JPS6042323A - フツ化物錠剤とその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は骨粗髭症の治療に用いろ薬剤とその製法に関す
るもので、更に詳しくはフッ化ナトリウムを新しい錠剤
成分々ともに錠剤化した骨粗髭症の治療に使用する新規
な薬剤及びその製法に関するもので・ある。

本発明に先んして、骨粗髪症の処ｗにはフッ化すｌ−Ｉ
Ｊウムの使用か有利てあり、この病気の立場から望まし
いことは知られていたか余りの高血王またはフッ化ナト
リウムから生ずる望ましからめ、有害な副［ｌ］：川か
あった。フン化物は骨への効果を除いては身体に力Ｊし
薬学的に毒物として分類することかでき数神の酵素系の
抑制剤で、運動した器管における組織の呼吸及び嫌気性
の酵素による糖の分解を減少し、かつ筋肉における酸素
の消費と二酸化炭素の生成を減少する。筋肉中における
フッ化物の保持は減少した尿および排泄物の排出によっ
て達成されると信しられている。身体におけるフッ化物
の副作用の主な原因はその余りに大きすきる摂取か起る
時に、ヒボカルシミアに先んするフッｆヒ物のカルシウ
ム結合にあるものと信じられる。フッ化す）　ＩＪウム
の高ｌＩＩ［圧または過剰血圧に対するさらにきびしい
反応は過剰な流灘、吐き気、）１す痛、１憧吐及び下痢
を含み、さらに神経系の刺戟と血圧の低下を増した。

従って、処置される人間系におけろフッ化イオンの適度
の基準をうろこと及びその基準を骨粗髭症または他の骨
の病気の処置における最適の結果を長期間の間維持する
ことが重要、かつ望ましいことである。しかしながら、
フッ化ナトリウムの高１吸収率のため、これまで、予定
された量以上またはその最少を達成するに必要不ｒＴＪ
欠な大きな初期投与量のためその副作用に遭遇せずにあ
る時間に亘り予定の最小以上の血圧高さをうろことは出
来なかった。研究者、Ｊ、Ｅｋｓｔｒａｎｄ、Ｇ、Ａｌ
ｙａｎ、　１．０゜Ｂｏｒｅｕｓによって行われた単−
及び多数の径口投与後のフッ化物の薬力学と顧するユー
ロピアンジャーナルオブクリニ力ルファーマコロジ−（
ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃ
ａｌ’　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）で出版された研
究及び薬学とカリエス部門のＡ、ノーリン、カロリンス
力研究所、臨床薬学部門、カロリンスキー病院の部門、
スエーデン、ストックホルムのハラディング病院の部門
において調整された主題と服ｉｔか径口フッ化す）　Ｉ
Ｊウムについて、４回の実験では各１２時間の断食後の
多数の投与が、そしてまた単一の投与実験が１５回？テ
ねれた。単一な投与実験では頂上の血漿濃度は投与の３
０分以内に到達した。従ってフッ化物の先行技術フッ化
物濃度はフッ化物１０ｍ７の単一径口投与に対しては第
１図に示され、第２図には４．５ｍ９のフッ化物の多数
投与に罰し、基本として１２時間後に異なった患者につ
いて示されている。そこでは異なった患者の間に相違が
あると期待されるが、全体の図に示された基準は実質的
にすべての患者に同様に、最大の変化が投薬間の血漿濃
度に示されている。

本発明の主要な目的は、通常これまでは投薬の径口投与
による、そして同投与のための最適の治療血液または血
漿高さをつる目的で、先行技術で多く必要とされた多量
投与の使用をこれまでしばしば経験するのが普通であっ
たフッ化物に対する多数の方の患者への反応を欠いた、
骨粗鬆症のような骨の病気の処置に対するフッ化ナトリ
ウムの如きフッ化物を含む新規な錠剤及びその製法を得
ろことである。

他の目的は径口錠剤を、如何なる固体または結晶形態の
医薬の投与でも、特に好ましくはフ・ン化ナトリウムの
ようなアルカリフッ化物の径口投与に対してもゆるい解
放機構な最適比することである。

