン１グラムをＨｆ
’ｆｆすることによってつくった（　以後「ＣＨＬＯＲ
ＺＯＩＮＪ＊製剤と呼ぶ）。

類似の製剤をクロルヘキシジンの代りにエリスロマイシ
ンを使って調製した（ＦＥＲＹＴＨＲＯＺＯＩＮＪ本製
剤を形成）。これらの液体製剤をフェノとして使い、以
下の実施例に記載するように口の構造物に一時的に塗布
し被覆した。

＊商標実施例２明白な割れ目を持ち、目に見える側蝕症もアマルガムも
力い抜去した大臼歯を用意した。各歯の根尖孔をメチル
−２−シアノアクリレートでふさぎ、この歯を２２℃で
２４時間乾燥させた。この歯を９５チエタノール中に２
４時間置き、蓋をした滅菌ベトリ皿中に３７℃で４時間
乾燥させた。各大臼歯をトッド　ヒューイットブｏ　ス
（Ｔｏｄｄ　Ｈｅｗｊ　ｔｔ　Ｂｒｏｔｈ）　（Ｔ　Ｈ
Ｂ　）と５％しょ糖を２０ｍｔ含む試験管に入れた。９
本の試験管にＳ咄ｕｔａｎｓ　Ｊ　Ｃ２株（トリプチケ
ース大豆ｔｒｙｐｔｉｃ　ｓｏｙ中に１０’　／ｍｔ）
　（１１ｍｔを接種し、他の９本の大臼歯を入れた試験
管は種々の濃度のＳ＊ｍｕｔａｎｓ　（７）混合物（Ｅ
−４９、ＢＨＴ、ＪＣ２、ＰＳ　−１４、ＰＳ−７２，
０１Ｈ１，６７１５，ＰＫｌ　、ＬＭ７およびＡＴＣＣ
１０４９９を含む）０．１ｍｌを接鍾した。

大臼歯とプロスを含む試験管を３７℃の標準恒温槽中、
９０チＮ２，１０ヂＣＯ３雰囲気下で７２時間置き、そ
の後、歯を取シ出し、無菌的に蓋をした滅菌ベトリ皿に
移して、そこで温室（６７℃）中、２時間乾燥させた。

ＪＣＺ株のみ含んだブロス中で生育した９本の歯に実施
例１にしたがって調製した種々のワニスＣＬ１ｒｒＬを
塗布した。第１群の５本にはベンゾインチンキを塗った
。第２群にはＣＨＬＯ几ＺＯＩＮを塗布し、第３群の歯
に１ｉＥＲＹＴＨＲＯＺＯ１，Ｎを塗布した。

同様の試験を多くの菌株を接種した試験管で保温した９
本の歯について行った。

塗布はアイボクラーービバデント（Ｉｖｏｃｊａｒ−■
１ｖａｄｅｎｔ）製造のフルオール−プロテクター（Ｆ
ｌｕｏｒ−Ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）使い捨てブラシで行っ
た。

プロスを適用後、斧布した歯＃−ｊ盆をした滅菌ペトリ
皿で３７℃３０分間乾燥した。

次に、すべての歯をＴＨＢ（５ｆＪＬよｆＪ）溶液に入
れ、９０チＮ２および１０チＣＯ，界囲気下、３７℃で
２４時間置いた。

その後、ワニスを低連歯用ノ・ンドビースの回転剛毛ブ
ラシで除去した。

細菌の生育を分析するため、各歯をシュフレア培地（Ｓ
ｈｋｌａｉｒ’ｓ　ｍｅｄｉｕｍ）１００ｍＬ中に入れ
て３７℃１４日間（９０％Ｎ２と１０チＣＯ２添加）置
いた。