別の目的はなんらかの形式の投与によるフ・ン化物の毒
性作用に対する高い感度および（または）過度な反応性
を有する人々にかような治療を可能とさせるようなフッ
化物の改良された径口投与のための新規な錠剤をつるに
在る。

その他の目的は前記及゛び後記の開示から明らかになる
が、これらは徐々に行われる放出と、一層の一定なフッ
化物の高さを含むものである。

本発明の一つまたはそれ以上の目的はここに限定した発
明により得られる。

本発明の一部として、かような新しい型の錠剤及びその
新しい製法及び径口的に投与されたフッ化物による種々
の病気によって生１゛る新規な処置についての発明者の
詔誠は、これまでフン化物処置に責汗があると認められ
る骨の病気の治療と改良された患者の応答を達成するた
め望ましからぬ、そして避けるべき有害な頂上高さの恐
れまたはその生起なしにフン化物の高い血液または血漿
高さを達成するための投薬の増加ができるようにした。

かような認められた要求に応する場合、発明者は、これ
まで主として径口錠剤のため母体の使用の“とちらかの
゛研究に限定されたゆるやかな開教機Ｎつへの新規な研
究の手がかりをとって来た。該母Ｖｆ−はこれまて酸に
より澱粉中に溶解されるか、または錠剤のある部分が澱
粉−酸により溶解されるか、および（または）母体また
はその一部残留部分が単独に小腸のアルカリ性物質によ
り溶解され、これによって時間および量がある程度まで
調節できる。かような代、表的な先行技術の研究に反し
、本発明者は蝋を使用したのである。蝋は従来製薬及び
錠剤製造において、単独には極めて少量で、そして錠剤
の被覆または表面被覆として錠剤の約１０００分の１の
重量より通常余り多くない量に上る薄い硬い表皮として
美的に訴える輝かしい表面仕上げとしてのみ用いられ、
該蝋は、好まし、くはカルナウバ蝋又はその誘導体であ
り、その蝋は極度に硬く、そして胃および腸の夫々およ
び両者に次第に、徐々に溶解される臨界的性質を有する
。本発明者は、他の錠剤成分をその中に、好ましくは実
質上均等に最適の結果をめて分散させた錠剤の母体とし
て使用すれば、その時は有利な結果を生ずるこの蝋とそ
の性質をよく知っている。

さらに追加すれば、フン化ナトリウムのようなアルカリ
フッ化物の使用によって通常投与されるフッ化物の速か
で高い溶解度のため生じた骨の病気のフッ化物処ｉ行に
おいて遭遇する上記の問題をよく知っている。このよう
にして本発明者は全錠剤型は捷たは全単位重置に対しカ
ルナウバ蝋の重量による主要部分をａ′ｂ母体を通して
実質」二均等に分散されたフッ化物の水溶性塩から成る
径口投与した錠剤を用いて行った患者試験に到達し、こ
れを調整した。上に述へたように、塩はアルカリ塩かよ
く、さらに好ましくはナトリウム塩、即ちフッ化す）　
ＩＪウムかよい。錠剤は圧縮された先行技１小丁と１司
りようＫ　ｒ＋：紹１されたものがよく、月：新１忙状
態で充実した密な錠剤を牛する。

しかしなから、さらに最適の結果なうるには、唯蝋母体
内に分散させろ以上に、その成分の明細に関する有効な
、さらに限定された生成物とともに、そして製造過程の
際、修正されるような成分とともに製広な行う新規な好
ましい方法のあることか明＋；＋ｉ＋になって来た。さ
らに詳細に云えば、蝋母体（好ましくはツノルナラバ蝋
）を通してフッ化ナトリウム（代表的な塩としての）を
分散させろ以前にフッ化ナトリウム各々及び蝋の粒子は
１４−メツシュの篩（米国標準篩）を通過させて粉砕ま
たは圧砕され、すべての成分は配合後、錠剤形態に圧縮
する前に最終配合生成物は１２−メソシュの篩に通され
ろ。他の選（ばれた成分である、径口投与用の錠剤とし
て通常使用されるステアリン酸マグネシウム（米国国民
医薬品集）は配合前、２０−メツシュの篩を通る粒度な
有する。好ましい従来の錠剤成分である砂糖（］）ｅｓ
ｔａｂとして引用される）は１４−メツシュの篩を通過
することが好ましい。他の従来の錠剤成分は少量の滑石
である。

上記の好捷しい成分は次のように広範囲で使用される。

゛好ましくは充実した錠剤状の１００重量部による重量
に基く、約８〜約２０部のフン化す）　ＩＪウム、及び
約３０〜約６５部の砂糖、約１〜約１０部の滑石、約１
〜約５部のステアリン酸マグネシウム、約３５〜約７０
部の実質上均等に分散すれたカルナウバ！ｌｋ。好まし
い範囲は１００重量部に基くフッ化ナトリウムとして約
１０〜約１２部、砂糖約３５〜４５部、ステアリン酸マ
グネシウム約１部〜約３部、全体を通して実質上均等に
分散されたカルナウバ蝋約４０乃至約５０部てある。

広範に述べられた方法は、（１）　］　］４−メツシュ
アメリカ１）Ａｌ４１（１４自１不）の自１ｉｉを通し
てアルカリフッ化物を仙した後、（２）篩い分けしたア
ルカリフッ化物な７１１石（アメリカ桑局力）と配合し
く；３）カルナウバワックスと砂糖（米国国民医薬品集
）を１４−メツシュの市を１ｆｆｉ　Ｌ、次に（４）篩
い分けしたカルナラ・・蝋と砂セ、りをフッ化アルカリ
と滑石との配合物と自己合し、そして（５）ステアリン
酸マグネシウムを２０−メソシュのＡｌ６を）ｍｉ＆Ｍ
させ、しかる後に０了６分したステアリン酸マグネシウ
ムをｍ石、フッ化アルカリ、カルナウバ惰４及び砂：Ｌ
＃の配合物と混合し、これ（、（よってカルナウバ蝋の
母体中ての滑石、７〕１アルカリ、砂お１１）の均等な
分散液または配合を得、その後てその均等な分散液及び
イユ体を１２＝メツシユの面ンＣ通人し、引Ｕｖい°て
（８１これらの最終の山１分した成分を重い充実した錠
１１すに充実および（または）圧縮する。

第１図及０・第２図１ま上記の先行技術の１ｉｌｌｌ定
を示し、夫々径口的に別の患者に与えられたフッ化ナト
リウムの単−投与及び複合投与における７ノ化物の血液
高さの例証的グラフで゛ある。

第３図は本発明の上記の発明性のあるフッ化すトリウム
錠剤について、投与された錠剤に対する含有物の均一性
の報告と試験結果を例証する表である。

投与早２５ｍ夕で１日に２回のイク発明生成物は血漿フ
ッ化物を治療基準に増加する。血清フッ化物は２ケ月１
リットル当り４６．１±１５．７　ＳＤ　ｕｇ増ＩＪＩ
Ｉ　した。（Ｐは０．０１より小さい）それは処置なｒ
Ｊ：、めた後６週間１１につき６３．２±３１．］　ｕ
ｇに増加した。

フッ化ナトリウム（カフ０セルまたは非遅延性開放錠剤
のよう’ｌｘｉ＆−Ｊ、単一の投与ＩＱ（１０１＋１夕
、フッ化物）として径口的に与えられた時、血清フン化
物として１時間以内に１１につき］、９部ｇから１１に
つき４００　ｕｇ位の高さに急Ｍ　’ｘ　Ｊ：昇を生ず
ることが以前に知られていた。

これに反し本発明の処置を用いる予備研究では、本発明
Ｏ遅い開放調薬を処置治療剤として使用した時、血清フ
ッ化物は１日中、１１につき２００〜２７８　ｕｐ　に
留まっていた。

錠剤の大きさは患者の骨の病気の処置において薬の径口
投与の便利さに従って変ｆヒしつるが、−回分の投薬量
並に子供及び老人病患者の便宜のためには大きな錠剤を
容易に飲みこめぬことか多いので錠剤大きさの代表的範
囲は２５ｍタ、５０ｍ９゜１００　ｍ９及びその類１以
の範囲にある。