結果を表ＩＫ示す。細菌の生育は培地の色が紫色から黄
色に変化することで判り、これらの結果をまとめた下表
に１＋」によって示した。

表　１１　＋　１０　＋２　＋　１１　−ト３　−）　１２　−）− ４−１５− −１４− ６−１５− ７−１６− ８−１７− ９−１８− ｒ十Ｊ　Ｌｒｊ、１４日後に色が変化したことを示し、
「−」は色が変化しなかった仁とを示す。

表１はＣＨＩ、０ＲＺＯＩＮとＥＴＬＹＴＨＲＯＺＯＩ
Ｎ　カＳ　−５ｎｕ　ｔ　ａｎ　ｓ　株の試験管内（ｉ
ｔｔ　ｖｉｔｒｏ）生育を阻害するのに有効であること
を示す。

実施例５内（ｊｎ　ｖｊｙｏ）試憩生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）試Ｐを研究者の１人の日中で
実施例１に記載したようなりロルヘキシジンを加えた場
合と加えない場合でベンゾインチンキを使って行った。

標品の取扱いとその他の性質は試験管内（ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ）性質と同様に満足すべきものであることがわかっ
た。生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の歯に形成し、たフィル
ムは試ｙル’ｌＪ３　（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）で形成した
ものに非電にＪ：＜似ていた。その上ベンゾインチンキ
の味は、バルサムのようであったが患者に抵抗は力かっ
た。しかし、ＣＩ（Ｔ、０Ｒ−ＺＯＩＮを適用すると、
その味は問題があった。

だが、歯を最初にたがいに分熱し、ＣＨＬＯＩＬＺＯＩ
Ｎ適用前に線球を使って乾かすと、その味に抵抗がなく
なった。綿球はＣＨＬＯＩＬＺＯＩＮが硬化するまで（
２〜３分）その部分に残した。

実施例４クロルヘキシジンを供給するための賦形剤としてフェス
を使う目的は、口中のＳｅｍｕｔａｎｓ　生育部に限ら
れる山の表面付近に、低Ω度のクロルヘキシジンを数日
間にわたって緩やかに放出することである。

口腔内におけるＣＨＬＯＲＺＯＩＮからクロルヘキシジ
ンの放出速度を推足する手段として、標準化した重量（
クロルヘキシジン１０ｍｇとベンゾイン１０ｍｇ）と形
の固体化したフィルムによる試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒ
ｏ）の実験を利用した。

ＣＨＬＯＲＺＯＩＮα１ｍｔを標準化した型の内にピペ
ットで人′れて空気中で乾燥することによシ、レンズ形
のフィルムを調製した。このフィルムをトリス緩衝液１
０ｍｔ中に１５日日間−た。緩衝液は當に攪拌し、６，
１２および２４時間後、その後は毎日、完全に取換えた
。

取シ除いた緩衝液は、そのクロルヘキシジン濃度を３種
の方法により分析した。これらの方法は、予備試験によ
ジクロルへキシジン濃度を再現性よく分析できることが
わかっているものであった。その方法は（１）２５６ｎ
ｍにおける紫外部吸収法（１１）二段階載量希釈法（リ
トル等Ｌｉｔｔｌｅｅｔ　ａｌ、、１９７９年）および
（ｌｌｌ）ベイパーディスク寒天拡散法（バリーＢａｒ
ｒｙ、１９８１年）である。後の２種の方法はクロルヘ
キシジン濃度を推足するだめの抗菌活性を利用した生物
学的方法でおる。

同時に行った３個の試駆試料からの結果を添付した図１
，２および３にグラフによって示す。

これらの図は乾燥したＣ）ＩＬＯＲＺＯＩＮフィルムα
０２ｇから各時間毎に放出されたクロルヘキシジン放出
を示している。最初の１２時間のクロルヘキシジンの緩
かな初期放出に続いて、第２の１２時間でほとんど１０
倍高い放出があった。

しかし、第３日の終りまでには、クロルヘキシジン放出
は１試料１日につき約［ｌＬｌｍｇに減少した。その後
、大体１１日目までほとんど一定の放出速度を持続し、
１４日までにその放出速度は零に低下しはじめた。