本発明）ま実質的にカルナウバ蝋の特にミと比肩しつる
特性を有するある他の蝋の使用を考えているが、カルナ
ウバ蝋は本発明での使用で達成された成功に基くので特
に好ましいものである。

カルナウバ蝋シま上述のように、錠剤の被覆の最終段階
として以前は製薬に利用されていた。カルナウバ蝋によ
る皮膚惑靴は珍らしいように思われる。このワックスは
融解してもなんら不快な奥をもたない硬く、光沢のつよ
い蝋で゛ある。それは摂氏８２〜８５．５°の融点及び
通常０．９９０〜０　、９９９の密度を有する。鹸化価
は７８〜８９である。それは２５°Ｃで脂肪溶媒に辛し
で溶解し、４５°Ｃで完全に溶解する。′このワックス
の硬度と、高光沢能力は酸基中に炭素数約１２を有する
ヒドロキシル化不飽和脂肪酸のエステルの存在に基〈こ
とが確認されている。それは結晶性構造の硬い緑色味の
固体である。

成分重量による２　３０７１９錠剤の例は次の如くであ
る。

フン化ナトリウム（ＵＳＰ；米国薬局方）・・２５〜カ
ルナウバ　ワックス（ＮＦ；米国国民薬品集）・・］Ｏ
Ｏ＃＋９滑石（ＵＳＰ；米国薬局方）・・・　Ｉｌｌク
ステアリン酸マグネシウム（ＮＦ；米国国民薬品集）・
・・　４　ｍｇ圧縮可能な砂糖（Ｄｅｓｔａｂ　）　（
ＮＦ　；米国国民薬品集）・　・・・９０ｍ９ これはかような２３０　ｍＬ／　、錠剤、に勾する代表
的な、しかし好ましい重量比及び成分の例として単独に
示したもので、例えばフ・フ化ナトリウム対圧縮可能な
砂糖の比の僅かな調整は本発明の範囲と広さの範囲内で
なしうろことが認められ、これはこの特許明細酷の上記
先行開示中に以前から限定されてきた範囲てもある。

普通の熟練の範囲内に変化と変形を含むこと及び明瞭な
等価物の代替をつくりうろことは本発明の範囲と思索の
中に在る。

関係の先？う技術は存在せず、上述の先行の遅い開放の
共物泊療ｉま一部冑酸中に溶）φｒするものて゛あり、
それは酸に溶）屑ｐＪ能な被・覆の厚さで変ｆヒするイ
）のであり、消「ヒ管のアルカリ性媒体中で残部または
全部か溶解するものである。フッ化物に関し見出された
単一の特許は米国特許第３　、３０６　、８２４号及び
第４，２６７．１６４号のような歯の技術の特許及びそ
の錠剤てあり、これらは本発明に全く関係かない。