これらの結果から、ＣＨＬＯＲＺＯＩＮは数日間にわた
ってクロルヘキシジンを低濃度で放出することか可能で
、人間の口腔からＳ−ｍｕｔａｎｓ　を除去するために
使用できると結論される。低速放出期間（大体３日から
１１日）の各緩衝液試料で得られるクロルヘキシジン濃
度は約１０ｐｇ／ｒｎｌであシ、このＣミ度は試験管内
（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）でＳｏｍｕｔａｎｓ　に対し殺菌
的であることが知られている。したが−・て、この低速
放出期間中に放出上記の結果は２４時間にわたる患者へ
の最大投与量を概略推定するのに使用することもできる
。完全な自然の歯止を持つ成人の歯に塗布するＣＨＬＯ
ＲＺＯＩＮの量は約１．５　ｍ　ｔとゎがシ、これは試
験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）試験の場合の各試料におけ
るものの約１５倍多い。ここに示した結果（第１，２お
よび３図）は、最大放出期間の最初の２４時間で約１．
２　ｍｇのクロルヘキシジンが試験管内（ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ）放出されたことを示している。もしこの放出速度
が人間の口内でも同様であると推定すれば、人間は２４
時間で最大的１８ｍｇのクロルヘキシジン（１，２ｍｇ
Ｘ１５）を摂取することが考えられる。この１、上は人
間で安全と一般に認められている量より十分に低い。

本発明の重要な特色は、この組成物を歯に適用した場合
に外からの観察者には容易に見えないことである。フィ
ルムは無色、透明または半透明、または本質的に歯自身
と同じ色である。

したがって、これは歯の専門家す？よび使用者両方に、
歯の治療で目立たなく便利な手段として受け入れること
ができ、また、これは使用後に歯の変色を起す危険がな
い。その上、これは味に関して全く受け入れることがで
きるように容易に調合される。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図および第３図は実施例４に記載した実験
の結果を示す。第１図はＩ−ｅｉｕ、ｕｉ−ｔｚｏｉへ」からのり。ヤ
、キシジンの放出のλｎ’ｔａ）（＝＝　２５６ｎｍに
おける紫外部吸収分析法による結果を示すグラフ、第２　図Ｈｒ　Ｃ１−１１，（ＪＲＺ（ＪＩＮ　ｊ　カ
Ｃ−，（ｉｉ）　りＣ１ルヘキシジンの放出の二段階機
は希釈法による結果を示すグラフ、第３図は［０１４］、０ＲＺＯＩＮ　Ｊからのクロルヘ
キシジンの放出のペイパーディスク−無入拡散バイオア
ッセイによる結果を示すグラフである。特許出願人　ユニバージティー　オブ　トロントイノペ
ーショ：／ズ　ファンデーション代理人　弁Ｊ」士　萼
　優　美　（ほか１名）′Ａｆ１図時間（ロ）＝Ｊ−２図時間（日）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）少くとも一種の歯用に受け入れる−ことができる
殺菌剤と歯用に受け入れることができる結合材とからな
シ、この結合材が上記殺菌剤の感染部への有効な伝達と
、感染部に適用した時に殺菌剤の放出を持続させること
ができるものである、歯のために使用するのに好適で、
病気を引き起す細菌の生育との戦いに有効な、歯の感染
部に付着することができる組成物。
（２）実質的に口に受け入れることができる液体賦形剤；ベンゾイン；
および上記液体賦形剤とベンゾインと適合する少くとも一種の
歯用に受け入れることができる殺菌剤；からなる組成物で、この組成物は乾燥して適用した歯の
上に固体の透明、半透明または歯の色をした被覆物を形
成し、上記の少くとも一種の殺菌剤を歯の感染部との接
触部へ持続して放出することができる、口内感染と戦う
ために歯に塗布するのに好適な歯用ワニス組成物。