【図面の簡単な説明】

第１図は先を了技術におけるフッ化物の単−径口投Ｌｙ
、て血漿７ノ化物１ｈ’Ｊ　ａを示すグラフ、第２図は
先↑Ｊ′技術におけるフッ化物の複数径口投与て１ｆｉ
ｌ　東フッ化物濃度を示ノーグラフ、第３図は本発明の
フッ化す）　ＩＪウム錠剤について、投与された錠剤に
対する含有物の均一性の報告と試験結果を示す一覧表で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）カルナウバ蝋の重量に基〈主要部分を含む母体を通
   して均等に分散された本質的に水溶性塩から成る徐々に
   放出される錠剤。 ２）カルナウバ蝋の重置に基〈主要部分を含む母体を通
   じて実質上均等に分散された本質的にフッ化物の水溶性
   塩から成る錠剤、。 ３）前記塩がアルカリ塩なる特許請求の範囲第２）項に
   記載の錠剤。 ４）前記アルカリ塩がフッ１ヒナトリウム塩なる特許請
   求の範囲第３）項に記載の錠剤。 ５）前記母体及び前ｄ己分散されたフッｆヒ物が圧縮状
   態に在るようにした特許請求の範囲第４）項に記、戒の
   錠剤。 ６）　ｎｉｉ記フッ化ナトリウム及び前記母体の各々が
   均等に分散される前に米国標準メツシュによる１４−メ
   ツシュの篩を通過する粒度のものである特許請求の範囲
   第４）項または第５）項に記載の錠剤。 ７）前記フッ化ナトリウム及び前記母体の各々が均等に
   分散される前［１４−メツシュの篩全通過する粒度のも
   のであり、そして滑石（米国薬局方）及びステアリン酸
   マグネシウム（米国国民医薬品集）の各少量は夫々２０
   −　メーツーブイ名篩を通過する粒度のもので均等に分
   散されておｐ、滑石及びステアリン酸マグネシウムもま
   た米国標準メツ７ユにより母体を通じて実質上均等に分
   散され、実質上均等に分散状態で配合されたフッ化すト
   リウム、滑石及びステアリン酸マグ；１（シウム：・ユ
   ニ２−メツシュの篩を通過する粒度のものである特許請
   求の範囲第４ン項又は第５）項に記載の錠剤。 ８）全１００重量部に基さ、前記フッ１ヒナトリウムが
   約８〜約２０部の間で存在し、前記カルナウバ蝋が約３
   ５〜約７０部の間に存在し、前記滑石が約１〜約１０部
   の間に存在し、前記ステアリン酸マグネシウムが約１〜
   約５部の間に存在する、すべての粒子が１２−メッ７ュ
   の篩全通過する粒度のものである、砂糖、滑石（米国薬
   局方）及びステアリン酸マグネシウムが前記母体中に均
   等に分散されて含捷れる特許請求の範囲第４）項または
   第５）項に記載の錠剤。 ９）前記フッ化ナトリウムが約１０〜約１２部で存在し
   、ｒ’ｉｉ＋記カルナウバ蝋が約４０〜５０部で存任し
   、前記滑石が約４〜約６部で存在し、゛前記ステアリン
   ばマグネシウムが約１〜約３部で存在し、そして前記砂
   糖が約３５〜約４５部で存在づ−る特８・１−請求の仲
   、四組４）項斗だに第５）項に記載の錠剤。 １０）（１１フッ化アルカリを１４−メツシュのｍ１ｎ
   ｉ　ｋ通過させた後、 （２）　帥い分けられたフッ化アルカリヲ滑石（米国薬
   局方）と配合し、 （３）　カルナウバ蝋と砂糖（米国国民医薬品集）全１
   ４−メノンユのＵ市を通過させた後、（４）　Ｍｉ□ｉ
   い分けられｌζカルナウノク蝋と砂糖をフッ化アルカリ
   と滑石の配合物と配合し、（５）　ステアリンポマグネ
   シウム２０−メツンユ篩に通過させ、しかる後 （６）篩い分けられたステアリン酸マグネシウムヲ滑石
   、フッ化アルカリ、カルナウバ蝋及び砂糖と配合し、こ
   れによってカルナラ、＜蝋母体内り滑石、フッ化アルカ
   リ、砂糖の均等な分散剤を得た後、 （７）均鴛化した分酸剤と、その母体を、米国瞭阜篩に
   基〈１２−メツシュの篩を通過させ、１００重砥部につ
   き、前記アルカリフッ化物が約８〜約２０部で存在し、
   前記力ルナウノ＜蝋が約３５〜約７０部で存在し、前記
   滑石が約１〜約１０部て存在し、前記ステアリン酸マグ
   ネシウムが約１〜５部で存在し、そして前記砂糖が約３
   ０〜約６５部で存在することを特徴とする遅効性フッ化
   物錠剤の調製方法０ １１）前記アルカリフッ化物として約１０〜約１２部の
   フッ化ナトリウムが用いられ、前記カルナウバ蝋が約４
   ０〜約５０部で用いられ、前記滑石が約４〜約６部で用
   いられ、そして前記ステアリン酸マグネシウムが約１〜
   約３部で用いられ、そして前記砂糖が約３５〜約４５部
   で使用される、特許請求の範囲第１０）項に記載の方法
   。 １２）前記均等な分散剤と母体を次にぎっしり詰めた錠
   剤の状ｊ都になる様にぎっしり詰めて固めろ王Ｊｊｊを
   含む特言′１晶求の範囲第１０）項又は第１１）項に記
   １俵、の方法。